Hot Topic 1 - Zie handboek voor meer info. Te lezen ;p PDF

Preview

Summary

Zie handboek voor meer info. Te lezen ;p...

Description

1

Hot topic 1: Metabolisme van kankercellen Korte inleiding Onze kennis verschuift in een steeds sneller tempo. Het wordt daarom steeds lastiger om binnen de ruimte van een paar honderd bladzijden van een leerboek aan te geven wat we al weten over metabolisme en voeding. We weten immers al zoveel meer dan 20 jaar geleden! Toch is dit nodig, al is het maar om hoofdzaak te leren onderscheiden van bijkomstigheden. Of om een overzichtelijke hoeveelheid materie af te bakenen voor een tentamen of examen. Maar toch, die explosieve vooruitgang van onze kennis is fascinerend en we willen via deze website de lezers van dit boek een beetje laten proeven van enkele voorbeelden. In Hot topic 1 schetsen we een nieuw domein waarin de vraag wordt gesteld hoe kankercellen de spelregels van metabolisme hebben veranderd om de eigen doeleinden (groei, uitzaaien) te dienen. ‘Cancer Metabolism’ bestond als onderzoeksdomein twintig jaar geleden niet – of misschien alleen als een idee zonder deze naam in de hoofden van enkele pioniers. Maar vandaag zijn talrijke onderzoeksgroepen overal ter wereld bezig met dit onderwerp. Hot topic 2 vertrekt van nog maar enkele jaren oude richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in verband met de dagelijkse consumptie van suiker. Sinds die richtlijnen er zijn, is het mogelijk schadelijke effect van de toegevoegde suikers midden in de belangstelling komen te staan van onderzoekers die de opmars van obesitas en diabetes beter willen begrijpen. We eindigen in Hot topic 3 met het idee dat wij mensen in het aantal cellen, het aantal coderende genen met onze eigen menselijke cellen van organen en weefsels worden overtroffen door een nog groter aantal bacteriële cellen die in goede verstandhouding met ons leven en ons gezond houden. En als er met die goede verstandhouding iets misloopt, kan dit allerlei gevolgen hebben met chronische metabole ziekte als een van de mogelijkheden.

Een hot topic? De studie van het abnormale metabolisme in kankercellen kan een hot topic genoemd worden op basis van regelmatige aandacht in de pers, maar ook door het bestaan van een nieuw domein in het onderzoek en een snel groeiende groep onderzoekers die geïnteresseerd is in het onderwerp en deelaspecten ervan bestudeert. Dit laatste kan met objectieve cijfers worden toegelicht door NCBI PubMed (7 http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) te bevragen naar publicaties waarin de zoekterm ‘Cancer Metabolism’ voorkomt ( .fig. HT1.1). Laten we eerst even kijken naar de tweevoudige oorsprong van het onderzoek. Kankeronderzoek wordt al tientallen jaren geïntensiveerd: we zien een gestage groei sinds decennia, met de laatste jaren ruim 150.000 artikelen per jaar ( ± 300 per dag!). Maar al in 1975 was er ruime aandacht voor dit onderwerp. Hetzelfde geldt voor ‘metabolism’, dat nog vaker voorkomt in het abstract van publicaties dan het woord ‘cancer’. Kanker en metabolisme zijn dus onderwerpen die al decennia lang intensief bestudeerd worden. Heel anders is het gesteld met de specifieke zoekterm ‘Cancer Metabolism’. Hier zien we een nieuwe trend: voor 2008 was er geen sprake van enige activiteit, terwijl het aantal publicaties per jaar de laatste tien jaar exponentieel groeit.

© Bohn Stafleu van Loghum is een imprint van Springer Media B.V., onderdeel van Springer Nature 2019 F. C. Schuit, Leerboek metabolisme en voeding, https://doi.org/10.1007/978-90-368-2358-6_1

2

Hot topic 1: Metabolisme van kankercellen

. Figuur HT1.1 Absolute aantallen artikelen die gevonden worden op PubMed met de zoektermen ‘Cancer’, ‘Metabolism’ en ‘Cancer Metabolism’ in functie van jaar van publicatie. (Bron: 7http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed, analyse op 5 december 2018)

