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Bioquímica – metabolismo del azúcar METABOLISMO DEL AZUCAR 1. INGESTA Hay muchas dietas que prohíben comer carbohidratos durante las primeras semanas. La mayor parte de la energía que nos aporta la dieta es gracias a los carbohidratos (65%) -

Monosacáridos libres más abundantes (glucosa y fructosa)  miel. Disacáridos (Lactosa: galactosa β 1-4 glucosa, Sacarosa: Glucosa α1-2 Fructosa, Maltosa: Glucosa α1-4 glucosa ) Oligosacáridos (son polisacáridos que tienen entre 3 -10 subunidades): Raffinose: sobretodo en las legumbres y cereales Polisacáridos (Glucógeno, Almidón: Amilosa – cadenas lineales de glucosa 35% + Amilopectina- enlaces alpha 1-4, y cada 1-6 ramificaciones 65%) en la glucosa su forma permite más lugares de ataque. La amilasa salival es capaz de degradar la amilasa (enlaces alfa 1-4) pero no la amilopeptina, ya que tiene ramificaciones.

En los libros de dietética dicen que deberíamos comer unos 300 g de carbohidratos (50%), unos 100g de lípidos (30%) y unos 100g de proteínas (20%).

Dieta recomendable: El consumo de hidratos de carbono diario o aceptable (RDA) para los adultos de 19 en adelante, es de 130g al día. Para una comida sana debemos elegir frutas y verduras ricas en fibras y cereales integrales. También debemos evitar las comidas preparadas y bebidas con muchos azúcares añadidos o edulcorantes colóricos.

2. DIGESTIÓN DE LOS CARBOHIDRATOS

Bioquímica – metabolismo del azúcar Gracias a las enzimas glucosidasas que hidrolizan enlaces glucosídicos. Son específicas para la estructura y la configuración de la molécula que se va a eliminar, así como para el tipo de enlace que se va a romper. 1. Comienza en la boca (debemos masticar bien) donde se encuentra la α-amilasa salival que hidroliza al azar enlaces α1-4 de polisacáridos como el almidón y el glicógeno para formar oligosacáridos o disacáridos. La α-amilasa salival es incapaz de hidrolizar las ramificaciones de la amilosa y del glicógeno. Nos quedamos con dextrinas, Cuando el bolo alimenticio llega al estómago la digestión de carbohidratos se detiene transitoriamente porque la acidez elevada inactiva la α-amilasa salival. Pero el páncreas segrega la α-amilasa pancreática 2. Las enzimas pancreáticas digieren mesa los hidratos de carbono en el intestino delgado. Cuando el contenido ácido del estómago alcanza el intestino delgado, es neutralizado por el bicarbonato segregado por el páncreas y la α-amilasa pancreática continúa el proceso de digestión con el almidón. 3. Digestión final de los carbohidratos por medio de enzimas sintetizadas por las células de la mucosa intestinal. Hay otras enzimas que se encuentran en las células de la mucosa del intestino, del yeyuno (como la sacarasa, lactasa, isomaltasa, glucomilasa, galactosidasa) que ayudan a degradar los disacáridos en monosacáridos. 4. Absorción de monosacáridos por las células de la mucosa intestinal. Cuando llegamos al monómero, la galactosa y glucosa necesitan un transporte activo que necesita energía y una captación simultánea de iones de sodio para atravesar la pared, su absorción irá muy rápido. En cambio la absorción de fructosa es un transporte pasivo y no requiere presencia de sodio (irá más lento). Que el transporte sea lento conlleva que cuando comemos mucha fructosa no se absorba bien, se acumule, y el organismo responda secretando agua al lumen del intestino para disolverla mejor, esto acaba acarreando las diarreas. Los tres monosacáridos son transportados desde la célula de la mucosa intestinal hacia la circulación por el transportador GLUT-2. Las fibras absorben 10 veces más el agua. Esto ayuda al bolo alimenticio a pasar mejor por el tracto digestivo.

