Motor III Núcleos de la Base PDF

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Control motor III....

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Dr. Pablo Caviedes Fernández Otoño 2014

Sistema Motor III: NÚCLEOS DE LA BASE INTRODUCCIÓN Para comenzar a hablar de los núcleos de la base, se hace necesario recalcar la complejidad de sus circuitos, los cuales abarcan una gran cantidad de funciones que van mucho más allá de su rol fundamental, y probablemente más claro, que es el control de la actividad motora, particularmente la actividad motora voluntaria. Estos circuitos reciben aferencias de toda la corteza, por lo que sus funciones también se encuentran intervenidas dentro del control de las funciones frontales superiores. Entonces no sería raro que en algunas patologías que afecten a estos circuitos que se encuentran en la base del cerebro, muchas veces debutan con compromisos que no sólo son motores, sino que también se expresan como alteraciones neuropsiquiátricas.

ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA MOTOR Podemos apreciar en esta imagen la vía esquemática respecto a cómo organiza el sistema motor, donde existen tres niveles de integración donde se generan los patrones de movimiento que llegan a los músculos. Estos tres niveles de integración son la médula espinal, con los reflejos miotáticos y la marcha (recordar que la médula espinal posee centros organizadores de patrones). Algunos componentes del tronco encefálico gobiernan componentes de la médula espinal, particularmente a la alfa motoneurona, para controlar una serie de actividades, como las relacionadas con la postura corporal, el equilibrio de la cabeza y su coordinación con la mirada. Por último, las cortezas cerebrales motoras son las que generan patrones voluntarios de movimiento.

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Dr. Pablo Caviedes Fernández Otoño 2014 En este sistema que se encuentran estructuras más complejas hacia cefálico, que gobiernan a los componentes inferiores. Entonces, hablamos de jerarquización porque los componentes inferiores y evolutivamente más antiguos, son esclavizados por los componentes superiores. Alteraciones en alguno de estos centros integradores de movimiento (médula, tronco o cortezas) producen parálisis, no se pueden generar movimientos. Analizando el compromiso periférico de estas alteraciones, se puede tener una idea bastante clara de dónde puede estar ubicada esta lesión. El cerebelo y los núcleos de la base se colocan en paralelo a esa gran estructura jerarquizada porque tienen más bien una función regulatoria. Son afinadores del movimiento. El mensaje que parte desde las cortezas motoras es procesado a nivel de los núcleos de la base y el cerebelo para re-proyectar mensajes de modulación vía talámica que van de vuelta a la corteza cerebral; por tanto, hablamos de sistemas de sintonía fina. En el caso particular del cerebelo, se encarga de controlar fundamentalmente las áreas motoras que reciben aferencias sensoriales; además, cumple una función de comparador: constantemente se encuentra comparando la información que le está llegando desde la periferia, principalmente propioceptiva, con la orden que se ha producido en la corteza cerebral, y es el mismo cerebelo el que se encarga de ejecutar correcciones sobre la marcha cuando el movimiento resultante no se asemeja a la orden. Por tanto el cerebelo cumple funciones tanto en la planificación como también en la ejecución del movimiento. En cambio, los núcleos de la base difieren del cerebelo en varios aspectos. Primero, el cerebelo, como neuromodulador, recibe aferencias principalmente de áreas motoras (B1, B2 y B3), precentral y somatosensorial (B5 y B7). Esta información va al cerebelo, y con ella este órgano puede coordinar y planificar movimientos particularmente complejos. Pero es necesario notar que a la vez el cerebelo recibe profusas aferencias desde la médula espinal y del tronco encefálico que al ser integrada y planificada son enviadas como mensajes de modulación de vuelta a la misma corteza. En cambio, los núcleos de la base no tienen comunicación directa con la médula, no reciben directamente la información somatosensorial desde la periferia. Es un verdadero circuito córtico-núcleo basal-cortical, un circuito de reentrada. Recibe aferencias de toda la corteza cerebral, por tanto, su rol es mucho más complejo. Toda esta información llega a los núcleos de la base, es procesada y se reenvía un mensaje de modulación vía talámica de vuelta a la corteza premotora, motora suplementaria, precentral y prefrontal. Entonces, alteraciones asociadas a los núcleos de la base, podrían relacionarse con problemas en la iniciativa motora: recordar que la corteza prefrontal tiene mucha relación con el gatillo interno de la conducta motora. Por tanto, esta vinculación con la corteza prefrontal nos habla de que los núcleos basales poseen funciones que escapan a lo netamente motor, ya que en términos cognitivos, la iniciativa motora se relaciona con los sistemas de motivación.

