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1. INTRODUÇÃO 1.1 Hemossiderose - Conceito Hemossiderose é o acúmulo não patológico de hemossiderina nos tecidos sem alterações morfológicas. Hemossiderina é um derivado da hemoglobina que pode ser encontrada normalmente em células fagocitárias mononucleares, medula óssea, baço e fígado, sendo formada por grandes agregados de moléculas de ferritina (com elevado conteúdo de Fe), um pigmento de coloração variável, entre amarelo-dourado a pardo, insolúvel em água. Pode ser observado em tecidos em que houve ocorrência de hemorragias e em casos de hemólise sistêmica, podendo-se observar a impregnação de tecidos em vários órgãos como pele, pâncreas, coração e órgãos endócrinos (MASSAROTTO et al.,2010; Crawford, 1994) A hemossiderina tem uma estrutura semelhante a ferritina, mas tem uma maior razão ferro/proteína. Ela pode ser formada a partir da ferritina solúvel no citosol por ação lisossômica. RICHTER, 1984 propôs o seguinte esquema formação da hemossiderina: Figura 1 – Formação de hemossiderina

Fonte: Adriano Nery 2018

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Como a hemossiderina é insolúvel em água, ela permanece nos tecidos processados para exame histológico. Aparece em seções não coradas como grumos ou grânulos de pigmento refratário dourado e cora-se com o azul da Prússia (SMITH ,1997). 1.2 Tipos de hemossiderose A Hemossiderose pode ser pulmonar Idiopática, localizada ou sistêmica. A Hemossiderose Pulmonar idiopática (HPI) é uma doença rara de origem incerta que acomete os pulmões que, em estágios avançados, causa fibrose pulmonar. Quando acontece de forma localizada geralmente é de origem hemorrágica e o ferro podem se depositar em várias células. Como exemplo de hemossiderose localizada é a equimose comum em que há uma ruptura dos vasos subcutâneos. Por causa do extravasamento dos eritrócitos na região, os macrófagos ficam por vários dias fagocitando as hemoglobinas e recuperando o ferro desassociado.

Figura 2 – Equimose caracterizada por infiltração de sangue após ruptura de vasos sanguíneos. Fonte: Disponível em: . Acesso em: 20 de set. 2018.

Na hemossiderose sistêmica podem acometer vários órgãos, mas não causam nenhum dano á eles e nem comprometem seu funcionamento. Mas se há uma concentração exacerbada de ferro pode levar á uma condição patológica chamada hemocromatose que pode levar à alterações como fibrose hepática, insuficiência cardíaca e diabetes mellitus.

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1.3 Hemossiderose x Hemocromatose Temos por entender que: Considera-se hemossiderose o processo patológico de acúmulo de ferro, sem outras lesões associadas e evidentes. É possível que grande parte dos patologistas a considerem como um acúmulo de pigmento que não traz maiores implicações deletério ao tecido, podendo ser observada em células do sistema mononuclear fagocítico, como macrófagos sinusoidais hepáticos e macrófagos esplênicos, bem como em células parenquimatosas, como os hepatócitos. Já o termo hemocromatose é mais apropriado para designar o acúmulo excessivo de hemossiderina, geralmente em diversos órgãos, com consequências funcionais e/ou morfológicas ao tecido afetado. Exemplos de lesões associadas à hemocromatose são hemorragias, necrose hepática multifocal e fibrose tecidual (CUBAS, 2014, pag. 1518).

