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CATABOLISMO DE AMINOACIDOSPROTEINAS Sirven como sustrato de aminoácidos.  El problema nutricional más serio en el mundo es la deficiencia en la ingesta diaria de proteínas.  No solo en países subdesarrollados sino también en países desarrollados, especialmente en mujeres embarazadas y lactantes, ...

Description

CATABOLISMO DE AMINOACIDOS PROTEINAS   

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Sirven como sustrato de aminoácidos. El problema nutricional más serio en el mundo es la deficiencia en la ingesta diaria de proteínas. No solo en países subdesarrollados sino también en países desarrollados, especialmente en mujeres embarazadas y lactantes, el recién nacido, personas añosas y aquellos que habitualmente evitan alimentos ricos en proteínas. En el sentido estricto no se requieren proteínas de la dieta, pero sí ciertos aminoácidos. El valor de una proteína depende de la clase de aminoácidos que posee.

KWASHIORKOR Kwashiorkor es una patología que ocurre cuando la privación de proteínas es mayor que la reducción en calorías totales. La privación de proteínas se asocia con una disminución severa de la síntesis de proteínas viscerales. El kwashiorkor se observa con frecuencia en niños después del destete a aproximadamente un año de edad, cuando su dieta consiste principalmente de carbohidratos. Los síntomas típicos incluyen retraso en el crecimiento, edema, lesiones cutáneas, cabello des pigmentado, anorexia, hígado graso agrandado y disminución de la concentración de albúmina en plasma. MARASMO El marasmo es una patología que ocurre cuando la privación de calorías es relativamente mayor que la reducción de proteínas. Por lo general, ocurre en niños menores de 1 año de edad cuando la leche materna se complementa con papillas acuosas de cereales nativos que suelen ser deficientes en proteínas y calorías. Los síntomas típicos incluyen crecimiento detenido, desgaste muscular extremo, debilidad y anemia.

PROTEINAS Las proteínas de la dieta sirven para: 1) Sus aminoácidos son usados para la síntesis de las diferentes proteínas de nuestro organismo. 2) Los esqueletos carbonados de los aminoácidos pueden ser oxidados para generar energía. 3) Sus átomos de C y N pueden ser utilizados para la síntesis de metabolitos que contienen N.

4) Pueden generar otros compuestos que no llevan N como la glucosa. La digestión de las proteínas de la dieta en el intestino y la degradación de las proteínas dentro de la célula proporcionan un suministro constante de aminoácidos a la célula. La fracción de la energía metabólica obtenida de los aminoácidos, ya sean derivadas de la proteína de la dieta o de la proteína del tejido, varía mucho según el tipo de organismo y las condiciones metabólicas. Los carnívoros pueden obtener (inmediatamente después de una comida) hasta un 90% de sus requerimientos de energía a partir de la oxidación de aminoácidos, mientras que los herbívoros pueden llenar solo una pequeña fracción de sus necesidades energéticas por esta vía. Los aminoácidos no utilizados para la biosíntesis no pueden almacenarse ni excretarse. Por el contrario, los aminoácidos excedentes se utilizan como combustible metabólico. El uso principal de los aminoácidos proporcionados a través de la degradación o la digestión es como componentes básicos para la síntesis de proteínas y otros compuestos nitrogenados, como las bases de nucleótidos (ESTOS PUEDEN PRESCINDIRSE YA QUE PUEDEN SINTETIZARSE). En un ayuno importante las proteínas del plasma, especialmente albúmina, son hidrolizadas a aminoácidos. Luego los tejidos con una tasa metabólica rápida como el hígado, páncreas, intestino tienden a degradar proteínas rápidamente. El músculo a pesar de ser el reservorio más importante de proteína (20%) es lento en degradar proteínas. Los aminoácidos en sangre son suministrados por tres fuentes: 1) aminoácidos proporcionados por la degradación de las proteínas corporales, 2) aminoácidos derivados de proteínas de la dieta, y 3) síntesis de aminoácidos no esenciales a partir de intermediarios del metabolismo. A la inversa, el pool de aminoácidos se agota por tres vías: 1) síntesis de proteínas corporales, 2) aminoácidos consumidos como precursores de pequeñas moléculas esenciales que contienen nitrógeno, y 3) conversión de aminoácidos a glucosa, glucógeno, ácidos grasos, cuerpos cetónicos, o CO2 + H2O.