Wat is binnen het grote onderwerp een hot topic? Al lang weet men dat kankercellen zich abnormaal gedragen vergeleken met normale lichaamscellen. Dit uit zich onder meer in een afwijkend metabolisme. Men zoekt dus ook al lange tijd naar een mogelijke achilleshiel van kankercellen om deze kwetsbare plek met een doelgerichte behandeling ‘aan te vallen’. Chemotherapie is daar een onderdeel van en in het leerboek (7par. 10.4.3) is te lezen hoe antimetabolieten van het pyrimidinemetabolisme gebruikt worden om de DNA-synthese in kankercellen af te remmen. Onder het kopje ‘Enkele beperkingen van antimetabolieten’ is te lezen waarom deze benadering vaak tot een teleurstellend resultaat leidt. Een groot probleem is dat deze geneesmiddelen normale metabole wegen afremmen die ook gebruikt worden in gezonde lichaamscellen, bijvoorbeeld in het beenmerg of in de darmmucosa. Dit verklaart waarom dergelijke antimetabolieten een ongewenste toxische bijwerking kunnen hebben die de bestrijding van de tumor in de weg staat. Een ander probleem is dat de kankercelen spontaan veranderen (door een instabiel genoom) en daardoor resistent kunnen worden tegen de antimetabolieten. Dankzij deze resistentie kan de tumor, ook na een chemokuur, recidiveren. Is er aan deze problemen iets te doen? Zouden er metabole wegen bestaan die alleen relevant zijn voor kankercellen? Recent onderzoek concentreert zich op metabole paden die niet of nauwelijks door normale cellen gebruikt worden. Bekijk de volgende inleidende video Targeting cancer cell metabolism (Nature; lengte 6 minuten); het geeft het onderwerp zeker de allure van een hot topic. 7https://www.youtube.com/watch?v=kYmLQP2M-qo

3 Hot topic 1: Metabolisme van kankercellen

angiogeneseremmers

genoominstabiliteit replicatief vermogen

angiogenese invasie omringend weefsel uitzaaien (metastasering)

proliferatieve signalen

oncometabolieten

groeiremmers

groeiremmende regeling immunologische bewaking

ombuigen van het metabolisme

antimetabolieten . Figuur HT1.2 Samenvatting van de kerneigenschappen van kanker (donkere cellen in dit schematische weefsel). Een naar de behoefte van de kankercellen ‘omgebogen’ metabolisme hoort hier bij. De groene pijlen geven enkele richtingen aan, waarin therapie van tumoren zich verder zou kunnen ontwikkelen

Gewijzigd metabolisme is een van de karakteristieke kenmerken van kanker In een invloedrijk overzichtsartikel (PMID 21376230) zetten de onderzoekers Douglas Hanahan en Robert Weinberg een aantal belangrijke fenotypische kenmerken op een rijtje die kankercellen onderscheiden van normale lichaamscellen. Dit onderscheid zou belangrijk kunnen zijn voor de ontwikkeling van specifiek tegen kankercellen gerichte geneesmiddelen. Naast genoominstabiliteit, onderhoud van replicatief vermogen, productie van proliferatieve signalen, ontduiken van groeiremmende regeling, ontsnappen aan immunologische bewaking, inductie van angiogenese, invasie van omringende normale weefsels en vermogen tot uitzaaien (metastasering), is ook het ombuigen van het metabolisme naar de specifieke behoefte van de tumorgroei een belangrijk kenmerk (.fig. HT1.2). Dit metabool herprogrammeren van kankercellen was al een idee van de pionier Otto Warburg (1883–1970), maar tot voor 1990 werd hier niet veel aandacht aan besteed. Het idee is dat de tumor zal proberen de metabole fluxen zo te veranderen dat de eigen doeleinden voorrang krijgen op de noden en behoeften van de rest van het lichaam. Dat zullen normale cellen nooit doen; die houden rekening met wat er in de rest van het lichaam gebeurt. Dergelijke ‘integratie’ van metabole taken in weefsels en organen werd in het boek onder andere besproken in de 7H. 2 en 12.

Het Warburg-effect Otto Warburg (.fig. HT1.3) was de eerste die in ‘Stoffwechsel der Tumoren’ (1926) het idee opperde dat tumoren een ander metabolisme gebruiken dan normale organen en weefsels. Hij toonde in een baanbrekend experiment aan dat kankercellen kunnen overleven in een milieu zonder zuurstof (dit in tegenstelling tot normale cellen). Maar het bijzonderste was dat na het toevoegen van zuurstof het metabolisme niet verandert, wat wel gebeurt bij gewone cellen. Voor zijn werk op cellulaire ademhaling – en dus niet voor het onderzoek op kankercellen – kreeg Warburg in 1931 de Nobelprijs voor fysiologie en geneeskunde (zie ook 7par. 5.7 – kopje Pioniers Otto Warburg). Warburg stelde vast dat tumorcellen een abnormaal metabolisme hebben in de zin dat het toevoegen van zuurstof aan de atmosfeer geen onderdrukking teweegbrengt van de lactaatproductie in kankercellen, waar dat bij normale cellen wel gebeurt (Pasteur-effect). Volgens Warburg was hier sprake van een