Os termos hemocromatose e hemossiderose são utilizados para o acúmulo de hemossiderina nos tecidos, todavia estes são diferentes, pois a hemossiderose refere-se ao acúmulo não patológico, neste caso não há alterações morfológicas. Já a Hemocromatose é o acúmulo patológico e exacerbado de grânulos de hemossiderina em vários órgãos, principalmente no fígado, provocando alterações estruturais, funcionais e manifestações clínicas nos mesmos, (CUBAS, 2008; MASSAROTTO e MARIETTO-GONÇALVES, 2010; FACCIONI et al,2014) A hemocromatose é registrada com maior frequência em humanos, mas tem sido observada em outras espécies, principalmente em animais silvestres, como as aves, primatas não humanos, antas, rinocerontes e cervos, além de e espécies domésticas, como equinos, ovinos e bovinos da raça Salers (SANTOS, 2016;WOJTUSIK e ROTH, 2018). Existem duas formas de hemocromatose: a primária ou hereditária, pois, um defeito hereditário implica na absorção excessiva de ferro; e a secundária ou adquirida, principalmente causada por hemorragias e excesso de ingestão de ferro alimentar. 2. PRINCIPAIS CAUSAS DE HEMOSSIDEROSE As causas que podem levar ao aumento de concentração de ferro são: (1) Absorção aumentada por ferro alimentar. (2) anemias hemolíticas e (3) transfusões sanguíneas repetidas, pois os eritrócitos transfundidos contém uma alta carga de ferro (KUMAR, 2010). Os depósitos de hemossiderina também podem ocorrer como resultado de uma condição primária, de origem hereditária, ou secundária a intoxicações, anemia e outros processos patológicos (DAVIES, 2000). A hemossiderose também está associada ao aumento da prevalência de infecções, neoplasias e hepatopatias (PEREIRA et al.,2010).

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2.1 Casos mais comuns de acúmulo de ferro Na medicina veterinária é comum se utilizar suplementação de ferro em alguns animais. Nos equinos é mais frequente a sobrecarga de ferro do que a sua deficiência (LEWIS, 2000), principalmente em potros recém-nascidos que são suplementados por fumarato ferroso, pois o leite tem baixa concentração de ferro. E em leitões lactentes é administrado por via intramuscular o ferro dextrano para evitar anemias. Em ambos os casos dessa toxicidade podem causar necrose hepática maciça (ZACHARY, 2013). Em aves é mais comum à sobrecarga de ferro em espécie da família Ramphastidae, conhecida pelos Tucanos e araçaris (CUBAS, 2014), principalmente em espécie criadas em cativeiro, pois são animais com alta taxa de absorção de ferro, e uma dieta rica deste elemento e frutas cítricas (a acidez faz com que a ingestão de ferro seja mais eficaz) pode ser fatal. 3. SINAIS CLÍNICOS Quando se trata de hemossiderose, não existe nenhuma manifestação clínica já que não há alterações morfofisiológicas nos tecidos com depósitos anormais de ferro. À medida que a concentração de ferro aumenta no organismo, os sintomas variam de acordo com as áreas afetadas, geralmente podem apresentar anemia, cansaço, fadiga e falta de apetite. Quando os níveis de ferro chegam ao extremo, causam hemocromatose, então: Animais com hemocromatose apresentam sinais de insuficiência hepática e lesões de cirrose hepática. [...] Nos seres humanos, além do fígado, o acúmulo de ferro ocorre nos ácinos e nas ilhotas de Langerhans do pâncreas, resultando em diabetes mellitus em 75 a 80% das pessoas afetadas. Nos bovinos, o depósito pancreático também ocorre, mas é apenas nos ácinos, e não se observa diabetes nem depósitos de ferro no miocárdio. Outro achado na hemocromatose bovina que difere da doença em humanos é a mineralização dos ramos da veia porta. (SANTOS, 2016, pag. 189).

Em aves, “os sinais clínicos são inespecíficos e raramente notados antes dos estágios terminais da doença. Em casos graves, podem ocorrer insuficiências cardíaca e hepática, resultando em ascite [...],dispneia e apatia” (CUBAS, 2014, pag. 1522). 4. DIAGNOSTICO O diagnóstico anti-mortem da hemossiderose é difícil, principalmente pelos sintomas inespecíficos. A biópsia é o método que oferece melhor elucidação diagnóstica, mas outras técnicas devem ser buscadas, uma vez que tal procedimento é bastante invasivo, ainda mais se considerando um animal que não apresenta perfeitas condições de saúde (MASSAROTTO et al.,2010; WORELL, et al.,1997; MORRIS et al.,1989). Para o diagnostico auxiliar as técnicas