DEGRADACION DE PROTEINAS A AMINOACIDOS La degradación de las proteínas de la dieta a sus aminoácidos constituyentes se produce en el tracto gastrointestinal. La entrada de proteína en el estómago estimula la mucosa gástrica para secretar la hormona gastrina, que a su vez estimula la secreción de ácido clorhídrico por las células parietales y el pepsinógeno por las células principales de las glándulas gástricas. El jugo gástrico ácido (pH 1.0 a 2.5) es un agente desnaturalizante, desplegando proteínas globulares y haciendo que sus enlaces peptídicos internos sean más accesibles a la hidrólisis enzimática. Las proteínas son generalmente demasiado grandes para ser absorbidas por el intestino. Por lo tanto, deben hidrolizarse para producir di- y tripéptidos, así como aminoácidos individuales, que pueden ser absorbidos. Las enzimas proteolíticas responsables de las proteínas degradantes son producidas por tres órganos diferentes: el estómago, el páncreas y el intestino delgado. HCl: El ácido, secretado por las células parietales, desnaturaliza las proteínas, lo que las hace más susceptibles a la hidrólisis posterior por las proteasas. El pepsinógeno, un precursor inactivo o zimógeno, se convierte en pepsina activa por la acción enzimática de la pepsina misma y por el HCl. En el estómago, la pepsina hidroliza las proteínas en enlaces peptídicos en el lado amino

terminal de los residuos de aminoácidos aromáticos Phe, Trp y Tyr, escindiendo largas cadenas polipeptídicas en una mezcla de péptidos más pequeños. A medida que el contenido ácido del estómago pasa al intestino delgado, el pH bajo desencadena la secreción de la hormona secretina en la sangre. La secretina estimula al páncreas para que secrete bicarbonato en el intestino delgado para neutralizar el HCl gástrico, aumentando abruptamente el pH a aproximadamente 7. (Todas las secreciones pancreáticas pasan al intestino delgado a través del conducto pancreático). La digestión de las proteínas ahora continúa en el intestino delgado. La llegada de aminoácidos en la parte superior del intestino (duodeno) provoca la liberación a la sangre de las hormonas colecistoquinina y secretina, que estimulan la secreción de varias enzimas pancreáticas con actividad óptima a pH 7 a 8. El tripsinógeno se convierte a su forma activa, la tripsina, por la enteropeptidasa, una enzima proteolítica secretada por las células intestinales. La tripsina libre cataliza entonces la conversión de tripsinógeno adicional en tripsina. La tripsina también activa el quimotripsinógeno, las procarboxipeptidasas y la proelastasa. La tripsina y la quimotripsina hidrolizan adicionalmente los péptidos producidos por la pepsina en el estómago. Esta etapa de digestión de proteínas se realiza de manera muy eficiente, ya que la pepsina, la tripsina y la quimotripsina tienen diferentes especificidades de aminoácidos. Los aminoácidos libres se introducen en los enterocitos mediante un sistema de transporte secundario ligado a Na+ de la membrana apical. Sin embargo, los di - y tri - péptidos son absorbidos por un sistema de transporte con enlace H+.

Los péptidos se hidrolizan en el citosol a aminoácidos que son lanzados en el sistema de portal por difusión facilitada. Por lo tanto, solo los aminoácidos libres se encuentran en la vena porta después de una comida que contiene proteínas. PANCREATITIS AGUDA La pancreatitis aguda es una enfermedad causada por la obstrucción de la vía normal por la cual las secreciones pancreáticas entran al intestino. Los zimógenos de las enzimas proteolíticas se convierten prematuramente a sus formas catalíticamente activas, dentro de las células pancreáticas, y atacan el propio tejido pancreático. Esto causa dolor insoportable y daño al órgano que puede resultar fatal. La concentración de aminoácidos libres en los fluidos extracelulares es significativamente menor que la de las células del cuerpo. Este gradiente de concentración se mantiene a través de sistemas de transporte activo, impulsados por la hidrólisis de ATP, los cuales son necesarios para la entrada de los aminoácidos desde el espacio extracelular hacia las células. CISTINURIA La cistinuria ocurre con una frecuencia de 1 en 7,000 individuos, lo que la convierte en una de las enfermedades hereditarias más comunes y el error genético más común en el transporte de aminoácidos. La enfermedad se expresa clínicamente por la precipitación de la cistina para formar cálculos renales (cálculos), que pueden bloquear el tracto urinario. La hidratación oral es una parte importante del tratamiento para este trastorno.

