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CITOESQUELETO ➔ Red compleja de filamentos proteicos que establecen un armazón de soporte dentro de la célula. ➔ Función de estructura y soporte, Transporte intracelular, contractilidad y movilidad, organización espacial ➔ Tipos de proteínas, Microtúbulos (tubulina), Microfilamentos (Actina), y filamentos intermedios. Microtúbulos: Tubulina -

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Células epiteliales y nerviosas tiene función de transporte Red de rieles que dirigen el movimiento de materiales y organelos: ● Movimiento de vesículas para exocitosis. ● Transporte vesiculares entre Golgi y RER Aparato generador de fuerza para el movimiento y desplazamiento de las células: ● Cilios y flagelos (se pueda mover) ● Movimiento independiente Componente esencial de la maquinaria para la división celular: ● Meiosis y Mitosis Microtúbulo

Características: Tubo hueco | Formado por proteínas globulares: Tubulina (Dímero) | Formando protofilamentos (Lineal)

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Subunidades.- ⲁtubulina y βtubulina Polaridad a (-) – b(+) opuesta, indica de qué lado va a crecer preferentemente. Lado + se da mas rapida, lado – se da más lenta. Para formar un protofilamento se tiene que unir a y b, formando un dímero. Los dímeros se unirán formando protofilamentos, se deben unir 13 protofilamento para formar un microtúbulo. GDP.- no puede unirse, es inactivo. GTP.- brinda capacidad de las subunidades para unirse. Tubulina β se hidroliza a GDP al incorporarse

Casquetes de GTP -

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Región más estable del microtúbulo (Ⲁ y β tienen su dominio en forma activa o GTP) Debido a que el dominio GTPasa está activo tiene la capacidad de ganar  más dímeros Por lo tanto, es el extremo que es menos probable que sea despolimerizado

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En el extremo menos, la tubulina β se encuentra en su forma GDP (estado más lábil del microtúbulo)

¿Por qué podríamos querer despolimerizar o romper el lado del casquete de GTP? - Por ejemplo en la mitosis, el extremo que crece, vamos a necesitar despolimerizar (ya que en la mitosis lo que se busca es la división) *Nota: la despolimerización del casquete de GTP es en necesidades específicas ya que representa un gasto energético muy grande para la célula Ⲁ-β es una región no intercambiable β-Ⲁ es una región intercambiable (Permite la despolimerización) El crecimiento del microtúbulo se mide con respecto a la cantidad de dímeros que hayan disponibles Es decir: a) Desde los monómeros para formar los dímeros b) Los dímeros reconocen a los otros dímeros para formar los protofilamentos c) Finalmente los protofilamentos forman los microtúbulos Proteínas asociadas a microtúbulos (MAP) Las MAP se clasifican por su peso molecular en dos grupos: 1) MAP de bajo peso molecular.55-62 KDA.- También denominadas proteínas TAU, recubren al microtúbulo y establecen uniones con microtúbulos adyacentes. 2) MAP de alto peso molecular.200-1000 KDA.- conocen 4 tipos de MAP diferentes: MAP-1. MAP-2, MAP-3, MAP-4. Funciones: a) Estabilización de los microtúbulos. Denominadas MAP estructurales, entre ellas se citan las MAP 1, MAP 2 y la proteína TAU (en las neuronas)

b) Movimientos de vesículas y organoides ellas se denominan MAP motrices (cinesinas y dineínas). TAU Sistema nervioso l Forma parte del citoesqueleto  en las neuronas Funciones: - Estabiliza microtúbulos manteniendo la forma celular (participa en el ensamble de monómeros de tubulina) - Vía de transporte axonal - Establece vínculos entre microtúbulos y otros elementos del citoesqueleto (como los neurofilamentos u otras proteínas como son espectrina y filamentos de actina). - TAU permite mantener la forma ya que rodea al microtúbulo Alzheimer  ideo acerca del Alzheimer y su relación con TAU (Visto en clase) *V https://youtu.be/NjgBnx1jVIU Características Las proteínas  TAU son hiperfosforiladas debido a una actividad  desequilibrada de las cinasas y las fosfatasas, esto induce a una falta  de reconocimiento hacia el m  icrotúbulo. ¿Cuál es el resultado?= El microtúbulo pierde estabilidad, por lo tanto se despolimeriza el microtúbulo Cuando ocurre este fenómeno el cuerpo del axón pierde su forma y se forman las marañas neurofibrilares (por  lo tanto ya no existe comunicación post-sináptica)

