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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO - ACTIVADA POR HUMEDAD” (MADG “MOISTURE-ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO SÓDICO” Informe Final de Investigación presentado como requisito para optar por el título de: QUÍMICA FARMACÉUTICA

Autora: Tannia Lorena Calero Almeida Tutora: Dra. Liliana del Rocío Naranjo Balseca

Quito, Abril del 2016

Calero Almeida Tannia Lorena (2016). Influencia de la “Granulación en seco activada por humedad” (MADG - “Moisture activated dry granulation”) en la intercambiabilidad in vitro de comprimidos de Naproxeno sódico. Informe Final de Investigación presentado como requisito para optar por el título de Química Farmacéutica. Quito, UCE. 166 p.

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DEDICATORIA Este trabajo de investigación lo dedico a Dios y la Virgen de la Purificación de Huaca, por darme la capacidad, la valentía y la fortaleza para culminar esta meta. A mis abuelos Néstor Almeida (†), Etelvina Herrera (†), mi mamá Laurita Bazantes y Arturo Calero por darme su bendición día a día desde cualquier lugar del universo. A mis padres Julio y Consuelo, por su apoyo incondicional, por su motivación constante, por los ejemplos de perseverancia, por sus esfuerzos y sacrificios, este título también es de ustedes mis viejitos, los amo. A mis hermanos Vero y Lenin por su comprensión, su apoyo infalible en mis momentos de debilidad, hasta por su contribución y sus malas noches acompañándome en esta ardua tarea de cumplimiento estudiantil y ahora profesional, este logro también es suyo. A mis dos personas chiquitas, mi sobrino Juan David y mi princesa Camilita, desde que llegaron a este mundo son la luz que ilumina mis ojos y llena mi corazón. A mis hijos perrunos Nicol y Tobbie, no son mis mascotas, son parte importante de mi familia, no hay amor más sincero y desinteresado que el suyo. A mis hermanos y hermanas postizos Jésica, Diana, Andrea, Jefferson, Diego y Leonardo porque cada día a su lado fue y es un aprendizaje, todos profesionales y excelentes ejemplos. Al resto de mi familia que de una u otra manera me han llenado de sabiduría y me han acompañado día a día, jamás me faltó una palabra de aliento, en especial Yolanda, Cumi, Edgar A., Marcia, Edgar G., Ruth, Fernando, Marina, Nancy, Ceci, Pepe, y Henry.

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AGRADECIMIENTO Dios me permites sonreír victoriosa ante todos mis logros, gracias por bendecir y guiar mi camino en esta y todas las etapas de mi vida, porque mis sueños son tus sueños, todo lo que tengo te pertenece. Gracias infinitas familia Julio, Consuelo, Vero, Lenin por ser promotores de mis sueños, por la confianza y paciencia, pero sobre todo por haber creído en mí. Madre y hermana gracias por acompañarme cada larga y agotadora noche de estudio, y Padre y hermano gracias por siempre desear y anhelar lo mejor para mi vida. A mi directora de tesis, Doctora Liliana Naranjo por no haber dudado ni un segundo en que lo iba a lograr, por ser una excelente docente, pero sobre todo, una gran amiga. Agradezco a todo el personal docente de la Facultad de Ciencias Químicas de la ilustre Universidad Central del Ecuador, por compartir su conocimiento y por siempre estar prestos a ayudarme a conseguir mis objetivos, especialmente al Dr. Patricio Miño (†), gran maestro y amigo desde mi primer día en la facultad. Gracias a todos mis amigos y amigas por brindarme su amistad incondicional, por apoyarme día a día, por quedarse a mi lado sin juzgar, solo entender, especialmente a Caro Hiler, Gaby Torres, Karo Moscoso, Grace Monar, Diany Vilcahuano, Mariela Trávez, Andrés Pineda, Mayrita Vallejo, Jhon Landeta y Caro Albán. Un verdadero amigo es alguien que te conoce tal como eres, comprende donde has estado, te acompaña en tus logros y tus fracasos, celebra tus alegrías, comparte tu dolor, y jamás te juzga por tus errores. Amiga y compañera gracias por tu paciencia y gentileza, no importa que rumbos tomen nuestras vidas siempre estás en mi corazón gushita, Sandy Escudero.