ELIMINACION DEL AMONIO El catabolismo de los aminoácidos se inicia con frecuencia con la pérdida del (o los) átomo(s) de N, seguida de la degradación de las cadenas de C resultantes. El primer paso en el catabolismo de la mayoría de los L-aminoácidos, una vez que han llegado al hígado, es la eliminación de los grupos α-amino, por las enzimas llamadas aminotransferasas. En estas reacciones de transaminación, el grupo α-amino se transfiere al átomo de C α de α-cetoglutarato, dejando atrás el correspondiente α-ceto ácido análogo del aminoácido. Sólo tres α-cetoácidos pueden actuar como aceptores de grupos amino en este tipo de reacciones: el α cetoglutarato, el piruvato y el oxalacetato, dando como producto glutamato, alanina, y aspartato, respectivamente. De estos tres α-cetoácidos, el más importante cuantitativamente es el α-cetoglutarato, de manera tal que el grupo amino de la mayoría de los aminoácidos termina formando glutamato. Las reacciones de transaminación tienen constantes de equilibrio cercanas a 1, por lo tanto, son fácilmente reversibles. Por este motivo, este tipo de reacciones funciona tanto en el catabolismo como en la biosíntesis de aminoácidos.

No hay desaminación neta (pérdida de grupos amino) en estas reacciones, porque el α-cetoglutarato se convierte en aminado cuando el α-aminoácido se desamina. El efecto de las reacciones de transaminación es recoger los grupos amino de muchos aminoácidos diferentes en forma de L-glutamato. El glutamato luego funciona como un donante de un grupo amino para rutas biosintéticas o vías de excreción que conducen a la eliminación de productos de desecho nitrogenados. Todas las aminotransferasas tienen el mismo grupo prostético y el mismo mecanismo de reacción.

Los grupos amino de muchos de los α-aminoácidos se recogen en el hígado en forma de un grupo amino de moléculas de L - glutamato. Estos grupos amino se deben eliminar a continuación del glutamato para prepararlos para la excreción. En los hepatocitos, el glutamato se transporta desde el citosol a las mitocondrias, donde se somete a una desaminación oxidativa catalizada por la L-glutamato deshidrogenasa. La acción combinada de una aminotransferasa y glutamato deshidrogenasa se conoce como transdeaminación. MEDICIÓN DE TRANSAMINASAS EN SANGRE La alanina aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa son importantes en el diagnóstico del daño cardíaco y hepático causado por ataque cardíaco, toxicidad del fármaco o infección. Después de un ataque cardíaco, una variedad de enzimas, incluidas estas aminotransferasas, se filtran de las células cardíacas lesionadas al torrente sanguíneo. GLUTAMATO DESHIDROGENASA La reacción de la glutamato deshidrogenasa es reversible y el sentido de la misma depende de la concentración de reactivos y productos. Por lo tanto, la enzima forma parte tanto de la degradación de aminoácidos como de su biosíntesis. La glutamina transporta amoníaco en el torrente sanguíneo. El amoníaco es bastante tóxico para los tejidos animales, y los niveles presentes en la sangre están regulados. En la mayoría de los animales, gran parte del amoníaco libre se convierte en un compuesto no tóxico antes de exportarse de los tejidos extrahepáticos a la sangre y transportarse al hígado o los riñones. Para esta función de transporte, glutamato, crítico para el metabolismo del grupo amino intracelular, es suplantado por L-glutamina. El amoníaco libre producido en los tejidos se combina con el glutamato para producir glutamina por la acción de la glutamina sintetasa. La glutamina es una forma temporaria de transporte de amoníaco en condiciones no tóxicas, y dado que es una molécula neutra, atraviesa con mayor facilidad las membranas que el glutamato.