Bioquímica – metabolismo del azúcar 5. Degradación anómala de los disacáridos: cualquier defecto en una actividad disacaridasa específica de la mucosa intestinal provoca el paso de glúcidos no digeridos al intestino grueso. Como consecuencia se extrae agua desde la mucosa hacia el intestino grueso, lo que provoca diarrea osmótica. También hay una fermentación bacteriana de los hidratos de carbono restantes ya que si son indigeribles, las bacterias van a degradarlas y así aprovechar los nutrientes que puede aportarnos, excretan CO2 y H2. Puede conllevar flatulencias, diarreas y retortijones.

Intolerancia a la lactosa Se da en tres cuartas partes de los adultos. En la mayoría de casos de intolerantes a la lactosa, la encima lactasa no funciona adecuadamente y son menos capaces de metabolizar la lactosa. La pérdida de la actividad de la lactasa con la edad es una reducción en la cantidad de enzima (suele recibir el nombre de hipolactasa del adulto). Se piensa que se debe a pequeñas variaciones de ADN de una región del cromosoma 2 que controla la expresión del gen para la lactasa.

Índice glucémico: Asociado a todo el tema de los carbohidratos hay un índice glucémico (hay unos alimentos de los que se absorben más rápido los nutrientes y otros que tardan más) hay algunos que desprenden moléculas de glucosa sostenidas en el tiempo. Este índice tampoco depende únicamente del alimento. Al tener un pico de subida de la glucemia, generada por monosacáridos, produce una formación rápida de insulina que provocará una bajada brusca y provocara hambre. Si la ingesta es de alimentos con bajo contenido glucémico, estará mucho más tiempo saciado, porque se tardara más en producir la insulina y no se van a producir los picos.

Bioquímica – metabolismo del azúcar Valor glucémico: se obtiene de multiplicar el índice glucémico por los valores de glucosa que tenga ese alimento. En una ruta metabólica, el producto de una reacción, sirven como sustrato de la siguiente reacción. Diferentes rutas también pueden cruzarse y forman una red integrada de reacciones química dirigidas a un objetivo. Este conjunto de redes componen el metabolismo. (Suma de todos los cambios químicos que tienen lugar en una célula, tejido u organismo...)

3. CONTROL HORMONAL Las rutas del metabolismo deben estar coordinadas para que la producción de la energía o la síntesis de productos finales satisfagan las necesidades de la célula. Las señales reguladoras que informan a una célula determinada del estado metabólico del organismo en su conjunto son las hormonas, los neurotransmisores y la disponibilidad de nutrientes. La insulina se libera cuando hay un nivel elevado de glucosa en sangre (glucemia elevada). -

Retira glucosa del torrente sanguíneo Su liberación está regulada por las células β-pancreáticas Se da un proceso anabólico de síntesis de glucógeno, después de lípidos. (Cuando hay aminoácidos en el torrente sanguíneo incrementa la liberación de insulina ya que significa que hay contenido energético pues acabamos de comer).

El glucagón (enzima antagonista de la insulina) se libera cuando necesitamos glucosa. -

Su liberación está regulada por las células α-pancreáticas. Es una hormona catabólica que hidroliza glucógeno para poder obtener moléculas de glucosa. Está potenciada por la adrenalina. (Los aminoácidos también promueven la síntesis de glucagón ya que cuando hay un alto nivel de AA en sangre significa que hay falta de glucosa circulante, por lo que el organismo empieza a degradar los AA para obtener energía. Los AA indican presencia de proteínas puesto que hemos acabado de comer o que estamos bajos de energía y hemos empezado a digerir las proteínas para tener un aporte extra de energía.)

Cuando comemos, los índices de insulina suben mientras que los de glucagón bajan. En cambio cuando estamos en ayunas, encontramos el glucagón en concentraciones más elevadas.

