Fármacos QUE Inhiben LA Síntesis DE Pared Celular PDF

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FÁRMACOS QUE INHIBEN LA SÍNTESIS DE PARED CELULAR En los B-Lactamico se incluyen:    

Los grupos de la penicilinas Los grupos de las cefalosporinas Los carbapenémicos Los glicopéptidos

Sin embargo, los glicopepticos son fármacos que se utilizan en infecciones severas, por lo tanto, ellos se van utilizar de manera específica como en la consulta de especialidad de infectológia. NO SE VAN A ESTUDIAR Diferencia de una bacteria Gram+ y GramEl contenido de peptidoglicano en la pared celular. Que este contenido de peptidoglicano; la diferencia y capacidad que tiene para retener la tinción de Gram. Gram+ presenta mayor cantidad de peptidoglicano ya que presentan un mayor grosor de la pared celular. Para recordar la síntesis de la pared celular se da en dos etapas principalmente:  

Etapa 1: Ocurre en el citoplasma. Lleva a la formación del precursor: UDP-acetilmuramil-pentapéptido Etapa 2: Formación de polímero por unión entre UDP-acetilmuramil-pentapéptido + UDPacetilglucosamida. Hay liberación de UDP

Hay luego una formación de entramado por transpeptidasa fuera de la membrana celular. Que es donde actúan los b.-lactamicos y glicopeptico: actúan sobre la transglucosidasa y la transpeptidasa Entre los glicopéptico están:  

Bancomicina Tecoplamida

Entre los B-Lactamicos están:    

Entre los inhibidores b-lactamicos están: ácido clavulánico (es inhibidor reversible). El sulbactam y tazobactam. (Es reversible)

Penicilina Cefalosporina Carbapenémicos Monobalcamico (No son usado)

PENICILINAS

Griselda Degracia

B-Lactamicos: Fármacos que actúan sobre la pared celular

Grupo farmacológico de gran importancia. Descubiertos por A. Fleming. Estructura básica para derivados (anillo de 5 miembros y una lactona): que permiten inhibir la transpeptidasa Dentro del grupo algunos exhiben propiedades particulares. En su estructura presenta un anillo de tiazolidina   

Anillo b-lactamico Grupo R: la sustitución del este grupo R es el que origina los diferentes tipos de penicilina. Núcleo de PEN (ácido 6-amino penicilánico): que fue el primero que se aisló de la primera penicilina “PENICILINA G”

Las penicilinasa o beta- lactamasa es un mecanismo de resistencia que las bacterias actúan rompiendo el anillo de B-lactona por lo tanto impiden la acción del antibiótico y se considera uno de los punto que más presenta resistencia a las penicilinas. MECANISMO DE ACCION: son muy antiguos, pero su MA se conoce en partes. Su acción sobre síntesis de pared celular, uniéndose a la transpeptidasa. Esa unión que tienen las penicilinas es de tipo IRREVERSIBLE. Porque lo que hacen es acetilar esa enzima impidiendo su reactivación lo que conlleva a la muerte de la célula. También se conoce que otras proteínas como la transpeptidasa, que en grupo se conoce como PBP (proteína fijadora de proteína) que cuando la penicilina se une a esas proteínas ocurre una lisis tardía de la célula por lo tanto la acción final de los productos de su acción va hacer la muerte de la célula. Este mecanismo de acción lo comparten todos los B-Lactamicos (carbapenémico y cefalosporinas). CLASIFICACION DE LAS PENICILINAS Las penicilinas se clasifican de dos formas: Según su Origen:  

Naturales Penicilina G Semi- sintéticas: todas las demás.

Según su Actividad antimicrobiana 

Penicilina de espectro más reducido: o Penicilina G: Cocos G+ o Penicilina V: Cocos G+  Son Hidrolisados por B-lactamasa o penicilinasas

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Penicilinas resistentes a betalactamasa (Se le denomino penicilinas anti staphylococicas) o Meticilina o Nafcilina o Cloxacilina

Griselda Degracia

B-Lactamicos: Fármacos que actúan

Principal productor de Bectalactamasa: Staphylococos

o o

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Oxacilina Dicloxacilina

Penicilina espectro aumentado (aminopen): AMINOPENICILINA. Además de incluir Gram+ y Gram- , son degradados por las peniclinilasas. Estos antibióticos representaron un avance en las infecciones, pero el mal uso con llevo a la aparición de cepas resistentes, poco son los microorganismos sensibles a estos agentes. o



Ampicilina y Amoxicilina activas contra G-: H.influenzae, E.coli y Proteus mirabilis.