4

Hot topic 1: Metabolisme van kankercellen

. Figuur HT1.3 Otto Warburg (1883–1970) kreeg in 1931 de Nobelprijs voor Fysiologie en Geneeskunde voor ‘his discovery of the nature and mode of action of the respiratory enzyme’ (het ‘zuurstofdragende enzym’, nu bekend als de cytochromen die een cruciale rol spelen in de ademhalingsketen). Daarnaast is hij de ontdekker van het ‘Warburg-effect’, een abnormaal metabool gedrag van tumoren

defect in de oxidatieve fosforylering in tumorcellen. Later bleek deze interpretatie onjuist te zijn, want de diepere oorzaken van het Warburg-effect liggen in een verandering van de spelregels in tumorcellen, die zichzelf metabool kunnen reprogrammeren, zodat de glycolytische flux anders wordt gecontroleerd dan in normale cellen. In de volgende paragraaf zullen enkele van die veranderde spelregels nader worden verklaard.

Mutaties van sommige enzymcoderende genen van de Krebs-cyclus veroorzaken kanker Een eerste aanknopingspunt vertrekt van een reeks zeldzame tumoren die volgens een autosomaal dominante vorm in sommige families voorkomen. Het gaat zowel om goedaardige tumoren, zoals leiomyomen (tumoren van gladde spiercellen), feochromocytoom (tumoren van het bijniermerg), gliomen en paragliomen (tumoren van gliacellen), als om het kwaadaardig niercelcarcinoom. Een cruciaal element van de erfelijke basis van de groei van deze tumoren ligt in mutaties in een van de genen die coderen voor enzymen van de citroenzuurcyclus (zie 7par. 4.3.1). Het erven van een dergelijke mutatatie leidt in alle lichaamscellen tot verlies van het eerste van de twee allelen die voor enzym kunnen coderen. Dat betekent dat het tweede allel nog kan zorgen voor de enzymatische flux. Maar in één lichaamscel vindt tijdens het leven van de patiënt een tweede toevallige mutatie plaats in het andere allel van hetzelfde gen, met als gevolg dat er in deze cel een homozygote toestand van mutatie ontstaat en er geen normaal werkend enzym kan worden geproduceerd. Deze homozygote cel gaat zich abnormaal gedragen en kan uitgroeien tot een tumor. De getroffen genen in hogervermelde familiale tumoren coderen voor isocitraatdehydrogenase (IDH1 en IDH2), succinaatdehydrogenase (SDHA en SDHB) en fumarase (FH). Door de mutatie van beide allelen van een van deze genen verandert de metabole flux in de Krebs-cyclus en stapelen metabolieten stroomopwaarts van de mutatie zich op (.fig. HT1.4). Dit is bijzonder relevant gebleken voor succinaat en fumaraat, waarvan de opstapeling direct verband bleek te houden met het tumorale celgedrag. Men noemt succinaat en fumaraat daarom ook wel oncometabolieten (.fig. HT1.4). Een derde oncometaboliet is het 2-hydroxyglutaraat, een bijzonder reactieproduct van het door een mutatie in de tumorcellen veranderde isocitraatdehydrogenase (PMID 25864878).

5 Hot topic 1: Metabolisme van kankercellen

. Figuur HT1.4 Familiale tumoren, zoals feochromocytoom, glioom en niercelcarcinoom, berusten op erfelijke mutaties in genen die coderen tot enzymen van de citroenzuurcyclus. De blokkade van de cyclus leidt tot stijging van de oncometabolieten 2-hydroxyglutaraat, succinaat en fumaraat, die de afbraak van hypoxia induced factor 1-alfa (HIF-1α) remmen (PMID 17182618), en tot een versnelde anaplerose – kataplerose (PMID 28187287) die de vetzuur- en heemsynthese zal ondersteunen (groene pijlen). PSAT = fosfoserinetransaminase