Bioquímica – metabolismo del azúcar 4. ABSORCIÓN DE LA GLUCOSA La glucosa no se puede difundir directamente al interior de las células. Hay dos mecanismos de transporte: 1. Difusión facilitada (independiente de Na+) Este sistema está mediado por unos transportadores GLUT que se encuentran en las membranas celulares. La glucosa extracelular se une al transportador, que, como consecuencia, altera su conformación y transporta la glucosa a través de la membrana celular. En la difusión facilitada el movimiento de la glucosa sigue un gradiente de concentración. (de una concentración elevada de glucosa a una más baja) -

Se da en las células del músculo esquelético y cardíaco, tejido adiposo, eritrocitos, leucocitos, cristalino, córnea, hígado, cerebro. Los transportadores de glucosa GLUT muestran un parón de expresión específico de tejido: o GLUT-3: transportador de glucosa principal en las neuronas. o GLUT-1: abundante en los eritrocitos y barrera hematoencefálica o GLUT-4: abundante en tejido adiposo y musculo esquelético. o GLUT-2: se encuentra en hígado, riñón y células βpancreáticas, puede transportar glucosa al interior de estas células cuando los niveles de glucosa son altos o transportar glucosa desde las células hacia la sangre cuando los niveles de glucosa circulante son bajos.

2. Sistema transportador de Na+ -monosacáridos. Es un transporte de glucosa “en contra” de gradiente que requiere energía. El movimiento de glucosa está acoplado al gradiente de concentración de Na+ , que se transporta al mismo tiempo al interior de la célula. El portador es un transportador de glucosa dependiente de Sodio (SGLT) La absorción consume energía, es un transporte activo porque hay más concentración de glucosa en los enterocitos (células epiteliales del intestino) que en la luz del intestino. Utilizamos un cotransporte SGLT1 que también transporta sodio al mismo tiempo. Y aprovechamos la energía que aporta el transporte de sodio. Puesto que hay una tendencia natural de los iones de sodio de difundirse desde la luz del intestino a los enterocitos. Cuando los iones de Na+ entran en las células lo hacen de forma fuerte, tienen mucha energía potencial que se utilizará para arrastrar las moléculas de glucosa. Solo en el caso de que la glucosa y el sodio estén unidos, el transportador podrá llevar a cabo su función. -

Se da en las células del epitelio intestinal, túbulos renales y plexo coroideo.

Bioquímica – metabolismo del azúcar Pase al torrente sanguíneo: Ahora tienen que pasar a la circulación sanguínea, gracias a los transportadores GLUT2. Es muy importante que el transporte sea unidireccional (del lumen a la célula y de la célula al corriente sanguíneo). A parte de los distintos transportadores, los diferentes polos de la célula tienen que estar muy interconectados. (Transporte unidireccional del polo apical al basal)

4.1. Absorción celular  Hexocinasa: - Se encuentra en las células de la mayoría de tejidos periféricos. - Una de tres enzimas reguladoras de la glucolisis ( fosfofructocinasa y piruvato cinasa) - Amplia especificidad de sustrato lo que le permite fosforilar varias hexosas además de glucosa. - Tiene una Km baja (Km = 0’1mM) por tanto una afinidad elevada para la glucosa  permite la fosforilación eficaz y el posterior metabolismo de la glucosa aun cuando las concentraciones tisulares de glucosa son bajas. HIPOGLUCEMIA - V máx. para la glucosa es baja  no puede atrapar fosfato celular de hexosas fosforiladas ni fosforilar más azúcares de los que puede utilizar la célula (sólo fosforila la glucosa que necesita) - La glucosa 6-fosfato, el producto de la reacción, inhibe la hexocinasa y se acumula cuando se reduce el metabolismo posterior de esta hexosa fosfato. (Feed-back negativo)  Glucocinasa - En las células del parénquima hepático y en las células β-pancreáticas - Es la enzima predominante responsable de la fosforilación de la glucosa. - En las células β-pancreáticas actúa como un sensor de glucosa determinando el umbral para la secreción de insulina.  El hígado solo utiliza glucosa a una velocidad significativa cuando los niveles de glucosa en sangre son muy elevados y deja de actuar cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos. Tiene un efecto tamponador. - En el hígado, facilita la fosforilación de glucosa durante la hiperglucemia. - Tiene una Km alta (Km = 10mM) por tanto baja especificidad (necesita mucha concentración de glucosa para actuar)

Bioquímica – metabolismo del azúcar -

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V máx. alta  permite que el hígado elimine con eficacia la gran cantidad de glucosa liberada por la sangre portal. Esto evita la entrada de grandes cantidades de glucosa en la circulación tras una comida rica en carbohidratos y reduce al mínimo la hiperglucemia durante el periodo de absorción. Inhibe alostéricamente por la glucosa 6-fosfato.