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de analise do metabolismo do ferro são muito úteis, apesar de não ser conclusivo é um indicativo da presença da patologia (MASSAROTTO et al.,2010). O ferro é armazenado em vários tecidos como uma fração solúvel, móvel (ferritina) ou como insolúvel (hemossiderina). A concentração de ferro de armazenamento é o principal fator que afeta a distribuição relativa de ferro entre a ferritina e hemossiderina em mamíferos. Em baixos níveis de armazenamento, mais ferro é armazenado como a ferritina do que a hemossiderina (TORRANCE e BOTHWELL, 1980). Quando a quantidade de ferro aumenta no organismo a concentração de hemossiderina aumenta proporcionalmente, logo podemos inferir que a ocorrência de hemossiderose está intimamente ligada ao metabolismo do ferro (SMITH ,1997). Portanto, quando as concentrações desse mineral encontram-se acima do normal temos um indicativo da presença excessiva de hemossiderina nos tecidos. No intuito de avaliar essas alterações do metabolismo do ferro podemos empregar várias provas laboratoriais sendo elas: determinação do teor do ferro sérico, capacidade total da ligação do ferro (CTLF), índice de saturação da transferrina (IST), concentração de ferritina. Além desses testes indicativos, a presença de complexos de hemossiderina pode ser detectada por biópsia ou técnicas de coloração do ferro, que fornecem um diagnostico mais definitivo. (KANEKO et al.,1997; ALENCAR et al., 2002). 4.1 Determinação do teor do ferro sérico O teor de ferro pode ser determinado pela espectrofotometria de absorção atômica ou por métodos colorimétricos. A mensuração direta do ferro sérico pela absorção atômica pode dar resultados pouco confiáveis em razão da sensibilidade limitada deste método, uma vez que o ferro da hemoglobina pode não ser distinguido do ferro da transferrina. Na determinação colorimétrica, o ferro é separado da transferrina pela diminuição do pH e, depois, reduzido à sua forma ferrosa. Dessa maneira, torna-se possível, pelo método colorimétrico, realizar a determinação em amostras ligeiramente hemolisadas ou na presença de outros componentes, como a bilirrubina, os lipídeos ou o colesterol, sem que o resultado seja seriamente afetado (ALENCAR et al., 2002; SMITH, 1997). Porém, a concentração de ferro sérico não reflete os estoques do organismo (HARVEY et al., 1987). Um bom índice para a avaliação desse estoque é a dosagem da ferritina sérica, que possui forte correlação com o conteúdo de ferro hepático e esplênico (SMITH et al., 1984; HYYPPA et al., 2002). Além disso, a concentração do ferro pode estar elevada devido a

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outros fatores como: anemia hemolítica, anemia refratária, sobrecarga de ferro e doença hepática (KANEKO, 1980). Os valores de referência normais da dosagem de ferro em soros de animais domésticos estão demonstrados na Tabela 1, resultados superiores mostram sobrecarga de ferro que é um indicativo da presença de hemossiderose. 4.2 Capacidade Total da Ligação do Ferro (CTLF) e Índice de Saturação da Transferrina (IST) A transferrina total pode ser medida por métodos imunológicos, porém não são comumente usados. Normalmente, a transferrina é medida indiretamente pela concentração de ferro depois de ter sido saturada com este elemento. Quando a transferrina é saturada com uma concentração conhecida de ferro, a quantidade total desse mineral ligado a ela é chamada de CTLF. Como a transferrina sérica normalmente não se encontra saturada, a CTLF é maior do que a concentração de ferro sérica, sendo a diferença entre eles denominada capacidade latente de ligação do ferro (CLLF). O índice de saturação da transferrina (IST) refere-se à porcentagem que está na forma ligada ao ferro, obtida pela divisão da concentração de ferro pela CTLF (SMITH, 1997; ALENCAR et al., 2002; HENRY; CANNON; WINKELMAN, 1974; HAYS; SWENSON, 1996). Várias estratégias são usadas para medir o CTLF sérico (HENRY et al., 1974), são elas: (1) O excesso de ferro pode ser adicionado ao soro, e o aumento da cor "rosa-salmão" pode ser medido colorimetricamente. (2) O ferro pode ser adicionado em excesso e o excesso não ligado pode ser medido colorimetricamente. (3) O excesso de ferro pode ser adicionado para saturar a transferrina e depois removido por adsorção em uma resina. O ferro ligado que permanece no sobrenadante pode ser determinado por um ensaio típico de ferro no soro. (4) Uma resina parcialmente saturada com ferro pode ser incubada com soro. Sob condições adequadas de incubação, a transferrina compete com sucesso pelo ferro ligado à resina, mas o ferro ligado à resina não sai sem a transferência. Se o ferro sérico exceder a capacidade de ligação da transferrina, a resina pode adsorver o excesso de ferro. O ferro sobrenadante pode ser determinado por qualquer ensaio de ferro no soro (SMITH et al., 1981). Os valores de referência normais da dosagem de CTLF em soros de animais domésticos estão demonstrados na Tabela 1. 4.3 Concentração de ferritina Embora as funções da ferritina estejam relacionadas como o componente de estoque de ferro e seja primariamente intracelular, ela pode ser detectada no soro. Em humanos,