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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

©DERECHOS

DE AUTOR

Yo, Tannia Lorena Calero Almeida en calidad de autora del trabajo de investigación “INFLUENCIA

DE

LA

“GRANULACIÓN

EN

SECO

ACTIVADA

POR

HUMEDAD” (MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO SÓDICO”, autorizo a la Universidad Central del Ecuador hacer uso de todos los contenidos que me pertenecen o de parte de los que contiene esta obra, con fines estrictamente académicos o de investigación. Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización, seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8, 19 y demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento. También autorizo a la Universidad Central del Ecuador a realizar la digitalización y publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a lo dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.

Quito, 08 de abril del 2016

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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

APROBACIÓN DEL TRABAJO DE TITULACIÓN POR PARTE DEL TUTOR

Yo, Liliana del Rocío Naranjo Balseca, en la calidad de tutora del trabajo de titulación “INFLUENCIA

DE

LA

“GRANULACIÓN

EN

SECO

ACTIVADA

POR

HUMEDAD” (MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO SÓDICO”; elaborado por la estudiante Tannia Lorena Calero Almeida, estudiante de la Carrera de Química Farmacéutica, Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central del Ecuador, considero que el mismo reúne los requisitos y méritos necesarios en el campo metodológico y en el campo epistemológico, para ser sometido a la evaluación por parte del jurado examinador que se designe, por lo que lo APRUEBO, a fin de que el trabajo investigativo sea habilitado para continuar con el proceso de titulación determinado por la Universidad Central del Ecuador. En la ciudad de Quito, a los 8 días del mes de abril del 2016.

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UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA INFORME DEL TRIBUNAL CALIFICADOR DEL TRABAJO DE TITULACIÓN Quito, 18 de abril del 2016 Doctora. Isabel Fierro DECANA DE LA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Presente Señora Decana: El Tribunal encargado de calificar el Informe Final del Proyecto de Investigación cuyo tema es “INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR HUMEDAD” (MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO SÓDICO”, presentada por: Tannia Lorena Calero Almeida, estudiante de la Carrera de: QUÍMICA FARMACÉUTICA, luego del estudio y revisión correspondiente, resolvió:

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LUGAR DONDE SE REALIZA LA INVESTIGACIÓN El proceso de formulación, elaboración de los lotes, y el control de calidad de las materias primas, producto en proceso, producto terminado, estudio de estabilidad, y perfiles de disolución, fueron realizados en la planta piloto y laboratorio de control de calidad de PROPHAR S.A.

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ÍNDICE GENERAL LISTA DE TABLAS ................................................................................................................... XIII LISTA DE GRÁFICOS .............................................................................................................. XVI RESUMEN ................................................................................................................................. XVII CAPÍTULO I .................................................................................................................................... 1 1.

INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 1 1.1. EL PROBLEMA ................................................................................................................... 1 1.1.1. Planteamiento del problema......................................................................................... 1 1.1.2. Justificación e importancia de la investigación. .......................................................... 1 1.2. OBJETIVOS ........................................................................................................................ 2 1.2.1. Objetivo general. .......................................................................................................... 2 1.2.2. Objetivos específicos. ................................................................................................... 2 1.3. HIPÓTESIS ......................................................................................................................... 2

CAPÍTULO II................................................................................................................................... 3 2.

MARCO REFERENCIAL...................................................................................................... 3 2.1. 2.2.

ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN ............................................................................ 3 FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA ............................................................................................ 5

2.2.1. Formas farmacéuticas. ................................................................................................. 5 2.2.1.1. Generalidades. ..................................................................................................... 5 2.2.2. Formas farmacéuticas sólidas. ..................................................................................... 7 2.2.2.1. 2.2.2.2.

Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas sólidas. .............................. 7 Clasificación de las Formas farmacéuticas sólidas. ............................................. 7

2.2.3. Comprimidos. ............................................................................................................... 8 2.2.3.1. Clasificación de los Comprimidos. ...................................................................... 8 2.2.3.2. 2.2.3.3.

Ventajas y desventajas de comprimidos. ............................................................. 9 Componentes de los comprimidos. ...................................................................... 9

2.2.4. Proceso de granulación.............................................................................................. 10 2.2.4.1. Métodos convencionales .................................................................................... 10 2.2.4.2. Métodos avanzados/optimizados ....................................................................... 10 2.2.5. 2.2.6.

Granulación seca o mezcla directa. ........................................................................... 11 Doble compresión (Precompactación). ...................................................................... 12

2.2.7. Granulación húmeda. ................................................................................................. 14 2.2.7.1. Generalidades. ................................................................................................... 14 2.2.7.2. 2.2.7.3.

Caracterización de la formulación. .................................................................... 14 Proceso de manufactura. .................................................................................... 14

2.2.8. Granulación en seco activada por humedad (MADG). .............................................. 15 2.2.8.1. Generalidades. ................................................................................................... 15 2.2.8.2. Caracterización de la formulación. .................................................................... 16 2.2.8.3.