La Km es la cantidad que necesita un GLUT para ser activado, es la cantidad de sustrato para la mitad de la velocidad máxima. Nos da información acerca de la afinidad enzima-sustrato. El hecho de que haya diferentes km hace que haya diferentes afinidades. A altas km (concentraciones de sustrato en la cual la velocidad de la reacción se hace a la mitad del valor máximo), bajas afinidades y se necesita más cantidad de sustrato para reaccionar. -

La Glucocinasa necesita mucho sustrato para funcionar bien. No comenzará a funcionar hasta que la concentración de glucosa intracelular sea muy elevada, porque tiene una Km alta. Cuando hay concentraciones elevadas de glucosa, se activa la glucocinasa para almacenar la glucosa en forma de glucógeno.

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La Hexocinasa estará metabolizando glucosa constantemente, porque tiene una Km más baja. Los tejidos con hexocinasa necesitan aportes continuados de glucosa, necesitan poca glucosa para que esta enzima se ponga en marcha por su Km tan baja.

Sólo fosforila la glucosa que necesita, y se satura con muy poca concentración. el propio producto, la glucosa 6-fosfato (G6-P) inhibe la actividad de la enzima. Cuando ya no hay G6-P la enzima volverá a activarse y a fosforilar moléculas de glucosa. Esto en el hígado no pasa, ya que solo 'quiere' internalizar moléculas de glucosa para almacenarlas como glucógeno.

¿Por qué creemos que la Km de la Glucocinasa y la Hexocinasa son tan diferentes?  Si la Km fuera la misma, todos los tejidos serían reservas de glucógeno cuando sólo el hígado y el músculo pueden almacenar grandes cantidades de glucógeno. El GLUT-2 asegura que la glucosa en sangre se equilibre rápidamente a través de la membrana del hepatocito.

Bioquímica – metabolismo del azúcar 5. PRIMERA OXIDACIÓN: GLUCOLISIS Una vez la glucosa está dentro de la célula, comienza la glucólisis, se empiezan a dar toda la serie de reacciones enzimáticas que permiten que la glucosa se degrade dando así energía. Comenzamos con una inversión de energía, el carbono 6 de la glucosa se fosforila Las moléculas fosforiladas de azúcar no penetran fácilmente a través de las membranas celulares ya que son demasiado apolares como para atravesar el centro lipídico de la membrana celular, tampoco hay portadores específicos transmembrana. La fosforilación irreversible de la glucosa, atrapa la glucosa (como glucosa 6-fosfato citosólica) y la destinan a un posterior metabolismo de la célula. Los mamíferos disponemos de varias isoenzmas de la enzima hexocinasa que cataliza la fosfoliración de la glucosa a glucosa 6-fosfato. Las 2 primeras enzimas en la glucólisis son la glucocinasa y la hexocinasa (llevan a cabo esta fosforilación) Son enzimas que fosforilan, asegurándose así que la glucosa no salga al espacio extracelular una vez ha sido absorbida. Ambas son enzimas ubicadas en el citosol, utilizan el magnesio como cofactor y realizan reacciones endergónicas e irreversibles. Sin embargo, poseen diferentes pesos moleculares, diferentes velocidades de reacción, diferentes Km.

Inhibición •

enzimática

La glucoquinasa del hígado tiene una regulación especial; la glucosa la activa y la fructosa 6-fosfato (que está en equilibrio con la glucosa 6P) la inhibe. La proteína regulatoria de la glucocinasa (GKRP) regula su actividad mediante unión reversible. En presencia de Fructosa 6-p la glucocinasa es translocada al interior del núcleo y se une fuertemente a la proteína reguladora, inactivando así la enzima. Pero cuando vuelve a haber una elevada concentración de glucosa en sangre en el hepatocito (debido a GLUT-2), la glucocinasa se libera de la GKRP y sale del núcleo donde fosforilará la glucosa. Cuando entra la fructosa 6 –P y se acumula, significa que estamos haciendo mucho glucolisis, y entonces tenemos que inhibir la glucocinasa, para eso la enviamos al núcleo para que la proteína GKRP la inhiba. Pero si hay mucha glucosa en sangre, la propia glucosa provoca que la glucocinasa vuelva a salir del núcleo (la activa indirectamente) para que la fosforile.