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Dr. Pablo Caviedes Fernández Otoño 2014 NEUROANATOMÍA DE LOS NÚCLEOS DE LA BASE

El núcleo más grande dentro del circuito de los núcleos de la base es el cuerpo estriado, constituido por el putamen y el núcleo caudado, los que están conectados por ventral y por unas proyecciones hacia dorsal . Es un gran núcleo ubicado en la profundidad del hemisferio cerebral, y es el que recibe las aferencias de la corteza. Es el núcleo aferente por excelencia, que procesa y modula el mensaje motor que va de vuelta a la corteza motora primaria vía talámica, y luego sigue la vía corticoespinal hacia los núcleos motores de la médula espinal hasta la alfa motoneurona. El tálamo es nuestro gran distribuidor en este sistema, es el que se encarga finalmente de generar un mensaje adecuado que se proyectará a la corteza. Todas las eferencias que llegarán a la corteza desde los núcleos de la base, deben pasar previamente por los núcleos talámicos (particularmente los núcleos ventral anterior y ventral lateral). El cuerpo estriado, formado por el núcleo caudado y por el putamen poseen a nivel microscópico, forman estrías axonales dentro del parénquima del mismo núcleo, estas comunicaciones entre ambos núcleos y su aspecto microscópico es lo que le dio el nombre a este gran núcleo (que fisiológicamente se comporta como uno solo). Más hacia medial se encuentra el globo pálido, que posee una subdivisión más externa (lateral) y otra más interna (medial). Constituye un núcleo particularmente importante para el procesamiento de las señales inhibitorias del sistema, como también para la inhibición del mensaje que va de vuelta a la corteza (inhibir la inhibición). El núcleo subtalámico, en la porción caudal del tálamo, constituye un núcleo que es fundamentalmente glutamatérgico: es el único núcleo excitatorio del sistema de los núcleos de la basa. Proyecta fundamentalmente a los sistemas de proyección (porción reticular de la sustancia nigra y porción medial del globo pálido). La sustancia nigra constituye un núcleo muy pequeño,

