Farmakognosi - Sammanfattning (Lamija) PDF

Preview

Summary

Download Farmakognosi - Sammanfattning (Lamija) PDF

Description

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

Naturens läkemedelspotential Opioider är substanser som binder opioidreceptorer och alltså framkallar liknande effekter som kroppseget endorfin. De fungerar smärtstillande och lugnande. Namnet kommer från opiater, opioider som fås naturligt från opiumvallmon, Papaver somniferum. Från opiumvallmon fås opium som består av 25 stycken alkaloider. 4 av dessa används medicinskt, nämligen morfin, kodein, noskapin och papaverin. Morfin är huvudalkaloiden (15-20 %). (stoppa in i oljor) Acetylsalicylsyran som upptäcktes av Felix Hoffman 1897 har ett ursprung i salicylsyra som finns i barken hos släktet Salix. Acetylsalicylsyra är en cyklooxygenashämmare och framställs idag syntetiskt. Acetylsalicylsyra är sannolikt världens mest använda läkemedel med smärtstillande, antiinflammatoriska och febernedsättande effekter. Det tillhör gruppen icke-steroida antiinflammatoriska och smärtstillande läkemedel, de s.k. NSAID-preparaten. Bothrops jararaca är en huggorm som lever i Amazonas regnskog och förekommer främst i Argentina, Brasilien och Paraguay. Bothrops jararacas gift orsakar

sänkt blodtryck och hämmar

blodkoagulationen. Giftet innehåller många peptider, varav den viktigaste är teprotide. Dess blodtryckssänkande effekt har utnyttjats vid läkemedelstillverkning. Teprotide har lett till utvecklingen av kaptopril, en ACE-hämmare som används vid behandling av hypertoni, högt blodtryck. (stoppa in i animalia)

1

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

2

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

Introduktion till biosyntes Biosyntes pågår ständigt och definieras som bildandet av en kemisk förening i en levande organism m.h.a. ett enzymatiskt maskineri. De enzymatiska reaktionerna är substratselektiva (specifika) och stereospecifika och exempel på sådana är: oxidation, reduktion, alkylering, hydroxylering etc. Primära metaboliter finns i alla organismer och är nödvändiga för den enskilda cellens överlevnad. De finns i alla cellerna och är snarlika i alla organismer. Exempel på sådana är: sockerarter, aminosyror, vanliga fettsyror och nukleotider. De sekundära metaboliterna är till skillnad från de primära inte nödvändiga för den enskilda cellens överlevnad, lokaliserade till speciella organ (t.ex. giftkörtel) och kännetecknas av en strukturell mångfald, ex.: hormoner, terpener och alkaloider. De bildas från primärmetaboliter genom noga reglerad biosyntes. Man brukar säga att: ”sekundär-metaboliter är slumpmässigt uppkomna utan uppenbar funktion”. Mutationer sker av en slump men från att denna sker till att den fixeras är ett stort steg. Det är mutationens värde för artens överlevnad som avgör om mutationen blir fix eller inte. Sekundära metaboliter används i kemisk kommunikation mellan växter. Kamfer är exempel på en sekundär metabolit som försämrar grobarheten hos frön från andra, konkurrerande, växtarter. Växten vill inte ha något annat i närheten. Sekundära metaboliter kan också användas i kemisk kommunikation mellan växt och djur. Exempelvis är många alkaloider giftiga för predatorn, många aminer är repellenter (dvs. de stöter bort djur) och cyanogena glykosider bildar HCN (död inträffar inom tre minuter). Traditionellt har substanser klassificerats efter sina fysikalisk-kemiska egenskaper. Tex.: slem sväller i vatten, en eterisk olja doftar och en alkaloid ger en basisk reaktion i vatten. Idag delar vi istället in de kemiska substanserna i substansklasser. En substansklass utgörs av en grupp ämnen som har ett gemensamt biosyntetiskt ursprung, dvs. de bildas i samma biosyntesväg. Exempel på substansklasser är: garvämnen (tanniner), fenylpropaner och terpener. Alkaloider utgör en substansklass trots att de inte har en gemensam biosyntesväg! Väldigt många av våra läkemedel är alkaloider.

De tre stora biosyntesvägarna All biosyntes börjar med fotosyntes (se schema över stora biosyntesvägar hos växter). Från fotosyntesen och de där bildade sockerarterna går biosyntesen vidare längs tre spår: shikimisyravägen, acylpolymalonatvägen och isopentenyldifosfatvägen.

Shikimisyravägen Shikimisyra är en av de första viktiga intermediaten i denna väg. Denna bildas av erytros och pyruvat. Fosfoenolpyrodruvsyra och erytrosfosfat slås ihop och genom en serie derivat bildas 3-

3

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

dehydrokinasyra. Samtidigt som vatten spjälkas av bildas sedan 3-dehydroshikimisyra som står i jämvikt med shikimisyra. Namnet shikimisyra kommer från shikimi noki som är den växt från vilken shikimisyra först isolerades. På svenska kallas shikimi noki för stjärnanis. De viktigaste produkterna är aromatiska aminosyror, derivat från dessa och tanniner. Tanniner bildas från gallussyra medan de aromatiska aminosyrorna bildas av korisminsyra via antingen antranilsyra (tryptofan) eller prefensyra (tyrosin och fenylalanin) (se fig. 43, sid. 199). Aminosyrorna innehåller kväve som inte finns från början, kvävet inkorporeras vid övergången från korisminsyra till antranilsyra (tryptofan) och vid övergången från prefensyra till aminosyror (tyrosin och fenylalanin). De aromatiska aminosyrorna liknar signalsubstanser. Tryptofan liknar serotonin, tyrosin liknar dopamin och fenylalanin liknar noradrenalin. Genom denna likhet kan vi spåra anledningen till att alkaloider som bildas från aromatiska aminosyror har påverkan på människokroppen.

Acylpolymalonatvägen Acylpolymalonatvägen är en viktig syntesväg där en stor mängd metaboliter bildas. Med start i acylCoA och en eller flera malonyl-CoA fås polyketider, även kallade acetogeniner (ursprung från acetat). Polyketidföreningar omfattar bl.a. antrakinoner, tetracykliner och flavonoider. Modifikation av polyketidkedjan ger fetter, vaxer och eikosanoider. Eikosanoider har sitt ursprung i arakidonsyra och exempel på sådana föreningar är: prostaglandin E2 (inflammation), tromboxan A2 (blodproppar) och leukotrien E4 (astma). Antrakinoner är en sorts polyketider som ofta är starkt färgade, röd/lila. De består av två aromatiska ringar som normalt förknippas med shikimisyravägen och har två alternativa biosyntesvägar (både shikimisyravägen och acylpolymalonatvägen). Antrakinon omvandlas till antranol via tarmbakterier. Antranol står i jämvikt med antron som har den starka laxerande effekten som gör att antrakinoner bl.a. används som laxermedel. Antrakinoner är ofta glykosider (finns sockerrester) för att få förbättrad löslighet i vatten. Glykosider består av två delar, en sockerrest och en ”icke-socker” del, den s.k. aglykonen. Den farmakologiska effekten ligger hos aglykonen medan sockerdelen gör molekylen polär och ökar vattenlösligheten. Många läkemedel är glykosider, ex. hjärtglykosiderna från släktet Digitalis. Flavonoider bildar gula pigment i växter och är även dem ofta glykosider. Syntesen av flavonoider sker genom en kombination av shikimisyravägen och acylpolymalonatvägen. Naturligt har de en funktion i växtens försvar och i inhiberingen av auxin-transport (auxin är en signalsubstans). De har

4

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

studerats under mycket lång tid. De är stabila, lätta att isolera, separera och identifiera. Farmakologiskt tror man att t.ex. protoapigenin har cytotoxisk effekt.

Isopentenyldifosfatvägen Isopentenyldifosfatvägarna är mevalonsyravägen och plastidvägen. Isopentenyldifosfat är gemensam prekursor för både plastid- och mevalonsyrevägen. I mevalonsyrevägen bildas IPP från 3 stycken acetyl-CoA. I plastidvägen bildas det istället från glyceraldehyd-3-fosfat, pyruvat och tiamindifosfat. Från IPP bildas terpener som känns igen genom att deras grundskelett utgörs av 5-kolselement av isoprentyp (grenad kolkedja karaktäristisk). Man brukar dela in terpener i monoterpener, (C10) seskviterpener (C15), diterpener (C20), triterpener (C30) och tetraterpener (C40). Monoterpener kan vara kolväten (ex. limonen), alkoholer (ex. mentol), ketoner (ex. kamfer), fenoler (ex. tymol) etc. De mest komplicerade monoterpenerna är iridoiderna. Iridoiderna är bland de bittraste ämnena man känner till och de kännetecknas av cyklopentanotetrahydropyranskelettet som karaktäriseras av en femring som sitter ihopkopplad med en sexring i vilken det finns ett syre. Monoterpener bildas över GPP. Hydrolys av difosfatgruppen i GPP ger geraniol som står i jämvikt med citral. Härifrån görs sedan monoterpenerna cykliska. Triterpener innehåller 6 stycken IPP som bildas via mevalonsyrevägen. Skvalen är en triterpen som bildas från två enheter FPP (se sid. 435). FPP bildas genom koppling av GPP och IPP. Triterpener föreligger som saponiner. Dessa sänker ytspänningen på vatten, dvs. fungerar som detergenter och framkallar hemolys av blod (röda blodkroppar spricker). De viktigaste två grupperna av triterpener är: steroidsaponiner och triterpensaponiner. Både glycyrrhizinsyra som finns i lakritsrot och senegin II som finns i senegarot är triterpener. Steroiderna hos växter syntetiseras från skvalen via cycloartenol och hos djur går syntesen över lanosterol. Man kan modifiera växtsteroider till djursteroider semisyntetiskt. Ett exempel på detta var då Marker lyckades modifiera växtsteroiden diosgenin till djursteroiden progesteron.

Alkaloider If nature had any sense, she wouldn’t make alkaloids! – Sir John Cornforth Alkaloider är märkliga, har underliga egenskaper och de är kostsamma att producera energetiskt. En alkaloid definierades som: en cyklisk organisk förening som innehåller kväve med ett negativt oxidationstal och har en begränsad spridning bland levande organismer av William Pelletier, 1983. Det är svårt att definiera en alkaloid men den måste innehålla ett kväve. Alkaloider kan bildas på alla

5

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

upptänkliga sätt, de kan bildas från aromatiska aminosyror i shikimisyravägen, från terpener i isopentenyldifosfatvägen, från polyketider i acylpolymalonatvägen och från alifatiska aminosyror. Några farmacevtiskt relevanta exempel på alkaloider är: efedrin (derivat från fenylalanin), morfin (derivat från tyrosin), kinin (derivat från tryptofan) och nikotin och kokain (derivat från ornitin). De alkaloida strukturerna är komplicerade med många atomer och stereocentra, vilket gör det komplicerat att producera de på labb. Kinin är billigare att utvinna från kinabark än att syntetisera. Alkaloider är spridda i mängder utav växter, en växtfamilj som kallas potatisfamiljen är särskilt rik på alkaloider. Till denna familj hör alruna, dårört och belladonna. Även spikklubba hör hit, en växt som är livsfarlig.

Polypeptider Peptider är också biosyntetiskt bildade och allt fler sådana finns bland läkemedelssubstanser. En del bildas genom ribosomal aktivitet. De kodas av gener eller genfragment och gener läses av och mha. ribosomer sätts aminosyrorna ihop till slutlig produkt. Exempel på polypeptider är circulin A (aktivitet mot HIV), cycloviolacin O2 (cytotoxisk akitivitet), g-Conotoxin MVIIA (påverkar jonkanaler, Prialt (syntetiskt producerad polypeptid) är godkänt analgesikum) och plectasin (antibiotikum, kraftfullare än vancomycin). I framtiden kommer vi förmodligen se ett mycket stort antal läkemedel baserade på den här typen av föreningar.

Radix, Rhizoma & Tuber När man beskriver en växt brukar man gå nerifrån och uppåt. En groddplanta är en ung planta som börjat utvecklas ur fröet (se fig.). I groddplantan har vi längst upp ett par blad, de primära organen för att bedriva fotosyntes. Mittemellan kan man se en skottspets och under denna hittar vi en stjälk. Längst ner under den sitter hjärtbladen eller kotyledonerna som är de första två fotosyntetiserande organen. Hos några växter är hjärtbladen inte förberedda för fotosyntes utan redan upplagrade med näring. Exempel på en sådan växt är jordnötterna. Under hjärtbladen finns hypokotylen, den allra nedersta delen av stjälken. Längst ner på groddplantan finns primärroten (radicule) som bildar huvudroten. Radix är ett latinskt ord som betyder rot eller källa. Somliga rötter är kraftiga, andra är mer grenade. Exempel på rötter är: rädisa, svartrot, pepparrot och palsternacka. Rötternas uppgifter är: förankring (hålla fast växten), vattenupptag (dra in vatten från marken in till växten), näringsupplagring (bl.a. olika sockerarter) och viss syntes (bl.a. aminosyror). En radix-drog består av insamlade rötter och ett exempel är alrunerot, Mandragora officinarum radix. En grupp av alkaloider som alruneroten innehåller är tropanalkaloider (atropin, skopolamin etc.). I fig.

6

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

kan man se hyoscamin, en tropanalkaloid. Den blå-lila biten bildas från ornitin och den röda delen bildas från fenylalanin. Tropanalkaloider är vanliga i familjen Solanaceae, potatisväxter. Kräkroten, Cephaëlis ipecachuanae, är en välkänd rotdrog med den aktiva substansen emetin. Emetin är kräkningsframkallande och strukturen ser ut som i fig. De två röda strukturerna har var och en bildats från en tyrosinmolekyl från början. Mellan dem finns ett grenat ringsystem som består av en monoterpen som heter loganin. En annan välkänd rotdrog är rötterna från Panax ginseng eller ginsengroten. Släktet Panax omfattar ca. 6 arter och tillhör familjen Araliaceae. Beroende på vilken temperatur man torkar rötterna i kommer man få antingen vit eller röd ginseng. Vid låg temperatur fås vit ginseng och vid högre fås röd ginseng. Röd ginseng finns i gerikomplex och ginsana, två naturläkemedel (beskriv dessa!). De aktiva föreningarna är ginsenosider som bildas som vanliga tetracykliska triterpenoida saponiner Dessa föreningar skiljer sig främst med avseende på sockerresterna (sid. 447). Senegae radix, senegaroten, är en upphostningsbefrämjande drog (expektorant) som också innehåller triterpenoida saponiner (sid. 445). Att den är upphostningsbefrämjande hänger ihop med de detergenta egenskaperna som gör att den kan påverka ytspänningen hos slemmet i halsen. Vänderot från Valeriana officinalis ger en förbättrad sömnkvalité. Valepotriater troddes vara ansvariga för de lugnande effekterna. Dessa är tämligen instabila och börjar brytas ner i vattenlösningar. Idag är man överens om att de största effekterna tros komma från nedbrytningsprodukterna valerensyra och valerenon. Neurol innehåller vänderot. Vänderoten är en mer komplicerad grenad rot med fler jordstammar. Althaeae radix, roten från läkemalvan (sid 174), innehåller mängder av kolhydrater som inte är vattenlösliga. De drar till sig vattnet och bildar ett segt slem som används i hostmediciner för att göra de mer tjockflytande. De har också söt och god smak. Dess engelska namn är marsh mallow som gett namn åt det konfektyr vi idag kallar marsh mallow. En gång i tiden grillade man rötter från läkemalvan. Lakritsroten är roten från ärtväxten Glycyrrhiza glabra (sid. 441). Den odlas i medelhavsområdet men växer bra även i Uppsala. Används i stor utsträckning inom godisindustrin och som smakförbättrare plus farmacevtiskt som expektorant. Aglykonen för glycyrrhizin är en pentacyklisk triterpen. Det är den viktigaste föreningen i extraktet från lakritsrot.

Rhizom

7

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

En rhizom är en jordstam, dvs. en underjordisk del av stammen med annorlunda ledningsvävnad jfr. med roten och möjlighet till fotosyntes. Dess uppgifter är: förankring, vegetativ spridning (jordstammen har ej förmåga att ta upp vatten som roten men kan ge upphov till ny planta/annan del av ursprunglig planta), näringsupplagring och viss syntes. En rhizoma-drog består av insamlade jordstammar och namnet på drogen ingefära bildas enligt: zingiberis rhizoma. Ingefärans vetenskapliga namn är Zingiber officinale där artepitetet visar att den är offcinell, dvs. förtecknad i farmakopéen. Det är underförstått att just den arten avses. Zingiberis rhizoma används mot åksjuka och förkylning (sid. 382). Andra rhizom-droger är tormentillae rhizoma från potentilla erecta, blodroten och rheii rhizoma från rheum palmatum, flikrabarber. Blodroten har en kärlsammandragande effekt medan flikrabarberna fungerar som laxermedel. Blodroten innehåller tanniner och rabarberna innehåller antrakinoner. Podophyllum peltatum, fotblad har också jordstammar, varifrån man får podofyllotoxin. Fotblad har används som läkemedel mot cancer och huvudanvändningen av podofyllotoxin är vid behandling av kondylom (ofarliga könsvårtor). Man har utgått från podofyllotoxin och lyckats producera semisyntetiska derivat: teniposid och etoposid.

Tuber Tuber eller knöl är den förtjockning som kan finnas på jordstammar. Knölens uppgift är: näringsupplagring, vegetativ spridning och viss syntes. Exempel på knölar är Solanum tuberosum, potatis, Ipomoëa batatas, sötpotatis och Helianthus tuberosus, jordärtskocka. Potatis och sötpotatis lagrar näring i form av stärkelse medan jordärtskocka lagrar näring som inulin, en sockerart som vår kropp inte riktigt kan ta hand om. Aconiti tuber kan fås från stormhatten, Aconitum napellus. Stormhatten är vanlig trädgårdsväxt men extremt giftig. Akonitin är den viktigaste alkaloiden från aconiti tuber. Akonitin har en komplicerad struktur. Huvuddelen av akonitin är en diterpen med en aromatisk ring (som kommer från shikimisyravägen).

Lignum & Cortex Lignum (ved) och cortex (bark) utgör stammen. Vedens uppgifter är: strukturella (bygga upp stam och grenar) och transport i ledningsvävnad. Barkens uppgifter är att utgör ett skydd runt växten och utföra viss syntes. I en stam finns två typer av ledningsvävnad: xylem och floem. Xylemet leder vatten och närsalter från roten och uppåt i växten medan floemet leder vatten och fotosyntesprodukter från bladen och neråt i växten. Xylem består av förhållandevis grova kärl medan floem består av tunnare kärl. I en

8

Apotekarprogrammet Farmakognosi 7,5 hp

Lamija Hodzic

vedartad stjälk från en dikotyledon bildas xylem och floem från en tillväxtzon, det s.k. kambiet. Xylem bildas av cellerna som delar sig inåt medan floem bildas av cellerna som delar sig utåt. Xylem inlagras efterhand med lignin, vilket ger död ved, lignum och floem inlagras efterhand med suberin, vilket ger död bark, cortex. I en örtartad stjälk från en dikotyledon är kärlsträngar med floem, kambium och xylem ordnade i en ring. I stjälkens mitt ser man odifferentierat parenkym och de röda utskotten kallas för glandelhår. Hos en monokotyledon är kärlsträngarna med floem, kambium och xylem oordnade. Denna oordning gör att de till skillnad från kärlsträngarna i en dikotyledon inte kan utveckla en sekundär tjocklekstillväxt och bli förvedade. Monokotyledoner kallas de växter som bara har en kotyledon (dvs. hjärtblad) och exempel är gräs, bananer, palmer, orkidéer etc. En lignum-drog kommer från växter med sekundär tjocklekstillväxt, dikotyledoner. Den består av ved, det förvedade xylemet. Från sandelträ, Santalum album fås drogen Santali lignum. a- och b-santalol är de flyktiga substanser som är ansvariga för den behagliga doften hos sandelträ. Båda är seskviterpener, dvs. terpener bestående av tre isoprenenheter. En annan lignum-drog utvinns från kamferträdet, Cinnamomum camphora. Biosyntetiskt är kamfer en monoterpen med två stycken isoprenenheter och den används mot smärta i t.ex. tigerbalsam. När kamfer kommer i kontakt med receptorn TRPV3 signalerar denna en värmeupplevelse (upplever värme när stryker på tigerbalsam). Detta ökar genomblödningen av området och det är här den terapeutiska potentialen ligger. TRPV1 är en närbesläktad receptor som aktiveras av den starka substansen i chilipeppar, vilket gör att det blir varmt i munnen. En barkdrog som vi alla kommit i kontakt med under laborationen är Cortex cinchonae som utvinns från barken från kinaträdet. Ur barken från kinaträdet kan man isolera ett antal alkaloider, däribland kinin och kinidin. Kinin har genom århundraden spelar en viktig roll som antimalariamedel och används som bitterämne i tonic water. UV-ljus av rätt våglä...