Peniclininas antipseudonomicas: Dado a la existencia de las bacterias nosocomiales que incluyen un flagelo a su paciente, en especial a los que están hospitalizados. En estos incluyen los carboxipenicilina y de las ureidopenicilinas. o

Las carboxipenicilina no se están utilizando.   

o

Carbenicilina, indanilcarbenicilina y ticarcilina. Espectro incluye Pseudomona, Proteus y Enterobacter. Menos actividad G+

En cambio de las ureidopenicilina la más utilizadas es la piperacilina (mayor espectro) 

Mezlocilina, Azlocilina y Piperacilina



Actividad contra Pseudomaona, Klebsiella y algunos G-.



Piperacilina conserva igual actividad contra G+ que Ampicilina

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS    

ABSORCION POR VIA ORAL: aminopenicilina Amplia distribución (líquidos sinovial, pleural, pericardio y bilis) No penetran fagocitos. o Le da la capacidad a algunos antibióticos de permanecer por largo tiempo. Ni LCR (cambia con inflamación). o La importancia clínica de que penetre o no el LCR? o Se refieren que va a tener utilidad en la meningitis. Las penicilinas no penetran en estado fisiológico el LCR, pero cuando hay una inflamación de las meninges, tiene la capacidad para penetrarlo. o Por lo que se puede utilizar en terapia combinada para tratar la meningitis.

Griselda Degracia

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

o

Eso se debe a que cuando hay inflamación hay una separación o contracción de las células endoteliales y se producen unos poros y como son fármacos hidrosolubles pueden penetrar el LCR.

Cuando disminuye la inflamación que le puede pasar al antibiótico? Se puede quedar retenido en el SNC y puede llegar a causar convulsiones (por una competencia de receptores que se encarga de eliminar otros acidos organicos), es por eso que se debe tener precaución de su uso en su patología.



Eliminadas principalmente por riñón (corta t1/2) o Las primeras penicilinas tenían las características que se eliminaban rápidamente, por lo que se administraba en dosis repetidas y por vía endovenosa.  Peniclina G se administraba cada 4 horas por Vía Intravenos. Para tener concentraciones plasmáticas estables, ya que son eliminadas por vía renal.  Esto se trató de corregir con el uso de Probenecib (inhibidor de la secreción tubular de penicilina), sin embargo ya no se utiliza.

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Buena distribución

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Unión a Proteínas Plasmática es de: 60%

 

Excreción renal (Probenecid) PENICILINA DE ESPECTRO REDUCIDO

PENICILINA G: De origen natural. - No se puede administrar por vía Oral (ácido lábil cuando entra en contacto con el ac. Clorhídrico del estómago se degrada rápidamente y no se absorbe significativamente). 

Es por eso que se hizo una modificación de la estructura y se adiciono un grupo fenoximetil y se generó la Penicilina V (esta entonces si se puede adm por V.O.)

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Ambas son activas contra aerobios G+.

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Pen G activa contra Neisseria y algunos anaerobios

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Microorganismos sensibles: o o o



Actinomyces israelii, Streptobacillus moniliformis, Pasteurella multocida, y L. monocytogenes. Anaerobios: Clostridium Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi

Microorganismos resistentes: o o

Mayoría de enterococos, algunas cepas de Estreptococos, gonococos, Staph. Aureus.

Griselda Degracia

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Las penicilina cuando se administraban por vía intramuscular son algesicas (causan dolor) y se formularon con derivados de anestésicos locales para disminuir la algesia que se produce y se obtuvo una liberación lenta del principio activa. Por eso se prefirió el uso de sales procainicas y benzatinicas. 

Procaína se puede adm 1 vez al día. o Procaína no se debe adm por vía intramuscular más de 4.8 millones de unidades porque puede causar convulsiones



Sales benzatinica hay una formulación que puede durar 26 días con concentraciones plasmáticas estables

APLICACIONES TERAPEUTICAS    

Infecciones por meningococos o De mayor utilidad (menos resistencia) Infecciones por gonococos o Poca utilidad (alta resistencia) Sífilis o Primaria o Secundaria Mordedura de animales (profiláctico de infección) o

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Perros, gatos, ratas

Como profiláctico se utiliza en: o Infecciones por estreptococos o Recurrencia de fiebre reumática o Sífilis o Cirugía en sujetos con valvulopatías cardiacas.  Amoxicilina  Clindamicina  Se administra 1 horas antes del procedimiento y no se repite.