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Dr. Pablo Caviedes Fernández Otoño 2014 que adquiere su nombre debido a una región bastante particular que es muy rica en neuronas dopaminérgicas. La dopamina es un neurotransmisor, que como buena catecolamina, requiere estar reducido dentro de las neuronas para evitar catástrofes celulares relacionadas con el estrés oxitadativo; esto se debe a sus grupos presentes en los carbonos 3 y 4 del anillo catecol. Para evitar tener dos posiciones reactivas en el anillo catecol, las neuronas dopaminérgicas ingresan activamente dopamina dentro de vesículas sinápticas, las cuales poseen un pH muy bajo; entonces, se evita la reactividad de la dopamina a través de su almacenamiento en medio ácido, pues se mantiene protonada. Sin embargo, existen otros sistemas que posee este tipo de neuronas para mantener reducida la dopamina en el citosol: uno muy interesante es la metabolización de una serie de pigmentos como la neuromelanina. Esto le da una coloración muy oscura a la sustancia nigra. La sustancia nigra posee dos subdivisiones: una es la pars reticulata, que posee el mismo origen embriológico que el globo pálido interno, y que de hecho trabajan en conjunto para producir un núcleo eferente (núcleos eferentes por excelencia) hacia el tálamo, y de ahí a la corteza. Por otro lado se encuentra la pars compacta (aquella que le da el nombre a la sustancia nigra), muy rica en neuronas dopaminérgicas, y que tiene una proyección muy relevante que es hacia el cuerpo estriado, formando la vía nigroestrial, una vía somatotópicamente muy bien organizada, de manera entonces que alteraciones a este nivel produce deficiencias largamente incomprendidas, como lo es la enfermedad de Parkinson. Las proyecciones que se dirigen hacia el cuerpo estriado más ventral se relacionan más con las funciones cognitivas, y por tanto, el daño de estas proyecciones muchas veces no desencadena problemas motores, sino que produce alteraciones neuropsiquiátricas. En cambio, aquellas proyecciones que se dirigen hacia regiones más dorsales del cuerpo estriado se relacionan más estrechamente con las funciones motoras. La complejidad del sistema es bastante grande, tenemos a prácticamente toda la corteza que proyecta hacia el cuerpo estriado, el cual posee una gran cantidad de neuronas colinérgicas que regulan la excitabilidad y la estimulación de señales dentro del cuerpo estriado. Ahora, desde el cuerpo estriado se generan dos grandes vías una va directamente a los núcleos de proyección: la llamada vía directa. De aquí se generan proyecciones hacia los núcleos talámicos (nVL y nVA) y su consecuente proyección de vuelta a la corteza premotora y prefrontal. Otra posibilidad de eferencia del cuerpo estriado es que sus proyecciones se dirijan hacia la porción externa del globo pálido, donde desde el globo pálido se genera una conexión con el núcleo subtalámico. Luego, el núcleo subtalámico envía eferencias de vuelta a la porción externa del globo pálido (conexiones recíprocas), modulando su actividad a ese nivel, y además envía proyecciones a la pars reticulata de la sustancia nigra y a la porción interna del globo pálido. Entonces, esta vía contiene dos relevos sinápticos más que la descrita anteriormente: por esto se le conoce como la vía indirecta. Vale la pena tener en consideración, que no todas las áreas corticales del cerebro proyectan directamente al cuerpo estriado: las únicas áreas que no se proyectan hacia él son las cortezas visual primaria y auditiva primaria. Esto no quita que la corteza cerebral es por lejos el origen de la aferencia más grande de los núcleos de la base.

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Dr. Pablo Caviedes Fernández Otoño 2014 Dentro de este sistema, hay complejas interacciones tanto de lo que viene de la neocorteza, de las comunicaciones intranucleares, como también de las eferencias que vienen desde los distintos núcleos talámicos, y además, los sistemas de neurotransmisores son bastante complicados. En el esquema se aprecian los neurotransmisores más dominantes y conocidos. Desde la corteza cerebral provienen neuronas glutamatérgicas que se conectan con el cuerpo estriado. El cuerpo estriado posee proyecciones fundamentalmente GABAérgicas, en las cuales se agrega encefalina o sustancia P. También el cuerpo estriado posee interneuronas colinérgicas que liberan acetilcolina y es receptor de dopamina a través de la vía nigroestrial. Aquí, la dopamina posee una función reguladora de la excitabilidad basal dándole un piso a la actividad del circuito, tal como lo hacen todos los sistemas catecolaminérgicos centrales. Estas neuronas dopaminérgicas que llegan al cuerpo estriado son bastante tónicas, es decir, mantienen una descarga basal más o menos constante, lo que trae consecuencias sobre su excitabilidad. Se han ido identificando una gran cantidad de neuromoduladores, neuropéptidos y algunas citoquinas (como la colestoquinina) que no se sabe bien qué rol cumplen dentro del sistema de los núcleos de la base. Sin embargo, al menos en la parte motora existe bastante más claridad. El esquema que se muestra más abajo nos permite entender cómo se realiza el flujo de información para regular el control motor. En la corteza se genera el mensaje glutamatérgico que llega al cuerpo estriado, desde el estriado se generan dos grandes vías, una vía directa que proyecta hasta la porción interna del globo pálido y la porción reticular de la sustancia nigra, una conexión en la que se libera GABA y sustancia P, por lo que produce fundamentalmente inhibición sobre este sistema de proyección (se esquematiza con una flecha negra). Al bajar la actividad de la porción interna del globo pálido y de la porción reticular de la sustancia nigra, producto de la activación de la vía directa, se producirá una menor descarga de GABA sobre los núcleos talámicos, los que se activarán (se produjo una inhibición del inhibidor, lo que conlleva una excitación). Por tanto, se desinhibe el tálamo y envía un mensaje a la corteza motora suplementaria a través de conexiones glutamatérgicas, produciendo una potenciación del mensaje de estimulación.

