Farmacoquimica 1 PDF

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Resumen farmacoquimica 1...

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¿Qué es la Farmacoquímica? • La ciencia que estudia los fármacos desde un punto de vista “químico”, y los principios relacionados con la invención, descubrimiento, diseño, identificación y preparación de compuestos biológicamente activos, el estudio de su metabolismo y toxicidad, la interpretación de su modo de acción a nivel molecular y la construcción de relaciones estructura-actividad. • DEF Droga: Materia prima vegetal o animal Puede contener más de un principio activo. No ha sido manipulada. • DEF Fármaco o Principio activo: Sustancia pura Químicamente definida Extraída de fuentes naturales o sintetizada Tiene una actividad biológica dada, que puede ser útil terapéuticamente. • DEF Medicamento: Se presenta en una “forma farmacéutica”. Constituida por 1 o más principios activos y excipientes. Ha sido aprobado por la autoridad regulatoria para su uso. Ha sido validado analíticamente. Ha sido validado farmacológica y toxicológicamente.

¿Cuánto cuesta desarrollar un nuevo medicamento? 800. a 1.000.000 M años y duran entre 8 a 15 años. Las fases clínicas son las mas caras. Proyecto Genoma Humano 2002 à ~ 8.000 blancos de interés Farmacológico Overington 2006à 324 blancos terapéuticos para los fármacos aprobados • 266 proteínas de humano • 58 de bacterias, virus, hongos u otro organismo patógeno. • 1,357 fármacos • 1,204 moléculas pequeñas (192 prodroga) • 166 fármacos “biológicos”. • 27% fármacos se unen a receptores acoplados a proteína G (GPCRs) • 13% a receptores nucleares • 7.9% a canales iónicos activados por ligando. • 5.5% a canales iónicos activados por voltaje

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Estructura y función de proteínas La información de la estructura tridimensional de las proteínas está contenida en la secuencia de aminoácidos que las conforman.

Union ADN Transporte: canales iónicos,anticuerpos. Reconocimiento: de la célula o virus. Catalisis: modificación química sobre el sustrato

T Receptores: EFECTORES IN VIVO • Agonistas:Sustancias que imitan a las sustancias endogenas • antagonistas bloquean sitio de unión, pero sin actividad biológica

• agonists parciales: lograran una respuesta, pero no completa • agonistas inversos: se unen a la conformación inactiva Enzimas: inhibidores:Agonista inhibidor o antagonista inhibidor. Canales Iónicos: • apertura • bloqueo Proteína-Proteína: inhibidores Acoplados a proteína g: están en la membrana plasmática de la célula, la proteína g, actúa como segundo mensajero y trasmite el mensaje de la unión de estos ligandos a los receptores, de manera que pueda comunicar a la célula que debe hacer. Cuando se activan los receptores de membrana, con la unión de una sustancia endógena en su receptor permitirá que los mensajes fisiológicos se comuniquen desde el fármaco o sustancia endógena, a la célula, sin que el fármaco tenga que atravesar la membrana Receptor beta-adrenérgico: Se une a adrenalina y noradrenalina Transducción de señal: se lleva a cabo una serie de cambios bioquímicos dentro de la célula (llevados a cabo por enzimas) que se unen a través de segundos mensajeros los cuales activaran la apertura de los canales (por voltaje, receptores acoplados a proteína g) Receptores tirosina quinasa: están ligados a un receptor y a una enzima, entonces la unión del ligando activa o inhibe la función. (Quinasa: fosforila, con ATP les pone un grupo fosfato) Receptores de hormonas y canales iónicos • • •

Canales de calcio y potasio dependientes de voltaje Canales activados por ligando: activados por los cambios en el potencial de la membrana y también con un ligando Receptores nucleares: tiene el receptor intracelular, dentro del citoplasma.