Placas Beta Amiloides - Provienen de la proteína precursora amiloidea o APP - Usualmente las Ⲁ-secretasas tienen la capacidad de cortar esas proteínas y

posteriormente ser reconocidas por el proteosoma para su degradación ¿Qué ocurre con las personas con Alzheimer? - Existe una mutación en la que en lugar de Ⲁ-secretasa se encuentran β-secretasas - La β-secretasa corta de manera errónea a la proteína APP (en fragmentos irreconocibles para el proteosoma) y se forma la placa  β amiloidea ➔ La presencia de las placas impide  la comunicación entre las neuronas (ya que no permite la llegada de los neurotransmisores) ➔ Al no existir la comunicación neuronal las neuronas mueren ➔ Esto se traduce como neurodegeneración Movilidad de los microtúbulos (Transporte axónico) Movimiento de neurotransmisores l RNA l Ribosomas l Proteínas del citoesqueleto ANTERÓGRADO ➔ Del cuerpo celular hacia la terminal axónica (Extremo - al +) [Actúan cinesinas] RETRÓGRADO ➔ De la terminal axónica al cuerpo neuronal (Extremo  + al -) [Actúan dineínas] ¿Cómo se mueven las proteínas motoras? - Las proteínas motoras de las célula convierten  la energía química (almacenamiento  en ATP) en energía  mecánica, que se emplea para mover  el cargamento celular unido al motor Cargamento de Cinesina/Dineína/Miosina: Vesículas l Mitocondrias l Lisosomas l Cromosomas l Filamentos del citoesqueleto. Donde: ➔ Cinesinas y Dineínas  se mueven a lo largo de los microtúbulos ➔ Miosinas se mueven a lo largo de microfilamentos 

Movimiento de las proteínas motoras

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Ciclo mecánico que se coordina con un ciclo químico (catalítico): convierten la energía química (almacenada en ATP) en energía mecánica ATP factor limitante

Pasos del Ciclo Químico: 1. Unión de una molécula de ATP con el motor 2. La hidrólisis  de ATP [Al unirse al microtúbulo] 3. Liberación de los productos (ADP y Pi) del motor 4. Unión de una nueva molécula de ATP [Ocurre rotación, moviendo la cabeza contraria]

Cinesinas - Centro catalítico es una región que debe estar fosforilada. - Cabeza - Cuello - Tallo - Cola o pies (cargan) - Tetrámero construido con dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas. - Son una familia de proteínas relacionadas que se denominan KLP. (proteínas similares a la cinesina) - Movimiento mano a mano - Terminaciones sinápticas (Motor tubular dirigido al extremo más) - Las cinesinas movilizan  vesículas sinápticas u orgánulos como el aparato  de Golgi

Dineínas -

Extensiones - Tallo - Cabeza - Péndulo (cadena pesada) - Cadenas intermedias y ligeras (cargas más pesadas) Consta por dos cadenas pesadas (actúa como una máquina generadora de fuerza) y varias cadenas intermedias y ligeras. Se mueve de manera progresiva a lo largo del microtúbulo al extremo menos Tipo de cargamento de traslado: endosomas, l isosomas, vesículas provenientes del RE que se dirigen al aparato de Golgi (movimiento contrario a las cinesinas)

*IMPORTANTE D  inactina: Adaptador para que la dineína puede interactuar con su cargamento -> Es indispensable para el reconocimiento de la partícula cargo -> Por lo tanto en ausencia  de ésta no podríamos reconocer a la partícula cargo La dineína citoplasmática tiene 2 funciones. 1.- Un agente generador de fuerza para el posicionamiento  del huso y el movimiento de los cromosomas durante la mitosis 