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La vía indirecta, por otra parte, también se inicia con descargas de glutamato desde la corteza sobre el cuerpo estriado, pero esta vez se enviarán proyecciones hacia la porción externa del globo pálido; estas proyecciones descargarán GABA y encefalina, neurotransmisores que provocarán la inhibición de esta porción del globo pálido. Al inhibirse, cesa su descarga GABAérgica hacia el núcleo subtalámico, el que aumenta su actividad proyectando más glutamato hacia los núcleos de proyección (recordar que el núcleo subtalámico es el único componente de los núcleos de la base que descarga glutamato); de esta forma, los núcleos de proyección enviarán más GABA hacia el tálamo: así el mensaje de vuelta hacia la corteza cerebral es fundamentalmente de inhibición. Entonces tenemos dos sistemas con acciones contrapuestas, pero que le dan el marco regulatorio al sistema. Un mensaje que le llega a la corteza motora pasa por este sistema, y de acuerdo a su marco operatorio será regulado y reenviado como un mensaje modulatorio hacia la corteza.

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Dr. Pablo Caviedes Fernández Otoño 2014 La porción compacta de la sustancia nigra envía dopamina hacia todo el cuerpo estriado a través de una cierta secreción basal (tónica). La esquematización de estas proyecciones como una flecha de color blanco y negro (excitación e inhibición) se debe a que la dopamina es probablemente el mejor ejemplo que nos recuerda que la acción de un neurotransmisor no está dada por el neurotransmisor en sí, sino por los receptores a los que llega éste. Las neuronas del cuerpo estriado expresan dos de las cinco isoformas de receptores dopaminérgicos: D1 y D2. El receptor D1 está acoplado a una proteína G estimuladora y que genera un aumento de AMPc a través de la activación de adenilciclasas, produciendo finalmente una excitación. En cambio el receptor D2 está acoplado a una proteína G inhibitoria, por lo que producirá todo lo contrario, generando finalmente inhibición, al abrirse canales de potasio y cerrarse los de calcio. Entonces, podemos deducir que las neuronas del cuerpo estriado que generan la vía directa expresarán el receptor D1; no así las que generen la vía indirecta, que expresarán D2. Por tanto, fisiológicamente, la dopamina al ser constantemente secretada, favorece la vía directa excitatoria e inhibe la vía indirecta que frena el movimiento, dando un piso fisiológico más alto, que es el piso fisiológico normal. Lo que les ocurre a los pacientes que sufren de Parkinson es que pierden este núcleo liberador de dopamina, por lo que pierden la aferencia dopaminérgica hacia el estriado, lo que conlleva a una desestimulación de la vía que genera el movimiento (vía directa) y una desinhibición de la vía que frena el movimiento. Por ambos lados se tiene el mismo resultado: los núcleos de proyección aumentan su actividad liberadora de GABA hacia el tálamo, y el mensaje de vuelta hacia la corteza es de inhibición. Esto nos lleva a comprender las bases fisiopatológicas del Parkinson: pacientes con esta enfermedad ejecutan movimientos más lentos (bradiquinesia) y pueden llegar incluso a la aquinesia. Son pacientes que se desplazan como si tuvieran un freno de mano constantemente puesto. Recordemos entonces, que esto se debe a la desregulación de la secreción tónica de dopamina sobre el cuerpo estriado. En la imagen de más abajo se puede apreciar claramente cuál es el corte del paciente con Parkinson, debido a la notoria pérdida de sustancia nigra. Sin embargo, este es un análisis anatopatológico. Actualmente el diagnóstico sigue siendo clínico (y tardío): se estima que los síntomas motores asociados a esta condición aparecen cuando ya se ha degenerado un 80% de la