Equipo de manufactura. ..................................................................................... 18

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2.2.8.4. 2.2.8.5. 2.2.8.6.

Proceso de manufactura. .................................................................................... 19 Ventajas y desventajas de MADG. .................................................................... 20 Beneficios de MADG frente a la Granulación húmeda. .................................... 21

2.2.9. Control de calidad de comprimidos. .......................................................................... 22 2.2.9.1. En materia prima................................................................................................ 23 2.2.9.2. 2.2.9.3.

En proceso. ........................................................................................................ 23 En producto terminado....................................................................................... 24

2.2.10. Cinética de disolución. ........................................................................................... 24 2.2.10.1. Prueba de disolución.............................................................................................. 24 2.2.11. Perfil de disolución. ............................................................................................... 26 2.2.11.1. Comparación de los Perfiles de disolución ........................................................ 27 2.2.12. Estabilidad. ............................................................................................................ 28 2.2.12.1. Factores que influyen en el deterioro de medicamentos. ................................... 28 2.2.12.2. Método de Arrhenius. ........................................................................................ 29 2.2.13. Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). ........................................................... 30 2.2.13.1. Generalidades. ................................................................................................... 30 2.2.13.2. Efecto farmacológico de los AINEs .................................................................. 30 2.2.13.3. Clasificación de AINEs ..................................................................................... 31 2.2.14. Naproxeno sódico. ................................................................................................. 31 2.2.14.1. Estructura y propiedades fisicoquímicas. .......................................................... 31 2.2.14.2. Mecanismo de acción......................................................................................... 32 2.3.

2.2.14.3. Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas........................................... 32 FUNDAMENTACIÓN LEGAL.............................................................................................. 33

CAPÍTULO III ............................................................................................................................... 35 3.

METODOLOGÍA.................................................................................................................. 35 3.1. 3.2.

DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN ....................................................................................... 35 POBLACIÓN Y MUESTRA .................................................................................................. 35

3.3. DISEÑO EXPERIMENTAL .................................................................................................. 35 3.3.1. Etapas de investigación. ............................................................................................. 35 3.3.1.1. 3.3.1.2. 3.3.1.3.

Etapa bibliográfica. ............................................................................................ 35 Etapa de manufactura......................................................................................... 35 Control de calidad .............................................................................................. 37

3.3.1.4. Estabilidad ......................................................................................................... 37 3.3.2. Matriz operacional de variables................................................................................. 37 3.3.2.1. 3.3.2.2.

Variables independientes. .................................................................................. 37 Variables dependientes. ..................................................................................... 38

3.3.3. Técnicas e instrumentos de recolección de datos. ...................................................... 38 3.3.3.1. Materiales. ......................................................................................................... 38 3.3.3.2. Métodos ............................................................................................................. 39 3.3.3.3. Descripción detallada del procedimiento de manufactura. ................................ 49 3.3.4. Técnicas de procesamiento y análisis de datos .......................................................... 51

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3.3.4.1. Diseño completamente al azar (DCA) de dos factores con varias submuestras…........................................................................................................................... 51 3.3.4.2. Tratamientos ...................................................................................................... 52 3.3.4.3. 3.3.4.4.

Bloques .............................................................................................................. 52 Hipótesis ............................................................................................................ 53

CAPÍTULO IV ............................................................................................................................... 55 4.

ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS................................................................. 55 4.1. CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA (PRINCIPIO ACTIVO) ................................... 55 4.1.1. Controles organolépticos. .......................................................................................... 55 4.1.2. 4.1.3. 4.1.4.

Controles físicos. ........................................................................................................ 55 Controles químicos. .................................................................................................... 55 Boletín del control de calidad del principio activo. ................................................... 57

4.2. CONTROL DE CALIDAD EN EL PROCESO DE MANUFACTURA ........................................... 59 4.2.1. Control de calidad en el granulado............................................................................ 59 4.2.1.1. 4.2.1.2.

Controles organolépticos ................................................................................... 59 Controles físicos ................................................................................................ 59

4.2.1.3. 4.2.1.4.

Boletín de control de calidad en el granulado por MADG ................................ 63 Boletín de control de calidad en la granulación húmeda - GH .......................... 66

4.2.2. Control de calidad de producto semielaborado. ........................................................ 69 4.2.2.1. Controles organolépticos ................................................................................... 69 4.2.2.2. Controles físicos ........................................................