EL AMONÍACO ES TÓXICO PARA LOS ANIMALES La producción catabólica de amoníaco plantea un grave problema, porque el amoníaco es muy tóxico. Las etapas terminales de la intoxicación por amoníaco en humanos se caracterizan por la aparición de un estado comatoso acompañado de edema cerebral (un aumento en el contenido de agua del cerebro) y una mayor presión craneal, por lo que la investigación y la especulación sobre la toxicidad del amoníaco se han centrado en este tejido. La especulación se centra en un posible agotamiento del ATP en las células cerebrales. Los niveles altos de NH4 + conducen a niveles aumentados de glutamina, que actúa como un soluto osmótico activo en astrocitos del cerebro, células en forma de estrella del sistema nervioso que proporcionan nutrientes, soporte y aislamiento para las neuronas. Esto desencadena una absorción de agua en los astrocitos para mantener el equilibrio osmótico, dando lugar a la hinchazón y los síntomas mencionados anteriormente.

EXCRECIÓN DE NITRÓGENO Y CICLO DE LA UREA Si no se reutilizan para la síntesis de nuevos aminoácidos u otros productos nitrogenados, los grupos amino se excretan. La mayoría de las especies acuáticas, como los peces óseos, son amonotélicas, excretan nitrógeno amínico como amoníaco. El amoníaco tóxico simplemente se diluye en el agua circundante. Los animales terrestres requieren vías para la excreción de nitrógeno que minimicen la toxicidad y la pérdida de agua. La mayoría de los animales terrestres son ureóticos, excretan nitrógeno amino en forma de urea; las aves y los reptiles son uricotélicos, excretando nitrógeno amínico como ácido úrico. En organismos ureotélicos, el amoníaco depositado en las mitocondrias de los hepatocitos se convierte en urea en el ciclo de la urea. La producción de urea se produce casi exclusivamente en el hígado y es el destino de la mayor parte del amoníaco que le llega. La urea pasa al torrente sanguíneo y por lo tanto a los riñones y se excreta en la orina. Las dos primeras reacciones que conducen a la síntesis de urea ocurren en las mitocondrias, mientras que las enzimas del ciclo restante se encuentran en el citosol.

1. FORMACIÓN DEL CARBAMOIL FOSFATO La formación de carbamoil fosfato por la carbamoil fosfato sintetasa I es dirigida por la escisión de dos moléculas de ATP. El amoníaco incorporado en el fosfato de carbamoilo se proporciona principalmente mediante la desaminación oxidativa del glutamato por la glutamato deshidrogenasa mitocondrial. En última instancia, el átomo de nitrógeno derivado de este amoníaco se convierte en uno de los nitrógenos de la urea. 2. FORMACIÓN DE CITRULINA La porción de carbamoilo del fosfato de carbamoilo se transfiere a la ornitina por la ornitina transcarbamoilasa (OTC), ya que el fosfato de alta energía se libera como Pi. El producto de reacción, citrulina, se transporta al citosol. La ornitina se regenera con cada giro del ciclo de la urea, de la misma manera que el oxaloacetato se regenera por las reacciones del ciclo del ácido cítrico. 3. SÍNTESIS DE ARGININOSUCCINATO La argininosuccinato sintetasa combina citrulina con aspartato para formar argininosuccinato. El grupo α-amino del aspartato proporciona el segundo nitrógeno que se incorpora finalmente a la urea. La formación de argininosuccinato es impulsada por la escisión del ATP a monofosfato de adenosina (AMP) y pirofosfato. Esta es la tercera y última molécula de ATP consumida en la formación de urea. 4. RUPTURA DEL ARGININOSUCCINATO El argininosuccinato es escindido por la argininosuccinato liasa para producir arginina y fumarato. La arginina formada por esta reacción sirve como el precursor inmediato de la urea.