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Dr. Pablo Caviedes Fernández Otoño 2014 sustancia nigra. Dicho de forma recíproca, una neurona puede compensar la falta de otras cuatro en la porción compacta de la sustancia nigra.

Mediciones en la concentración de dopamina estriatal en pacientes que padecieron Parkinson (estudios post mortem) indican que: el núcleo caudado por su parte, presenta una baja en sus concentraciones de dopamina, quedando con un 20% - 30% de estas concentraciones en comparación a un sujeto normal; y siguiendo la misma línea, el putamen presenta variaciones que lo dejan con un 2% - 22% en sus concentraciones de dopamina, también con respecto al putamen de una persona normal. También se observan variaciones de estas concentraciones en otras enfermedades, como el SIDA y el Alzheimer. TRATAMIENTOS PARA PACIENTES CON PARKINSON Es importante conocer la vía de síntesis de diversas catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina). Todas las catecolaminas provienen del mismo aminoácido, la L-tirosina, que debido a su configuración “levógira” puede atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica. Es impresionante el grado de selectividad de esta barrera, pues es capaz de discriminar entre un aminoácido con conformación D o L. Entonces, la L-tirosina atraviesa la berrera e ingresa a las neuronas catecolaminérgicas; desde ahí se metaboliza a través de diversas enzimas: la primera enzima importante es la tirosina hidroxilasa, que básicamente coloca un grupo hidroxilo en el

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Dr. Pablo Caviedes Fernández Otoño 2014 carbono 3, generando L-DOPA. Posteriormente, la L-DOPA, a través de la enzima DOPA descarboxilasa, pierde su grupo carboxilo generando Dopamina. Hasta aquí quedan las neuronas dopaminérgicas, pues no expresan dopaminahidrixilasa. Si lo hiciesen, estarían sintetizando noradrenalina.

Lo que se hace con los pacientes es aplicar una terapia asociada a sustrato. La maquinaria de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra poseen un metabolismo tremendamente activo, por tanto se puede sobrecalentar la vía para que se exprese más producto. Hay dos alternativas: una, es agregar el aminoácido L-tirosina para que se exprese más dopamina. Sin embargo, la tirosina hidroxilasa es una enzima regulada por sustrato. Es decir, que si aumentan los niveles de Ltirosina, la célula responderá disminuyendo la expresión de tirosina hidroxilasa, y por lo tanto, no aumentará la concentración de dopamina. Hay que tener en cuenta que el sistema está diseñado para mantener los niveles de L-DOPA constantes. Entonces, lo que se hace con los pacientes es darles L-DOPA, pues la enzima DOPA descarboxilasa no tiene la regulación mencionada anteriormente. Así, agregando L-DOPA, incrementaré los niveles de dopamina en las células de la porción compacta de la sustancia nigra. Las primeras observaciones que se realizaron al suministrar L-DOPA en pacientes con Parkinson, demostraron resultados impresionantes. Se le llegó a llamar la droga milagrosa. Es así, como al aplicar este fármaco, existen dos fases en el paciente que sufre de Parkinson: una fase ON y una fase OFF. En la típica fase OFF, la marcha se observa con bradiquinesia, el paciente muestra una típica posición flectada y una gran rigidez corporal. Exhiben también, una gran dificultad para cambiar de dirección; son pacientes que se caen fácilmente debido a su inestabilidad postural. Esta inestabilidad está dada por la pérdida de los sistemas anticipatorios y correctivos de la conducta motora. Estos pacientes en fase OFF presentan una desregulación de su sistema