Enzimas: hacen reacciones químicas sobre los sustratos Inhibición enzimática • • • •

Inhibición Competitiva. El inhibidor compite reversiblemente con el substrato por el sitio activo. Inhibición No-Competitiva. El inhibidor se une solo al complejo ET, dando lugar a intermediarios EIS. Inhibición alostérica. El inhibidor se une no-covalentemente a sitios distintos del sitio activo. Las cinéticas son complejas y las enzimas inhibidas parcialmente pueden aún procesar el sustrato Inhibición Irreversible. El inhibidor se une covalentemente, usualmente a la maquinaria del sitio activo. También conocidos como Inhibidores Suicidas. Ej. Inhibidores de la MAO e inhibidores de b-lactamasas:

Proteasa: Hacen cortes en las proteínas, cambiando su conformación, pueden ser proteínas inmaduras y las transforma a madura – –

Endo-peptidasas punto de corte en cualquier parte del sustrato Exo-peptidasas residuo terminal (carboxypeptidasa, aminopeptidasa)

Interacciones de ligando-receptor Afinidad: importante para estabilizar la reacción, se basa en fuerzas de enlace quimico interactivos que son covalentes o no covalentes. Rol de conformación Teoría de la ocupación: Predice que la respuesta biológica está directamente relacionada con el número de receptores unidos (ocupados) por el agonista.

Teoría de la razón o tasa: Predice que la respuesta biológica está directamente relacionada con el número de veces que el fármaco se une al receptor por unidad de tiempo. Teoría del ajuste inducido: Predice que a medida que el fármaco se acerca al estado inactivo del receptor, induce un cambio conformacional específico (perturbación) que conduce a la unión eficaz del fármaco y a la respuesta biológica. Teoría de la perturbación macromolecular: Combina las teorías de ajuste inducido y tasa en una. Teoría de la activación-agregación: Combina las teorías de ajuste inducido y tasa en una.

Rol de estereoquímica Todas las moléculas de la naturaleza existen en tres dimensiones y, como tales, sus grupos funcionales se encontrarán en áreas específicas del espacio. La unión del fármaco a los receptores requiere que la molécula del fármaco contenga grupos funcionales que sean complementarios a los grupos funcionales del receptor (es decir, grupo aniónico en el receptor y grupo catiónico en la molécula del fármaco). Para que los grupos funcionales complementarios se unan, también deben tener la orientación espacial complementaria adecuada. La orientación de los grupos funcionales en el espacio tridimensional se conoce como estereoquímica de las moléculas. Las moléculas con la misma fórmula molecular pero que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan estereoisómeros. Hay tres tipos de estereoisómeros: ópticos, geométricos y conformacionales. El papel de la estereoquímica y la interacción fármaco-receptor La asimetría de la molécula del fármaco debe ser complementaria a la asimetría del receptor. Los isómeros ópticos, geométricos y conformacionales influyen en la afinidad del fármaco por los grupos funcionales del receptor. Criterios de Clasificación de los Fármacos • Estructural: estructura química • Farmacológico: acción farmacológica • Mecanismo de acción a nivel molecular • Fármacos estructuralmente inespecíficos y fármacos estructuralmente específicos • Agentes quimioterápicos y farmacodinámicos Estructural: estructura química • Utilizada mucho tiempo • Síntesis y análisis de fármacos • Sistemas carbocíclicos, sistemas heterocíclicos, sistemas aromáticos, heteroaromáticos.

Farmacológico: Acción farmacológica Se organiza según: • Acción terapéutica sobre órganos (sistema nervioso, sistema cardiovascular, etc) • Síndromes patológicos (anticonvulsivantes, antilipidémicos, etc) • Tipo de acción principal (anestésicos locales, antihipertensores, etc • Subdivisionesà similitud estructural

B-láctamicos Cefalosporinas Tetraciclinas Antibióticos aminoglusidicos

Famotidina-Omeprazol Mecanismo de acción a nivel molecular Criterio más reciente Ejemplo: Antiulcerosos - Famotidina: Antagonista de la histamina H2 - Omeprazol: Inhibidor de la bomba H+/ATP •Ambos fármacos mismo efecto terapéutico, distinto mecanismo de acción