Bioquímica – metabolismo del azúcar •

Inhibición de la encima hexocinasa (hay veces que la glucosa 6-fosfato, el propio sustrato inhibe la función de la encima, y se acumula cuando se reduce el metabolismo posterior de esta hexosa fosfato – feedback negativo)

1. Isomerización de la Glucosa 6-Fosfato La fosfohexosa isomerasa cataliza la isomerización de la glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato. Tenemos la fructosa 6 fosfato (para que sea más fácil para las encima trabajar).

2. Fosforilación de la fructosa 6-fosfato La PFK1 (fosfofructocinasa 1) cede un fosfato a fructosa 6-fosfato que está desfosforilada y pasa a ser Fructosa 1-6 difosfato. Esta es una reacción muy importante y puede ser limitante de la velocidad de la glucólisis ya que la regulación de esta enzima está controlada por el ATP, la concentración de sustrato y otras sustancias reguladoras. Esta catalizada por una fosfofructocinasa-1.

5.1. Regulación de la PFK1  Regulación por los niveles de energía del interior de la célula - Se inhibe alostéricamente con altas concentraciones de ATP (indica que abundan compuestos ricos en energía, por lo tanto si ya tenemos suficiente ATP no necesitamos más) - El citrato (intermediario del ciclo de Krebs) en niveles elevados también inhibe la PFK-1. Es un feedback negativo. - Concentraciones elevadas de AMP (indican reservas energéticas agotadas) activan alostéricamente la PFK-1.  Regulación por Fructosa 2,6-bifosfato Es el activador más potente de la PFK-1. (Capaz de activarla aun cuando los niveles de ATP son altos). Está sintetizada por la PFK-2, una enzima bifuncional; son complejos enzimáticos complejos, pueden fosforilar y desfosforilar en función de la situación fisiológica de la célula

Bioquímica – metabolismo del azúcar

- Actividad fosfatasa  (desfosforila y convierte la fructosa 2,6-difosfato otra vez en fructosa 6-P). ocurre durante en ayuno, cuando disminuye los niveles de insulina. - Actividad cinasa  (transfiere grupos fosfato desde ATP a otra molécula, forma fructosa 2,6-difosfato). En el hígado el dominio cinasa (activo = desfosforilado) (Inactivo = fosforilado).

PFK2: cuando tenemos un exceso de azúcar, también lo tenemos de insulina, esto provoca unos procesos celulares que activan la subunidad cinasa de la PFK2, que catalizan el paso de fructosa 6 fosfato a fructosa 2,6-difosfato y por consiguiente un aumento de la velocidad de la glucólisis en el hígado, ya que activara la PFK-1  Actúa como una señal intracelular que indica que la glucosa en abundante. En el caso de niveles bajos de azúcar hay un aumento de glucagón, que permite la activación de la subunidad fosfatasa, que va a catalizar el paso de fructosa 2,6-fosfato a fructosa 6fosfato. Esto permitirá activar el paso contrario al otro, fructosa 1,6-bifosfatasa, que está relacionada en la gluconeogénesis.

3. Escisión de la fructosa 1,6-bifosfato La glucosa pasa a fructosa con 2 (Fructosa 1,6difosfato), es una molécula con cierta asimetría. Eso nos permitirá pasar de una molécula de 6 carbonos a dos moléculas de 3. Esto lo hacemos mediante la enzima Aldolasa, obtenemos; -

Cetona (Dihidroxiacetona 3-fosfato) Aldehído (Gliceraldehido 3-fosfato)

La reacción es reversible y no está regulada

Bioquímica – metabolismo del azúcar 4. Isomerización de la Dihidroxiacetona 3-fosfato La Dihidroxiacetona 3-fosfato no puede entrar en la glucolisis, se ha de convertir en gliceraldehído 3-fosfato (si no se convierte irá al metabolismo de los lípidos) se convierte gracias ...