El fumarato producido en el ciclo de la urea se hidrata a malato, lo que proporciona un vínculo con varias vías metabólicas. 5. ESCISIÓN DE ARGININA A ORNITINA Y UREA La arginasa escinde la arginina a ornitina y la urea, y se produce casi exclusivamente en el hígado. Por lo tanto, mientras que otros tejidos, como el riñón, pueden sintetizar arginina por estas reacciones, solo el hígado puede escindir arginina y, por lo tanto, sintetizar urea. 6. DESTINO DE LA UREA La urea se difunde desde el hígado y se transporta en la sangre a los riñones, donde se filtra y se excreta en la orina. Una porción de la urea se difunde desde la sangre hacia el intestino, y es escindida en CO2 y NH3 por la ureasa bacteriana. Este amoníaco se pierde parcialmente en las heces y se reabsorbe parcialmente en la sangre. En pacientes con insuficiencia renal, los niveles plasmáticos de urea están elevados, lo que promueve una mayor transferencia de urea de la sangre al intestino.

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El N-acetilglutamato es un activador esencial para la carbamoil fosfato sintetasa I, el paso limitante de la velocidad en el ciclo de la urea. El N-acetilglutamato se sintetiza a partir de acetil coenzima A y glutamato por N-acetilglutamato sintasa, en una reacción para la cual la arginina es un activador. Por lo tanto, la concentración intrahepática de Nacetilglutamato aumenta después de la ingestión de una comida rica en proteínas, que proporciona tanto un sustrato (glutamato) como el regulador de la síntesis de Nacetilglutamato. Esto conduce a una mayor tasa de síntesis de urea. Ciclo de la urea.

Se han descripto deficiencias de origen genético en las enzimas del ciclo de la urea. Los pacientes que poseen estas alteraciones no toleran dietas ricas en proteínas, pues un exceso de aminoácidos generaría una sobreproducción de amoníaco a nivel hepático que no llegaría a ser metabolizado. Por otra parte, una deficiencia a nivel renal puede provocar la acumulación de urea en sangre. En esos casos, es crítico frenar la acumulación de urea, que puede ser tóxica en concentraciones elevadas y puede aumentar la concentración de amoníaco en forma indirecta. Para ello, es importante un control estricto de la dieta con cantidades adecuadas de proteínas de alto valor biológico, es decir cuya composición aminoacídica sea similar a las proteínas del ser humano, evitando excesos y defectos de determinados aminoácidos.

VÍAS DE DEGRADACIÓN DE AMINOÁCIDOS Las vías del catabolismo de aminoácidos, representan solo del 10% al 15% de la producción de energía del cuerpo humano; estas vías no son tan activas como la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos. Las 20 vías catabólicas convergen para formar solo seis productos principales, todos los cuales entran en el ciclo del ácido cítrico. A partir de aquí, los esqueletos de carbono se desvían a la gluconeogénesis o la cetogénesis o se oxidan completamente a CO2 y H2O.

ALGUNOS AMINOÁCIDOS SE CONVIERTEN EN GLUCOSA, OTROS EN CUERPOS CETÓNICOS Los siete aminoácidos que se degradan total o parcialmente a acetoacetil-CoA y/o acetil-CoA son fenilalanina, tirosina, isoleucina, leucina, triptófano, treonina y lisina pueden producir cuerpos cetónicos en el hígado, donde acetoacetil-CoA es convertido a acetoacetato y luego a acetona e hidroxibutirato. Estos son los aminoácidos cetogénicos. Su capacidad para formar cuerpos cetónicos es particularmente evidente en la diabetes mellitus no controlada, en la que el hígado produce grandes cantidades de cuerpos cetónicos tanto de ácidos grasos como de aminoácidos cetogénicos. Algunos aminoácidos se convierten en glucosa, otros en cuerpos cetónicos. Los aminoácidos degradados a piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y / o oxaloacetato pueden convertirse en glucosa y glucógeno. Son los aminoácidos glucogénicos. La división entre los aminoácidos cetogénicos y glucogénicos no es nítida; cinco aminoácidos, triptófano, fenilalanina, tirosina, treonina e isoleucina, son cetogénicos y glucogénicos. BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS Todos los aminoácidos se derivan de compuestos intermedios en la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico o la ruta de la pentosa fosfato. El nitrógeno ingresa a estas vías a través del glutamato y la glutamina. Algunas vías so...