2.- Un motor microtubular dirigido al extremo menos para situar el aparato de Golgi y para el movimiento de organelos, vesículas y partículas del citoplasma Fibroblastos y células no neuronales: transporta organelos  membranosos de la periferia al centro de la célula Miosina -

Proteína fibrosa que interactúa con la actina (Microfilamentos) Consta: 6 subunidades l 2 cadenas pesadas enrrolladas l 4 cadenas ligeras Cabezas: sitio de unión e hidrólisis de ATP Movimiento por deslizamiento

Miosina convencional (se localiza en las células musculares) ➔ Son necesarias para dividir una célula en dos durante la división celular, para generar tensión en las adhesiones focales, y para cambiar el comportamiento de los conos de crecimiento. Miosina no convencional (citoplasma) ➔ Son necesarias para el movimiento de diversos tipos de vesículas citoplasmáticas y organelos.

Centros organizadores de microtúbulos (MTOC) - Lugares donde comienza la polimerización de un nuevo microtúbulo y donde suelen estar anclados sus extremos menos Funciones principales: 1) Organización de cilios y flagelos 2) División celular: organizan el huso mitótico y meiótico Centrosomas - Estructura de forma de estrellada localizado en la periferia del núcleo y rodeado del aparato de Golgi Componentes: 1) Centriolo - Estructuras cilíndricas que se forman de 9 tripletes de m  icrotúbulos que constituyen sus paredes - Se unen por medio de n  exinas

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Función: controla el número, localización y orientación de los microtúbulos en el citoplasma

2) -

Material pericentriolar (MPC) Material denso que se encuentra en la periferia del centrosoma Función: inicia la formación de microtúbulos γ-tubulina (gamma): lugar de nucleación  y anclaje de nuevos microtúbulos Forman “anillos”  de γ-tubulina que actúan de molde

*NOTA F  ibras del Áster: proyecciones del microtúbulo Ensamblaje de centros organizadores de microtúbulos 1) Nucleación - Este proceso requiere GTP -

Se necesita fosforilar la γ-tubulina para poder asentarse y formar el anillo de gamma tubulina.

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Se forma el anillo de γ-tubulina

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Una molécula de tubulina Ⲁ se une a una β para formar un dímero, luego estos se unen con otros similares en una disposición anillada, en número 13.

2) Elongación - Sobre los dímero existentes se van ubicando nuevos dímeros para ir conformando hileras, que reciben el nombre de protofilamentos -

Ensamblaje de los protofilamentos formando láminas

3) Equilibrio - Subunidades de microtúbulos estabilizandose - Es relativo, se necesitan MAP

Propiedades dinámicas de los microtúbulos - La propiedad de poder ensamblarse y desensamblarse según lo necesite - Los microtúbulos son estabilizados por la presencia de las MAP  y por ciertas modificaciones post-traduccionales (eje. Acetilación) de las subunidades de tubulina - Postraduccionales a nivel de la proteína (la proteína pueda o no realizar su actividad) - ADN.. ARN… PROTEÍNAS - Metilación, agregar metilos a la proteínas, silenciamos, mute. - Acetilación, activación, funciones específicas

Inestabilidad dinámica de los microtúbulos - Crecimiento o acortamiento de un microtúbulo depende del estado de los dímeros de tubulina en la punta del microtúbulo (concentración crítica) - Es una propiedad del extremo más - Permite a la célula reaccionar rápidamente a las condiciones cambiantes que requieren remodelación del citoesqueleto microtubular Ejemplos: Huso mitótico del citoesqueleto muy lábil l N  euronas menos lábiles (+ seguras) l Cilios y flagelos muy estables Concentración crítica - Cantidad necesaria de  monómeros  p  ara construir un extremo más o menos - Curva de polimerización de una proteína del citoesqueleto Gráfica de polimerización de una proteína del citoesqueleto. Se puede apreciar que el polímero que se está formando crece más rápidamente en el extremo +. La concentración crítica es aquella por debajo de la cual no hay polimerización. Tr: recambio rotatorio, se refiere al rango de concentración en el polímero se polimeriza en el extremo + y se despolimeriza en el El extremo más tiene capacidad de crecimiento mientras que el extremo menos tiene capacidad de hidrólisis Treadmilling - Capacidad rotatoria (como caminadora) - Consiste en reutilizar los polímeros  hidrolizados por el extremo (-) al extremo (+) - Todo lo que se despolimeriza tiene que ser llevado fosforilado al extremo (+)