PENICILINAS RESISTENTES A b-LACTAMASAS    

Reservadas para infecciones causadas por Estafilococos productores de enzimas Tomarlas con estómago vacío Poseen excreción renal y biliar Existen cepas resistentes (Meticilina-resistentes): o Staphylococos aureus penicilinoresistente o SARM:

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o

Cuando un microorganismo es resistente a la meticilina, es resistente al resto de las peniclinas y a las cefalosporinas, y se debe utilizar otro fármaco (glicopeptido,etc)

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Existen cepas resistentes (Meticilina-resistentes)



FARMACOS: o o o o

Cloxacilina Oxacilina Estables en medio ácido y Buena absorción oral Dicloxacilina Meticilinavía parenteral AMINOPENICILINAS (Ampicilina y Amoxicilina)

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Mayor espectro de actividad Sensibles a penicilinasas Cepas resistentes: o H. influenzae, o E. viridans, o N.gonorrhoeae, o E. coli, o P.mirabilis, o Salmonella, o Shigella, o Klebsiella, o Serratia, o Acinetobacter (actualmente) Cepas sensibles: o Meningococos, o L. monocytogenes, o enterococos, La adición de inhibidores de b-lactamasa como ácido clavulánico (penicilina) o sulbactam (amoxicilina) amplía el espectro de actividad.

*el sulbactam presenta Actividad demostrada in vitro contra Acinetobacter

Ampicilina Prototipo del grupo Estable en ácido Presencia de alimentos reduce absorción Fx renal alterado prolonga duración (ajuste

Griselda Degracia

Amoxicilina Derivado de AMP Estable en ácido Presencia de alimentos no afectan absorción Mayor grado de absorción (< diarrea)

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Dosis) Sufre re-circulación enterohepática

Fx renal alterado prolonga duración (ajuste Dosis)

Excreción apreciable en heces

Qué importancia tiene en clínica los fármacos que sufren re-circulación enterohepática? Presentan un segundo pico de elevación plasmático producto que cuando caen en el intestino produce son reabsorbidas nuevamente, lo más importante es que: Se tienden a acumular en la vesícula biliar evitando la proliferación de bacteria en ese sitio, y es importante en caso que el paciente presente cálculos biliares. (Este cálculo causa que se tape el flujo de la bilis). APLICACIONES TERAPEUTICAS 

Infecciones Vías respiratorias superiores o S. Pyogenes y H. influenzae o Sinusitis, otitis media, exacerbaciones de bronquitis crónicas. o AMOX+Clavulanato o AMP+sulbatam

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Infecciones vías urinarias no complicada o Enterobacteriaceae (E.coli) AMP + eficaz o Enterococos

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Meningitis

o 

 S. pneumoniae,  N. meningitidis  L. monocytogenes. En combinación con vancomicina y cefalosporina de 3ª Gen

Infecciones por Salmonella o Recomendada en dosis altas (AMP 12g/día)  Causa como efecto adversos diarrea o Prefieren otros AB  Quinolonas: ya que tienen amplio espectro.

PENICILINAS ANTIPSEUDOMONAS     

Carbenicilina Ticarcilina no se usan por reacciones que van desde Insuficiencia Cardíaca Azlocilina hasta problemas con coagulación. Mezlocilina Piperacilina mayor espectro antimicrobiano

Griselda Degracia

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Sensibles a penicilinasas Activas contra P. aeroginosa y Proteus indol +. Ineficaces contra S.aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella y L. monocitogenes 

Se utiliza la piperacilina en combinación con el tazobactam (inhibidor de b-lactamasa) en infecciones nosocomiales producida por pseudonomas.

REACCIONES ADVERSAS A LA PENICILINIAS 

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Reacciones de hipersensibilidad: o Incidencia de 0.7-4% o Erupción maculopapular, erupción urticaria, fiebre, eosinofilia, broncoespasmo, vasculitis, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, síndrome Stevens-Johnson y anafilaxia. Otras reacciones: o Nefritis intesticial: Meticilina o Depresión de médula ósea: oxacilina y nafcilina o Efectos centrales: letargia hasta convulsiones PEN G o Alteraciones de hemostasia: Pen G, ticarcilina, carbenicilina y piperacilina(son usadas por larga duración)

CEFALOSPORINAS 

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Descubierta por Brotzu y aislado de Cephalosporium acremonium o Generaba 3 cefalosporinas: P, N y C  De la cefalosporina C: Estructura básica para derivados fue el núcleo ácido 7-aminocefalosporánico (permitio obtener los diferentes productos) Dentro del grupo algunos compuestos exhiben propiedades particulares: o A diferencia de las penicilinas el anillo es dihidrotriazina o Anillo de 6 miebreos:  El grupo de la Lactona: que le da la propiedad farmacológica Se administran por Vía oral y se excretan por vía renal

Clasificación de las cefalosporinas Se clasifican en 4 generaciones: 

PRIMERA GENERACIÓN: Estreptococos y Staphylococcus aureus Excepto resistentes a PEN y meticilina o Cefazolina o cefaloptina ( se adm. cada 6 horas )  Además actividad contra algunas Enterobacter