pero

Fármacos estructuralmente inespecíficos y fármacos estructuralmente específicos • Clasificación tradicional, aún vigente • Fármacos estructuralmente inespecíficos: • Acción no directamente relacionada con su estructura. • Estructuras muy diversas pueden ejercer la misma acción. • Actividad à capacidad de modificar las propiedades físico-químicas de medio biológico determinado • Grupo minoritario Morfina-Codeina-Tebaina • Con frecuencia actúan sobre las membranas celulares • Ej anestésicos generales Fármacos estructuralmente específicos • Estructura química de acción biológica • Mayoría de los fármacos Ejemplos • Sulfonamidas antibacterianas y diuréticas • Penicilinas • Analgésicos morfínicos • Benzodiazepinas, etc • Mínima variación estructural à cambios notables en la actividad biológica Ejemplo: morfina, codeína y tebaína •Constituyentes mayoritarios del opio •Estructuras muy parecidas Denominación Común Internacional (DCI, INN) • Propuesto por la OMS • Prefijos, sufijos y partículas específicos de sustancias con acción farmacológica semejante Ejemplo: Nombre con el sufijo –ciclina => antibióticos de la clase estructural de las tetraciclinas. Minociclina (antibiótico)

Simvastatina-diazepam

Ejemplos CAT Ejemplo - Simvastatina C10AA01 C Sistema cardiovascular C10 Agentes que reducen los lípidos en el suero C10A Reductores del colesterol y de los triglicéridos C10AA Inhibidores de la HMGCoA Reductasa - Diazepam N05B A01 •N → Sistema Nervioso. •Grupo Anatómico principal. 05 → Psicolépticos.

un

•Grupo Terapéutico principal. B → Ansiolíticos. •Subgrupo Terapéutico Farmacológico. A → Derivados benzodiacepínicos. •Subgrupo Químico-Terapéutico Farmacológico 01 → Diazepam - Sustancia final.

Clase 2: Propiedades fisicoquímicas. 1. Fase farmacéutica: La forma farmacéutica en la administración: medicamento 2. Fase farmacocinética: El curso del fármaco en el organismo 3. Fase farmacodinámica: La actividad sobre el blanco terapéutico

Preparados de depositos son más oleosas

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MEC: concentración mínima efectiva MTC: Concentración mínima toxica IC50: Dosis para producir el 50% del efecto se llama, concentración inhibitoria, efectiva..50 Necesita una dosis menor para ejercer su efecto (potencia) Método empírico: se puede deducir la solubilidad en agua según el grupo funcional

Barreras que debe atravesar un fármaco: Membrana biológica: Componentes hidrofóbicos atraviesan las membranas. La absorción del fármaco depende de la capacidad de atravesar la membrana celular (Todas las vías de administración, menos IV). Barrera hematoencefalica (HME): Permite el acceso al SNC

Filtración •Paso de sustancias a través de los poros de la membrana •Agua, iones y moléculas hidrosolubles de pequeño tamaño •Fármacos: poco frecuente Difusión pasiva •La sustancia difunde en función de su diferencia de concentración a ambos lados de la membrana •Depende de la solubilidad en agua, en lípidos y del grado de ionización •Fármacos: muy frecuente Difusión facilitada •Absorción a favor de un gradiente de concentración •Existencia de moléculas transportadoras que se combinan con el sustrato •Fármacos estructuralmente semejantes a moléculas endógenas que utilizan este Sistema. Transporte activo •En contra del gradiente de concentración (requiere Energía) •Moléculas transportadoras Propiedades fisicoquímicas –

–

Solubilidad en agua: limita la absorción a través de la membrana y limita la eliminación. Se debe ver cuantos carbonos puede solubilizar un grupo funcional, se suman y luego se comparan con la cantidad de carbonos de la molécula que se está analizando. Si la cantidad de carbonos es menos que en la molécula es insoluble, de lo contrario si es mayor es soluble en agua. Solubilidad en lípidos: (coeficiente de reparto: se prueba la solubilidad en n-octanol el cual tiene propiedades semejantes a las de una membrana biológica. Luego esto se coloca en un frasco y se distribuirá el fármaco en la fase orgánico u acuosa, según su afinidad)𝑃 =

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[𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜]𝑜𝑟𝑔 [𝐹á𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜]𝐴𝑐