Inestabilidad dinámica - GTP: extremo estable - Beta-tubulina: “Sitio-E” (intercambiable) (β-Ⲁ) - Alfa-tubulina: “Sitio-N” (no intercambiable)(Ⲁ-β) - El GTP desempeña una función estructural en la Ⲁ-tubulina pero es hidrolizado a GDP en la β-tubulina. Esta hidrólisis modula la adhesión de nuevos dímeros .

Catástrofe El extremo  (+) alcanzado por la hidrólisis, se puede d  espolimerizar, no  tenemos concentración crítica Rescate Número de veces que rescatamos un microtúbulo  Frecuencia de catástrofe: frecuencia de transición de los microtúbulos en un estado de crecimiento a un estado de acortamiento  Frecuencia de Rescate: frecuencia de transición de los microtúbulos del estado de acortamiento al estado de crecimiento  *IMPORTANTE P  arámetros de que determinan la estabilidad de un microtúbulo - Velocidad de crecimiento - Velocidad de encogimiento - Velocidad de adición y pérdida respectivamente de dímeros de tubulina (Frec. catástrofe y rescate) Cilios y flagelos Organelos móviles que confieren movilidad a la célula Estructura - Formación de anillo de γ-tubulina - Corpúsculo basal: zona donde se sintetizan los microtúbulos - Zona de transición: placa basal - Eje o axonema cuya flexión permite el movimiento de los cilios y flagelos Corpúsculo basal o cinetosoma (9+0) - Conformado por un centriolo - Sirve como punto de nucleación para el crecimiento de los microtúbulos en el axonema. Son derivados de los centriolos. - Estabilidad - Se unen a una vaina  central que está vacía (centro literal que sería el 0), por fibras radiales. Dan 9 tripletes más el cero de la vaina. MT A, B y C. Zona de transición - Parte media del cilio donde aparece la placa basal - Funciona también como barrera  selectiva para el tráfico de proteínas - Separan al axonema del corpúsculo basal - Fibras de transición, se anclan al microtúbulo C, solo crecen A y B - Entran al axonema - Placa basal: límite de las proteínas motoras

Movimientos - Cilios látigo - Flagelos movimiento helicoidal Axonema (9+2) - Es la estructura interna axil de los cilios y flagelos de las células eucariotas (9+2) - 9 pares de microtúbulos denominados T  úbulo A y Túbulo B - Las parejas están unidas entre sí por puentes “entre parejas” formado por la proteína  nexina - Tienen “brazos” de dineina externos  o internos que se proyectan del túbulo A al túbulo B - Vaina central: los túbulos centrales están encerrados aquí. Este se conectan con los túbulos A por medio de los rayos  radiales - La proteína motora dineína es la responsable del deslizamiento de los dobletes de microtúbulos cuando estos están aislados. - En el axonema, los MT periféricos están anclados en su base y unidos por puentes de nexina por lo que el deslizamiento produce curvatura y como consecuencia la flexión del clilio - Existen varias dineínas entre estos microtúbulos - Nexina evita que haya un desorden, produce estabilidad

*IMPORTANTE F  alta de nexinas produce esterilidad masculina Cilios - Son muchos y cortos Funciones