Men heeft de laatste jaren mechanismen ontdekt die begrijpelijk maken hoe deze oncometabolieten een tumoraal metabolisme, zoals het Warburg-effect, kunnen onderhouden. Eén opgehelderd mechanisme heeft te maken met de transcriptionele regulatie van glycolytische enzymen door de zuurstofgevoelige transcriptiefactor hypoxia induced factor 1-alfa (HIF-1α; zie 7par. 3.4.2). De normale spelregels worden hier nog eens uitgelegd. Als er voldoende zuurstof in de cel aanwezig is, wordt HIF-1α door het proteasoom met hulp van het Von Hippel-Lindau tumor-suppressor eiwit afgebroken, nadat HIF-1α via zuurstof enzymatisch is gehydroxyleerd dankzij de prolylhydroxylasen PDH1 tem PDH3. Als er echter een relatief tekort aan zuurstof is, zal de HIF-1α-hydroxylering niet plaatsvinden, zodat het stabiele HIF1α-eiwit de transcriptie van glycolytische enzymen gaat stimuleren en de glycolytische flux zal stijgen. De oncometabolieten succinaat, fumaraat en 2-hydroxyglutaraat veranderen de spelregels, omdat ze de werking van prolylhydroxylasen PDH1 tem PDH3 afremmen. Hierdoor zal de HIF-1α-hydroxylering niet gebeuren, zelfs niet als er voldoende zuurstof in de cel aanwezig is. Zoals bij alle cellen het geval is, is het metabolisme in tumorcellen gericht op de aanmaak van voldoende ATP en op de productie van bouwstenen en reducerend vermogen (zie 7par. 2.2). De door mutaties veranderde eiwitten van de citroencyclus zorgen ervoor dat de cyclus niet meer kan werken als een cirkelvormige metabole weg, want één van de enzymatische schakels van de cirkel is defect. Het gevolg is een werking die veel meer aangewezen is op de in 7H. 4 besproken anaplerose en kataplerose (PMID 28187287). Een mogelijkheid is een actieve werking van het rechtergedeelte, waarbij glutamine als bron dient van glutamaat, dat via een transaminase wordt omgezet tot alfa-ketoglutaraat dat de Krebs-cyclus binnentreedt (anaplerose). Hierop volgt de kataplerose waarbij koolstof uit de citroencyclus verdwijnt als succinyl-CoA (zie .fig. 4.7 van het boek). Een bijzonder detail van de omzetting van glutamaat naar

6

Hot topic 1: Metabolisme van kankercellen

alfa-ketoglutaraat is het verantwoordelijke transaminase PSAT (fosfoserinetransaminase), dat verantwoordelijk is voor de productie van serine. In het leerboek wordt besproken dat serine van groot belang is voor een aantal metabole paden, zoals de synthese van membraanlipiden (7par. 8.2.1 en 8.2.2) en het C1-metabolisme (7par. 9.2.2). Een actieve C1-cycus is nodig voor de aanmaak van nieuwe bouwstenen voor RNA en DNA (7par. 10.2.1 en 10.4.2) en dankzij de synthese van glycine voor de aanmaak van heem (7par. 9.4.3). De biosynthese van het aminozuur serine speelt een bijzondere rol in het metabolisme van freguent voorkomende tumoren, zoals borstkanker (PMID 21760589). Een gewijzigde citroencyclus met een actieve anaplerose van alfa-ketoglutaraat die ontstaat via PSAT, kan bijdragen tot de actieve synthese van serine (.fig. HT1.4).

Meer lezen 7 https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/warburg-lecture.pdf. Een boeiend beeld van metabolisme nog geen honderd jaar geleden. PMID 17182618: Koivunen P, et al. Inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) hydroxylases by citric acid cycle intermediates: possible links between cell metabolism and stabilization of HIF. J Biol Chem 2007;282:4524–32. PMID 21376230: Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646–674. PMID 21508971: Koppenol WH, et al. Otto Warburg’s contributions to current concepts of cancer metabolism. Nat Rev Cancer 2011;11:325–37. PMID 21760589: Possemato R, et al. Functional genomics reveal that the serine synthesis pathway is essential in breast cancer. Nature 2011;476:346–50. PMID 23633457: Linehan WM, Rouault TA. Molecular pathways: Fumarate hydratase-deficient kidney cancer – targeting the Warburg effect in cancer. Clin Cancer Res 2013;19:3345–52. PMID 25225364: Chen R, et al. Hominoid-specific enzyme GLUD2 promotes growth of IDH1R132H glioma. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111:14217–22. PMID 25864878: Nowicki S, Gottlieb E. Oncometabolites: tailoring our genes. FEBS J 2015;282:2796–805. PMID 28187287: Vander Heiden MG, DeBerardinis RJ. Understanding the Intersections between Metabolism and Cancer Biology. Cell 2017;168:657–69. Van Etten-Jamaludin F, Deurenberg R. Praktische handleiding PubMed. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011. Bestel het boek via 7http://www.bsl.nl/shop/praktische-handleiding-pubmed-9789031390717.html....