Si P>1 lipofílico - Si P 1 (logP > 0) à más soluble en lípidos que en agua: LIPÓFILO o HIDRÓFOBO P < 1 (logP < 0) à mayor solubilidad en agua que en lípidos: HIDRÓFILOS

Coeficiente de partición (logP)

FÁRMACOS IONIZABLES (ácidos y bases): paso a través de las membranas lipídicas está condicionado por el grado de ionización Sólo la fracción de fármaco no ionizado (más liposoluble) es capaz de difundir pasivamente a través de la membrana • La absorción de ácidos y bases depende de su constante de disociación (pKa) y del pH del medio (variaciones de pH del organismo) Ecuación de Henderson–Hasselbach Considera la ionización de un ácido débil HA que tiene algún valor de pKa. Es conveniente poder relacionar el pH de una disolución de un ácido débil con su pKa y con el grado de ionización. La • •

reacción sería: HA à H+ + A La constante de disociación del ácido (Ka) para esta reacción, vendría dada por la ecuación Esta ecuación se puede reorganizar para despejar la concentración de iones hidrógeno porque buscamos una ecuación que relacione el pH de la solución con el pKa y con el grado de ionización del ácido débil. La forma en la que queda la ecuación es:

Ionización de ácidos débiles

Fármacos de naturaleza iónica atraviesan difícilmente las membranas lipídicas --------------------------Desinfectantes de aplicación externa -----------------------------------------Sulfanilamidas bacterianas permanecen en el tracto intestinal => actuar contra la infección Aminas anticolinérgicas y antiespasmódicas => acción exclusivamente periférica

Sulfonamidas antibacterianas de acción intestinal Elevado grado de ionización=> absorción oral escasa permanecen en el intestino Tramo final del intestino=> flora intestinal=> bioactivación metabólica=> absorción escasa

Atropina-escopolamina-bromuro de ipratropio-bromuro de escopolamina

Estereoquímica en la acción de los fármacos Talidomida-ketamina

Estereoselectividad: Actividad reservada, aunque no exclusiva de un solo isómero. Estereoespecificidad: Actividad característica de uno solo de los estereoisómeros. La capacidad de activar o de bloquear un receptor por parte de un fármaco depende de los enlaces que pueda formar el fármaco con el receptor y que estos estén situados en ángulos y distancias convenientes. Moléculas flexibles: conformación que adopte el fármaco en su unión con el receptor. Compuestos quirales: configuración de los centros estereogénicos

Explicación de la diferente actividad de los enantiómeros Hipótesis de Easson-Stedman “Si se considera que en la adaptación del centro estereogénico al receptor se requiere al menos la interacción de tres puntos, tan sólo uno de los enantiómeros podrá establecer simultáneamente dichas interacciones” - Eutómero: enantiómero más activo - Distómero: enantiómero menos activo - Cuociente eudísmico (CE): relación de actividades entre ambos enantiómeros El cuociente eudísmicoindica la estereoselectividad del receptor frente a una pareja de enantiómeros. CE =1 ausencia de enantioselectivida

Procesos metabólicos en los fármacos Transformaciones químicas de un fármaco o molécula extraña al organismo (xenobióticos) - Solubilidad en agua => facilitar la eliminación (vía renal, generalmente) - Procesos metabólicos: hígado (principalmente), mucosa intestinal, riñones, plasma - Proceso de detoxificación Xenobióticos de elevada polaridad => capaces de evitar los procesos de biotransformación metabólica => eliminación: inalterados en la orina. Ej. Antisépticos urinarios METABOLISMO Condiciona el efecto biológico de los fármacos - Velocidad de aparición del efecto - Duración del efecto - Toxicidad - Vía de administración Fases en los Procesos Metabólicos FASE I FASE II Oxidación Reducción Hidrólisis

GRUPOS POLARES

Conjugación con moléculas endógenas. ESPECIES HIDROSOLUBLES=>Eliminación Renal

Transformaciones metabólicas de un fármaco

Fenobarbital-Procaina

Ej. Metabolismo de la Lignocaina

Consecuencias de los procesos metabólicos

Desactivación: Frecuente en fármacos que requieren una elevada lipofília para su acción.

Los barbitúricos con la adición de un grupo hidroxilo al anillo aromatico se inactivan. Los anestésicos locales se inactivan con la hidrolisis del grupo ester.(se convierte en acido carboxílico)

Bioactivación: Se genera metabolito activo

Fenacetina-paracetamol-imipramina-desipramina

Cambios en la Actividad Farmacológica Iproniazida-isoniazida-isopropilhidrazina

d-Alquilación: es la perdida de grupo metilo.

Formación de Metabolitos Tóxicos

Citocromo p450 se encuentra regularmente en el hígado.La quinona en dosis normales es acoplada al sistema del glutatión: no va a ser toxica Él gutation estará presente para que el paracetamol no sea toxico, sin embargo si no estuviera el glutatión se unirá mediante puentes tioeter o se hidrolizara.Si se oxida o forma un radical libre mata a la célula.

Clase 3 : metabolismo 1 Importancia del metabolismo de los fármacos • Es uno de los 4 parámetros PK • Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción (ADME) • Eliminación de los fármacos: Metabolismo y excreción juntos son eliminación • Excreción remueve físicamente el fármaco desde el cuerpo • El principal órgano excretor es el riñón. Excelente excretando fármacos polares o ionizados sin ningún metabolismo mayor. No puede excretar fármacos con alto coeficiente de partición. • En general, por metabolismo los fármacos se vuelven más polares, ionizables y por ello más solubles en agua lo que favorece la eliminación • Ademas ejecuta la desactivación y por ello detoxificación o desintoxicación • Muchos fármacos son activados metabolicamente (Prodrogas) • Algunas veces los fármacos se vuelven más toxicos o carcinogénicos 1 Fenol-diazepam-termazepan-onazepam Ipronazid-isoniazid.

Estereoquímica del Metabolismo S:Walfarina se hidroxila al anillo Cuando el ibuprofeno se metaboliza cambia su forma R(inactivo) a su forma s (activo) ibuprofeno

Principales sitios de Metabolismo Hígado: Principal sitio, bien organizado con todos los sistemas enzimáticos

Efecto de Primer-Paso amoxacilina + acido clavulanico ayuda a bloquear la enzima que lo metaboliza Algunos fármacos son altamente procesados por efecto de primer paso: Isoproterenol, Lido Meperidina, Morfina, Pentazocina, Propoxifeno, Propranolol, Nitroglicerina, Salicilamida. • Mucosa Intestinal: El metabolismo extrahepático, contiene isoenzima CYP3A4. • Isoproterenol exhibe una considerable conjugación con sulfato en el tracto GI. • Levodopa, clorpromazina y dietilestilbestrol también se metabolizan en el tracto GI. • Las esterasas y lipasas presentes en el intestino son particularmente importantes pues lle de muchos profármacos de tipo éster. • La flora bacteriana presente en el intestino y en el colon reducen muchos fármacos con grupo azo y nitro (por ejemplo, sulfasalazina). • La beta-glucuronidasa intestinal puede hidrolizar conjugados glucurónidos excretados en la bilis, liberando de este modo al fármaco o sus metabolitos para la posible reabsorción (ciclo enterohepático y de reciclaje).

Enzimas involucradas en el Metabolismo de Fármacos Sistema Citocromo P450: localizado reticulo endoplasmático liso .higado • Citocromo P450 es un Pigmento que, con CO unido a la forma reducida, absorbe con un maximo a 450nm • Los citocromos son hemoproteinas (hemo-tiolato) que funcionan por paso de electrones de cambian el estado de oxidación del Fe entre 2+ y 3+ y sirve como aceptor –donor electrones (oxida y reduce) • El P450 no es solo una proteína sino que se refiere a una familia de proteínas relacionadas

Metabolismo & Interacciones de Fármacos Las interacciones entre fármacos dependen de: a) La isoforma (s) requeridas para el fármaco en cuestión, b) La isoforma alterada por la terapia concomitante, c) El tipo de alteración enzimática (inducción o inhibición).
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