- Mueven líquidos y partículas Funciones sensoriales - Como en ciertos epitelios olfatorios o en las células ciliadas del oído interno donde  son responsables del equilibrio 3 Tipos de cilios - Movimiento - Nogales (embrionario)  (encargados de posicionar a los órganos) - Cilio primario (sensoriales) Síndrome de Kartagener (Karp, 2014)  l igual que infecciones respiratorias y sinusales - Presentan situs inversus a recurrentes e infertilidad en los varones - Los pacientes presentan axonemas que carecen de ramas externas o internas de dineína, de microtúbulos centrales o de las estructuras radiales ¿Por qué sufren estos padecimientos? ➔ Es comprensible que estas personas sufran infecciones respiratorias, lo que depende de la eliminación de detritos y bacterias por  acción de los cilios del epitelio respiratorio e infertilidad masculina Nodo embrionario - Un solo cilio - Propiedades inusuales: carecen  de los 2 microtúbulos centrales (estructura  axonémica 9+0),  movimiento rotatorio (giratorio) - La rotación de los cilios nodales mueve el líquido circundante al lado  izquierdo de la línea media del embrión Cilio primario - Considerados “antenas” perciben las propiedades químicas y mecánicas de los líquidos en los que se proyectan - Ubicados en las células epiteliales que recubren la luz de los túbulos renales (donde se forma la orina) *Marianne mencionó: Existen cilios en los oídos, cilios en los conos (visión) encargados de movilizar los pigmentos Golpe efectivo y de recuperación - Los cilios móviles están l ocalizados fundamentalmente en el sistema respiratorio, sistema reproductor femenino o en el epitelio ependimario ( sistema nervioso) con movimientos unidireccionales. - Procesos infecciosos cuando hay deficiencia de cilios, la falta de estos no hay vellos en la nariz, y por eso ingresan las bacterias y se da una infección pulmonar - También envían los mocos hacia zonas para ser eliminados  mediante estornudos

 de falopio están recubiertas de una mucosa *IMPORTANTE: Las paredes de las trompas que contiene células ciliares que ayudan a que el ovocito  pueda desplazarse por ellos. Una deficiencia en éstos causa los embarazos  ectópicos Flagelos - Son pocos - Más gruesos y largos - Presentes tanto en eucariotas como en procariotas, con estructura diferente Espermatozoides - Las mitocondrias se encuentran alrededor del espermatozoide proporcionando ATP (energía) necesario para las proteínas motoras - Si las dineínas están d  efectuosas el ATP es inútil *Nota: Cilios en estructuras como mucosa y flagelos son como colas de un mono en agentes móviles. Transporte intraflagelar - Capacidad que tiene el microtúbulo para mantener el estado de despolimerización y polimerización de manera constante (recambio rotatorio) - Este conocimiento indica que la longitud  del cilio permanece estable gracias a que en el extremo  (+) se produce polimerización, mientras que en el extremo (-) se despolimerizan - Se encarga de ensamblar y mantener los organelos. (Principalmente relacionados con el transporte de tubulina para la polimerización y despolimerización) -

Además le aporta proteínas relacionadas con la señalización celular y el control de la división celular.

Es el movimiento bidireccional de partículas no asociadas a membrana ● Cinesina 2 polimerizan ● Dineína 1b despolimerizan *Polidactilia Proteínas accesorias - Son proteínas implicadas en procesos andamiaje y procesos dinámicos de movimiento. Se clasifican en: 1) Proteínas reguladoras

Participan en los procesos de alargamiento  (polimerización) y acortamiento (despolimerización) de los filamentos principales Cinesina 13: incapaz de moverse, se unen a cualquier extremo del microtúbulo y causan su despolimerización al moverse por él 2) Proteínas motoras Participan en la motilidad, contracción y cambios de forma celulares, también trasladan macromoléculas y organoides de un punto a otro del citoplasma Ej: Cinesinas y Dineínas 3) Proteínas ligaduras Conecta los filamentos entre sí y con distintas estructuras celulares Ej: TAU Liga. Ej 2: Scaup o Map 2 Microfilamentos Los filamentos de actina son estructuras polarizadas, con un extremo (+) y otro (-) Actina G: es  la forma monomérica de la actina Actina F: constituido  por dos hebras de actina G enrollados en doble hélice dextrógira. (como el ADN) A diferencia de la actina muscular. Los microfilamentos de actina de las células no musculares no son estructuras permanentes: se polimerizan y despolimerizan continuamente según las necesidades funcionales de la célula. Ej: (Microfibrillas) Funciones 1.- Hacen posible su contracción y relajación (Miosina y actina) * solo en las musculares* 2.- Cario...