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concentrações de ferritina sérica estão correlacionadas com o estoque corporal total de ferro. A concentração da ferritina está baixa na deficiência de ferro e elevada na sobrecarga deste elemento (ANDREWS; SMITH, 2000). Logo, em casos de hemossiderose este índice geralmente está elevado devido à alta concentração de ferro sérico no organismo. Os valores de referência normais da dosagem de ferritina em soros de animais domésticos estão demonstrados na Tabela 1, resultados inferiores indicam deficiência e superiores sobrecarga de ferro. Tabela 1: Determinação do ferro no soro de animais domésticos

ESPÉCIES Cão Gato Bovino Equino Ovino Suíno

FERRO SÉRICO (mg/dL) 33 – 147 33 – 135 39 – 155 50 – 198 179 – 207 55 - 187

CTLF (mg/mL) 282 – 386 169 – 325 186 – 270 231 – 455 298 – 370 241 - 393

FERRITINA (ng/mL) 80 – 800 32 – 123 33 – 55 43 – 261 20 - 125

Fonte: ALENCAR et al., 2002.

ADDISON et al. (1972) foram os primeiros a demonstrar, por meio de ensaio radioimunométrico, que havia ferritina em quantidades mensuráveis no plasma normal e que a concentração deste componente estava relacionada com as reservas orgânicas de ferro. Uma limitação deste teste é, sem dúvida, a necessidade de se isolar a ferritina e produzir anticorpos antiferritina específicos para cada espécie, o que o torna caro e de difícil execução no laboratório. Além da técnica de ELISA, recentemente a imunoturbidometria tem sido utilizada para a determinação da ferritina sérica, pois se trata de um método mais prático e acessível e que demonstrou resultados semelhantes aos observados nos estudos anteriores com método de ELISA (MACHADO, 2009 ;ALMEIDA, et al., 2007). A diminuição da ferritina é um indicativo confiável de deficiência de ferro, porém resultados normais e elevados devem ser avaliados com cautela. Outros fatores, além do acúmulo de ferro, promovem aumento de ferritina, podendo ocasionar resultados falsamente elevados ou mascarar uma deficiência. A ferritina é uma proteína de fase aguda que aumenta em resposta à inflamação, a infecções, a hepatopatias, a neoplasias e ao exercício (SCHUMACHER et al., 2002). Deve ser instituído um período mínimo de dois dias sem realização de atividade física intensa para a avaliação de estoques de ferro por meio da ferritina (HYYPPA et al., 2002).

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4.4 Biópsia O fígado e baço geralmente têm as maiores concentrações de ferro armazenadas, seguido pelos rins, coração, músculos esqueléticos e cérebro. Dessa forma, esses órgãos são os mais acometidos pela hemossiderose, sendo os principais alvos de investigação por biopsia (UNDERWOOD, 1977). O ferro estocado nesses órgãos na forma de hemossiderina pode ser corado com Azul-da-Prússia (ferrocianeto de potássio), em uma reação em que o ferro iônico reage com uma solução ácida de ferrocianeto produzindo uma cor azul (SMITH, 1997), essa coloração permite que a hemossiderina seja diferenciada de outros pigmentos, como hematina, lipofuscina e pigmentos biliares (SANTOS; ALESSI, 2016). Nos casos de hemossiderose hepática, a deposição de hemossiderina não é, em geral, suficientemente grande para ser observada macroscopicamente. Microscopicamente, é observada no interior de células de Kupffer ou, quando a pigmentação é extensa, no citoplasma dos hepatócitos. As alterações histopatológicas consistem em acúmulo de ferro em micelas de ferritina e agregados de hemossiderina, principalmente em hepatócitos e células do sistema reticuloendotelial (Figura 1 e 2). Na hemocromatose (acúmulo excessivo de hemossiderina com consequências funcionais e/ou morfológicas) pode haver inflamação e em casos avançados, níveis variados de necrose hepática e fibrose (Cubas 2008; Vieira et al, 2015).