Griselda Degracia

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A medida que se avanza por las generaciones se reduce el espectro G+, se aumenta el G-, y aumenta la resistencia a b-lactamasa, adicionalmente tiene actividad antipseudonomicas .

o o

o

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 Acción prolongada Cefalexina  Menor actividad contra Sthap. productores de penicilinasa Cefadroxilo  Análogo p-hidroxi de cefalexina  Útil en infecciones de vías urinarias APLICACIÓN TERAPEUTICA:  Infecciones de piel y tejidos blando por S. aureus y S. pyogenes  Profilaxis de cirugías

SEGUNDA GENERACIÓN No activos contra gram+ como Ia Gen < actividad contra S. aureus comparado a cefuroxima pero con > actividad contra Bacteroides fragilis y Bacteroides spp. o

Cefoxitina  Resistente a b-lactamasas  Menor acción contra G+  Activo contra anaerobios (B. fragilis)

o

Cefaclor  Más activo del grupo contra H. influenzae y M. catarrhalis  Problemas respiratorios superiores.

o

Ceforoxima  Mayor actividad contra G-: Citrobacter y Enterobacter  Carece de acción contra B. fragilis  Penetra LCR: menigitis por H.influenzae, N.meningitidis y S pneumoniae  La forma oral se administra por una prodroga: Acetilcefuroxima es hidrolizado en hígado a cefuroxima (principio activo).

o

Cefotetán  Actividad contra B. fragilis y Bacteroides  Activo contra aerobios G-.  En individuos desnutridos ha presentado hipoprotrombinemia (admón Vitamina K).--> lo que causo su eliminación del mercado.

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Ceforanida

o

Cefprozilo  Mayor actividad contra estreptococos sensibles a PEN  E.coli, P. mirabillis, especies de Klebsiella y Citrobacter

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APLICACIÓN TERAPEUTICA:    

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Profilaxis de cirugías abdominales: cefoxitina o cefotetán Anaerobios: pie diabético, enfermedad inflamatoria pélvica Infecciones respiratorias Casi en desuso

TERCERA GENERACIÓN o Cefotaxima  Resistente de b-lactamasas  Aerobias G+ y G-.  Metabolito actúa de manera sinérgica  Para tratar la meningitis: una terapia combinada de Ampicilina más vancomicina mas esta cefalosporina de tercera generación. o Cefotaxima o Ceftriaxona o cefepima o Cefpodoxima o

Ceftibutén  Admón oral  Indicado en exacerbaciones de bronquitis crónica, otitis media aguda, faringitis y amigdalitis

o o

Cefdinir Ceftizoxima

o

Ceftriaxonapara el tratamiento de todas las formas de gonorrea  Vida media larga (8 h) admón 1 ó 2 veces/día  Dosis única en gonorrea

o

Cefoperazona

o

Ceftazidima  Actividad contra Pseudomona y otras G-.  Activa B. fragilis

o

APLICACIÓN TERAPEUTICA:  Infecciones graves por Klebsiella, Proteus, Serratia, Enterobacter y especies de Haemophilus

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CUARTA GENERACIÓN o Cefepima  Estable en presencia de b-lactamasas  Mayor efecto que Cefotaxima contra G-: H. influenzae, N. gonorrhoeae y N. meningitidis  Actividad antipseudomona o Cefpiroma o APLICACIÓN TERAPEUTICA:



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Meningitis en adulto, niños < 3 meses (Combinación con vancomicina y ampicilina). No acción sobre L. monocitogenes ni neumococos resistentes a PEN

Txo empírico de infecciones nosocomiales donde involucra resistencia por producción de b-lactamasas. Ejm: Citrobacter, Serratia y Enterobacter

Existe una quinta generación pero se restringe su uso solo para bacterias nosocomiales y se administra por via parenteral.

REACCIONES ADVERSAS DE CEFALOSPORINAS 

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Reacciones de hipersensibilidad o Anafilaxia, broncoespasmo, urticaria, erupciones maculopapulares, fiebre y eosinofilia. o Precaución: Rx cruzada con PEN  20%: estudios inmunológicos  1%: caso clínico Otras reacciones: o Nefrotoxicidad (cefalotina). o Evitar aminoglicósidos o Diarrea (cefoperazona) o Rx antabuse o disulfiram (cefoperazona, cefomandol, cefotetán, moxolactam)  Rx antabuse: inhibiéndose el metabolismo del alcohol, y se acumula un metabolito que es el acetaldehído y el causa vasodilatación, causando caída de la presión arterial, taquicardia, nauseas, vomito, sudoración hasta un shock ceftriaxona o Hemorragia grave por hipoprotrombinemia

Griselda Degracia

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