Figura 3 - Hemossiderose no fígado em caso de eritropoese ineficaz em gato com mielose eritrêmica. Coloração pelo azul da Prússia. Fonte: SANTOS; ALESSI, 2016

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Figura 4 - Corte histológico do fígado de um Burro (Equus asinus) corado com azul da Prússia. A extensão e intensidade de coloração positiva (azul) varia em diferentes áreas; está presente em hepatócitos, células de Kupffer e em grupos de macrófagos no tecido conjuntivo portal. Fonte: BROWN, 2011

5. TRATAMENTO O tratamento está ligado diretamente à nutrição correta do paciente, já que a doença é causada pelo excesso de ferro depositado no organismo do animal. Uma dieta balanceada com restrição de ferro para que a quantidade elevada diminua, e a dosagem de ferro corresponda ao do organismo normal. Na tabela 2 demostra-se a exigência nutricional de ferro para algumas espécies de animais domésticos. Na elaboração da dieta deve-se atentar para que não se forneça suplementação férrica superior a exigida pela espécie, respeitando sempre a faixa etária, sexo e finalidade. Esses fatores devem ser observados principalmente em animais silvestres em cativeiro, uma vez que eles não estão se alimentando como em seus ambientes naturais (WOJTUSIK et al,2018; PEREIRA et al.,2010). Tanto a hemossiderose como a hemocromatose são decorrentes do excesso de Fe ofertado, todavia as dietas com baixos teores de Fe não previnem consistentemente a doença. A melhor forma de prevenir a ocorrência de hemossiderose e conseqüentemente também a hemocromatose, não se resume somente em oferecer baixos níveis de Fe (o que às vezes não é possível). A diminuição de outros fatores também deve ser observada, como diminuição de oferta de ácido ascórbico, balanceamento de outros microminerais, utilizar glicose e/ou amido como fonte de carboidratos e também a suplementação com constituintes alimentares que contenham tanino na dieta a ser oferecida (CATÃO-DIAS e COSTA, 2000).

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- O uso de ferro quelato para substituir o ferro que o organismo necessita. É aplicado justamente na dieta que restringe o consumo do ferro normal do paciente. Tabela 2: Exigência nutricional de ferro para animais domésticos

ESPÉCIE Porco adulto Porco neonatal Bovino adulto Bovino neonatal Cavalo adulto Cavalo neonatal Ovelha adulta Cães e gatos

FERRO (PPM) 80 150 50 100 40 50 30-50 80

Fonte: SMITH 1997.

Em aves o tratamento deve ser imediato, pois quando há presença de sinais clínicos já é diagnosticado como hemocromatose. O ferro é retirado através de flebotomias semanais com retiradas de sangue que correspondem a 1% do peso do animal. Para a realização da flebotomia, é importante o acompanhamento do estado geral do animal, bem como coloração de mucosa, que deve estar sempre rosada. Outra alternativa é a utilização de drogas quelantes como a deferoxamina e deferiprona, mas deve-se ter cuidado com esse tipo de droga para que o animal não venha à ter deficiência de outros metais. 6. CONSIDERAÇÕES FINAIS De uma forma geral entendemos que hemossiderose se trata do acúmulo de ferro excessivo em um órgão ou tecido e que não se verifica alterações morfológicas e funcionais dos tecidos acometidos. Já a hemocromatose que pelo acúmulo mais exacerbado desse metal pode causar necrose do tipo vacuolar principalmente nos órgãos mais susceptíveis a quebra de eritrócitos. Por falta de sinais clínicos patognomônicos o diagnóstico é difícil e pode ser confundidos com outros processos patológicos, sendo a sua única forma de diagnostico definitivo é somente por meio de biópsia ou necropsia. O tratamento é dado principalmente por dieta nutricional que visa a equilibrar as concentrações de ferro no organismo.

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7. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFI...