PDF - schema chimica farmaceutica 2 . seconda parte PDF

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AGONISTI ADRENERGICI – RECETTORI  Anche i recettori beta sono caratterizzati da delle sottofamiglie che agiscono su tessuti diversi dando diversi effetti sfruttabili farmacologicamente Recettore  1 : maggiormente espresso nel cuore . se stimolato con agonisti porta a aumento della frequenza e forza cardiaca, oltre a velocità della variazione atrio-ventricolare e alterazione del ritmo. utilizzo quindi agonisti selettivi per questo recettore per contrastare insufficienza cardiaca e infarto Recettore  2 :prevalente a livello polmonare mi permette la dilatazione dei bronchi e quindi perfetto nel trattamento dell’asma. questi recettori inoltre portano a rilassamento della muscolatura liscia (oltre che dei bronchi) anche di intestino, utero e vescica. Farmacologicamente questo aspetto è stato considerato per creare farmaci in grado di rilassare l’utero in caso di parto prematuro o aborto spontaneo Recettore  3 : sono stati definiti recettori atipici e sono deputati alla lipolisi e alla termogenesi e quindi sembravano bersagli perfetti per farmaci anoressizzanti Sono tutti recettori caratterizzati dallo stesso tipo di trasmissione del segnale (A differenza degli alfa) in cui ho sempre una proteina a 7 TM legata a una proteina Gs e quindi stimolatoria tramite l’attivazione di cAMP

AGONISTI  adrenergici DIRETTI Tutte le molecole avranno una struttura simile a dopamina, noradrenalina e adrenalina ma modificata in modo da essere selettivi per i recettori  e poi per le loro sottofamiglie. La prima molecola selettiva scoperta per questi recettori è stata l’isoprenalina che viene quindi definita come agonista. Ha una struttura più simile all’adrenalina perché vedo che viene privilegiata (come in tutte le altre strutture che verranno) la sostituzione di N, in qeusto caso ho un terz butile e verrà molto utilizzato come sostituente e avrà importanza anche nella distinzione delle sottofamiglie. L’idoprenalina è selettiva per i recettori  rispetto agli  ma non distingue le sottofamiglie 1 e 2. Sarà quindi ugualmente attiva su cuore e bronchi Principali agonisti  adrenergici: isoprenalina – salbutamolo e salmetrolo

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Relazione struttura-attività sulla selettività d’azione L’isopropile si N mi da selettività  1 Il terzbutile invece mi favorisce l’attività  2, e in generale tutte le complicazioni di sostituzione e ram ificazione di N orientano la molecola verso selettività 2 mpre a selettività rispetto a  2 introduzione di un alchile in  a N porta sem Metodiche di modifica molecolare per evitare il metabolismo da parte di COMT 1. spostamento di uno degli ossidrili in modo da non avere più un catecolo

spostando un OH le COMT non sono più in grado di riconoscere la molec cola come substrato e non metabolizzandole la durata d’azione del farmaco aument a.

Si è creato così il fetoterolo dalla somma struttu urale di terbutalina (selettiva e resistente al metabolismoo) e dobutamina) molecola molto selettiva verso i  2 utilizzata nel trattamen nto dell’asma 2. sostituzione di uno dei 2 ossidrili con un altrro sostituente in grado di mantenere l’agonismo ma che non è soggetto a metabol ismo conosco soterenolo e il suo regio isomero ma il farmaco di riferimen to è il salbutamolo (che ah sempre un regio isom mero in cui inverto OH e il nuovo sostituente). È stato u un farmaco per cui si è verificato chiral switch e cioè in nizialmente messo sul mercato come racemo è statto poi sostituito dalla sua versione di enantiomero puro che si è osservato essere maggiormente attiva a. Una procedura di qu uesto tipo in farmacologia viene vista come la creazio one di una nuova molecola. È un PA estremamente prresente in molto prodotti contro l’asma come il vento olin

rificazione : pro farmaco 3. mascheramento degli ossidrili tramite ester molecole come il biotolterolo in cui il farmaco viene somministrato come pro farmaco esterificato chee poi in vivo libererà il catecolo e rallentando così il metabolismo grazie a tutte queste modifiche strutturali si è arrivati a creare il salmeterolo che è il faramco più selettivo verso i recettori  2 e con la durata d’azione più lunga, infatti si passa dalle 2 o 3 ore alle 12 ore in modo da offrire la a massima protezione ai soggetti asmatici anche durante la notte. Rispetto al salbutamolo però non è adeguato all’attività in acuto e quindi durante un attacco di asma, ma viene usato a scopo preventivo p e di mantenimento visto che la sua azione ol tre a essere prolungata è lenta e costante, verrà quindi somministrato in terapia insieme a corticosteroidi al fine di togliere l’ifiammazionne alla base dell’asma e quindi curare la malattia e non solo i sintomi. Strutturalmente osservo che N viene sostituito con c un gruppo molto ingombrante e di natura eterea e che non ho catecolo e quindi è protetto da metabolismo da parte di COMT e MAO

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Altri agonisti 2 selettivi viene mantenuta la struttura amino alcolica, ma le grandi modifiche vengono fatte a carico del nuocleo catecolico con condensazioni con etero cicli o modifiche ai sostituenti

Agonisti 3 selettivi – possibili anoressizzanti I recettori 3 sono espressi sulle membrane degli adipociti del tessuto adiposo bianco e di quello bruno, la loro attivazione prevede come per tutti questi recettori  la produzione di cAMP che in questo caso però va a attivare delle lipasi, cioè enzimi che spezzano i TG liberando acidi grassi liberi che possono essere inviati per produrre enegia, nel tessuto adiposo bruno però questi acidi grassi vengono mandati a produrre selettivamente calore e non energia perché posseggono delle proteine disaccoppianti che intervengono nella catena respiratoria. Agenti agonisti per questo recettori quindi diminuirebbero la massa grassa con dispersione dell’energia che ne deriva perché attivano le lipasi e sembrano anche aumentare l’espressione delle proteine disaccoppianti. Il problema è che anche varando moltissimo le strutture degli agonisti, qeusti recettori non sono particolarmente selettivi e ho sempre estesi effetti collaterali sulla muscolatura liscia e sul cuore, oltre al fatto che nell’adulto il tessuto bruno è poco presente. Osservo che le struttura conservano la funzione ammino alcolica ma hanno delle differenze sostanziali con i farmaci visti fi ora: assenza del nucleo catecolico buona sostituzione di N introduzione di un gruppo acido introduzione di un etere che mi fa diventare la molecola un’arilossietanolammina e non più un ariletanolammina come il NT originale

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farmaci è una molecola più silìmile alla dopamina rispetto alla noradrenalina perché non ho l’OH e quindi ho eliminato quel centro chirale , creandone però un secondo a causa di una metilazione in alfa a N. la chiralità di questa molecola è particolare perché i 2 enantiomeri non sono semplicemente più o meno attivi ma in realtà sono selettivi per un recettore piuttosto che per un altro infatti: un enantiomero è agonista per il recettore alfa 1 adrenergico provocando aumento della forza della contrazione del cuore l’altro enantiomero agisce sui recettori beta 1 e 2 aumentando la frequenza cardiaca nel complesso ho riattivazione del battito cardiaco (spesso dopo interventi chirurgici) senza intervenire minimamente sulla vasocostrizione ma solo sul cuore dai 2 fronti. viene quindi somministrato preferibilmente come racemo per avere la somma degli effetti il fatto che ho conservazione del nucleo catecolico mi da azione breve a causa del metabolismo

farmaco di elezione del trattamento degli attacchi di asma perché è un agonista selettivo dei recettori beta2. Non ha infatti nessun effetto collaterale sul cuore. È molto resistente al metabolismo delle COMT

terbutalina isoprenalina

a lunga durata d’azione si usa come broncodilatatore per trattamenti prolungati nel tempo agisce su entrambi i sottotipi recettoriali in egual modo. Usato come broncodilatatore, vasodilatatore periferico e stimolante del blocco cardiaco. ha molti effetti collaterali cardiaci e per questo è poco utilizzato

è una molecola agonista del sistema adrenergico ma non selettiva infatti stimola sia i recettori alfa che quelli beta avendo un effetto non selettivo: stimola forza e frequenza cardiaca, bronco dilatazione ma anche stimolazione a livello del SNC

è il diasteroisomero dell’efedrina che cerca di avere un azione più selettiva come decongestionante nasale. sia l’efedrina che la pseudo efedrina vengono usate come racemi ma fra loro restano sempre diasteroisomeri

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ANTAGONISTI ADRENERGICI – RECETTORI  Gli antagonisti di questi recettori possono essere utilizzati per trattare patologie come: ipertensione angina aritmie glaucoma emicrania ansia tremore

gli antagonisti di questi recettori non sono particolarmente selettivi e quindi considero il fatto che spesso inattivo contemporaneamente le sottofamiglie causando rallentamento del battito cardiaco (che è quello che voglio) ma anche lieve vasocostrizione (quelli che prima mi rilassavano i bronchi e la muscolatura liscia)e quindi dovrà valutare anche questo. vista la diversa struttura considero ora che possano a arrivare anche a livello centrale e quindi agire sull’ansia ma soprattutto viene visto come effetto collaterale

1. Azione dei  bloccanti sull’angina da sforzo : l’azione è mirata verso il miocardio quindi ipoteticamente cercherò di inibire selettivamente i recettori 1 anche se come antagonisti non ho mai ottima selettività. cerco quindi un effetto di debole vasocostrizione sui vasi che raggiungono il miocardio in modo da abbassare la richiesta di ossigeno del tessuto e di conseguenza abbassare la contrattilità e frequenza cardiaca. È invece sconsigliato l’effetto di vasocostrizione nelle coronarie e a livello periferico perché mi alzerebbe la pressione 2. Azione dei  bloccanti sull’ipertensione : vanno a inibire i recettori che regolano frequenza e gittata cardiaca in modo da ridurre la contrazione, hanno però un’azione accessoria tipica degli ISA e cioè farmaci con attività simpatico mimetica intriseca che vanno a stimolare parizialmente i recettori  (quindi non ho blocco del recettore o inattivazione, ma semplice agonismo parziale invece che quello fisiologico totale) portando a una leggera vasodilatazione e quindi unendo i 2 effetti ho diminuzione della pressione 3. Proprietà ancillari (secondarie) dei  bloccanti : non ho cardioselettività e quindi ho il rischio di agire com vasocostrittore periferico e soprattutto ho rischio per gli asmatici che sono sensibili anche a piccole contrazioni dei bronchi e della trachea. se la molecola è liposolubile può arrivare a livello centrale causando depressione, insonnia, incubi e allucinazioni. effetti deputati agli ISA (positivi) che portano a leggera vasodilatazione che allevia gli effetti collaterali come la sensazione di freddo agli arti e l’affaticamento muscolare ANTAGONISTI  adrenergici DIRETTI

DCI è il precursore di tutti gli antagonisti e agonisti del recettore  e vede appunto come prima la conservazione del gruppo ammino alcolico, in cui l’ammina è sostituita da una catena ramificata (isopropile) ma che in questo caso non porta il catecolo ed è qeusta la caratteristica che differenzierà in particolare gli antagonisti dagli agonisti, infatti DCI è solo un agonista parziale e proprio facendo delle modifiche si riuscirà a avere selettività. La prima modifica è stata appunto sul benzene che è stato sostituito da un fenantrene ottenendo pronetalolo che è stato il primo beta-bloccante usato in terapia contro l’angina, ma poi ritirato dal mercato perché provocava tumori dei ratti. L’unico derivato etanolamminico “classico” ancora considerato in farmacologia è il sotalolo usato come antiaritmico ma i farmaci beta bloccanti di seconda generazione, successivi al protenerolo sono stati i derivati arilossipropoanolamminici che vedono la sostanziali differenza dell’allungamento della catema ammino alcolica con introduzione di un etere e spostamento della catena da C1 a C2, questo cambiamento di siosteria porta al mantenimento della posizione dei sostituenti OH e N nello spazio tridimensionale che permette ancora l’interazione con il recettore .

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Quindi volendo osservare le caratteristiche fondamentali di questi derivati osservo che: spostamento della catena da C1 a C2 con introduzione di O il centro chirale dell’OH, è nella forma attiva quando è S : che è l’opposto della noradrenalina semplicemente perché ho diversa assegnazione di priorità dei sostituenti del centro chirale e quindi nello spazio ho la solita conformazione N deve essere sostituito con una catena ramificata di almeno 3 C Da fenantrene si torna a benzene sostituito in modo da rendere la molecola più idrofila (il fenantrene e lipofilo) impedendo così il passaggio a livello centrale del farmaco che mi da effetti collaterali  bloccanti non selettivi

forte componente ISA. usato come racemato idrofilo perché ha NH che fa legame idrogeno

non ha ISA antiipertensivo e antianginoso idrofilo perché ha OH che fa legame idrogeno

non ha ISA  bloccante potente usato come singolo enantiomero S usato contro l’ipertensione, angina pectoris e prevenzione di attacchi cardiaci

Sintesi Non la chiede nello specifico ma è importante ricordare il discorso della chiralità: per queste sintesi vengono usati composti molto versatili che sono gli epossidi, quando faccio un attacco con un fenato (voglio inserire un benzene) he fornisce l’O dell’etere posso avere l’attacco in 2 posizioni diverse dell’epossido: a) Attacco in posizione distale che prevede l’uscita immediata del Gu che quindi dovrà essere un buon gruppo uscente (X) che mi permette di mantenere l’epossido intatto nella sua conformazione e poi trattando con una base amminica ho l’attacco. è importante valutare che con questa metodologia di sintesi ho conservazione della configurazione dell’epossido perché non viene aperto durante la sintesi e quindi l’ossidrile (che è l’O) dell’epossido rimarra sempre al di sopra del piano come lo vogliamo noi e quindi se voglio usare selettivamente questa via per produrre un enantiomero puro dovro scegliere con attenzione il gruppo uscente X e la base : il miglior gruppo uscente è OSO2CF3 [trifluorometansolfonato] e come base K2CO 3 b) Attacco in posizione prossimale che comporta alerura momentanea dell’epossido che quando si richiude comporta perdita del Gu (meno buono come Cl) e che in questo passaggio comporta una possibile inversione di configurazione . nella trattazione con base dell’epossido riformato ho di nuovo l’attacco dell’ammina e formazione del farmaco arilossipropanolamminico in forma di racemo. A questo punto avrei comunque potuto estrarre l’enantiomero con risoluzione classica ma la resa scende al 50% e preferisco sempre, se possibile, fare una sintesi selettiva

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1 bloccanti selettivi Sono farmaci mirati all’attività selettiva cardiaca antiipertensiva volti a evitare gli effetti collaterali di bronco costrizione con conseguenza dannose per pazienti asmatici. La particolarità strutturale è l’inserimento in para all’anello aromatico di un sostituente ammidinico o etereo legato direttamete o tramite C all’anello: Gruppo ammidinico o etereo legato direttamente all’anello (O o N legati all’anello) il faramco agisce come ISA e quindi è un agonista parziale del recettore Gruppo ammidinico o otereo legato indirettamente all’anello (ho degli atomi di carbonio prima di N o O) il farmaco è un antagonista puro con alfa=0 . quindi distanziando la funzione ottengo maggiore selettività d’azione (purezza) ma perdo un po’ di selettività tra recettori 1 e 2 I farmaci più conosciuti sono practolo e atenololo che hanno sostituente ammidinico, un altro usato in terapia è il catemololo che stranamente porta il sostituente in orto ma ha sia la funzione ammidica che eterea Sono stati cercati di individuare nuove strutture ma non hanno mai avuto applicazione terapeutica: Modifiche al sostituente in para: creazione di farmaci gemelli in cui 2 catene in para si legano tra loro formando una molecola “simmetrica” con 2 parmacofori ai lati Modifiche all’azoto basico (quello del sostituente amminoalcolico) sostituzione con una catena e un secondo benzene sostituito 2 bloccanti selettivi Individuati più facilmente dei precedenti hanno però scarso impiego farmacologico nel trattamento di tremori muscolari, ansia e emicrania . strutturalmente la selettività è dovuta in particolare alla sostituzione del C in alfa a N Riassumendo

Antagonisti  adrenergici con profilo misto Sono molecole  antagonisti ma contemporaneamente anche 1 antagoniste attuando così un approccio simbiontico. Il farmaco di riferimento è il labetalolo che viene somministrato come racemo di 4 stereoisomeri di cui uno in particolare è beta antagonista selettivo ( 1 e 2 in modo indistinto) mentre l’altro è alfa 1 selettivo….gli altri stereoisomeri non hanno attività particolarmente selettiva. Quindi nel complesso la forma di racemato ha entrambe le azioni , quindi più che di un ibrido molecolare con doppia azione si parla di una miscela di stereoisomeri , ognuno con un suo profilo farmacologico specifico. Un altro farmaco simile è il carvedilolo che però ha attività beta bloccante dalle 10 alle 100 volte superiore a quella alfa bloccante

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RARMACI DEL SSTEMA NERVOSO CENTRALE Rircordo che il SNC è regolato principalmente da NT diversi da qeulli fondamentali per il SNP visti fin ora infatti le trasmissioni più importanti sono:

GABA: aa inibitorio Glicina Glutammato e aspartato : aa eccitatori Acetilcolina Dopamina Noradrenalina Serotonina Somatostatine E sarà quindi su queste trasmissioni che le mie molecole dovranno andare ad agire

ANESTETICI GENERALI Parliamo prima di tutto di analgesici e quindi farmaci in grado di bloccare il dolore, possono agire a diversi livelli della trasmissione nervosa e i nostri anestetici generali agiscono a livello della corteccia sopprimento la sensibilità al dolore contemporaneamente alla coscienza esistono invece anche analgesici che sono molecole che bloccano il messaggio a livello del talamo , eliminando o attenuando il dolore ma mantenendo la coscienza, infine ho gli enestetici locali che bloccano le vie afferenti dal recettore del dolore al SNC (recettore- nervi periferici- midollo spinale -> talamo) Gli anestetici possono essere: a. Anestetici volatili :  N2O,  etere,  cloroformio  composti alogenati  alotano b. Preanestetici assunti per via endovenosa  Barbiturici  Benzodiazepine 1. Gli anestetici volatili Sono caratterizzati da diverse proprietà 

Margine anestetico di sicurezza è il margine terapeutico che comprende lo stato di anestesia chirurgica desiderato e invece la fase in cui l’anestetico diventa tossico a causa del sovradosaggio in cui si verifica inibizione dei centri del respiro e del centro vasomotorio. infatti diversi anestetici totali possono di raggiungere diverse profondità di azione fino però a raggiungere un punto limite in cui oltre a ottenere rilassamento della muscolatura, necessario per alcune operazioni, ho forte depressione respiratoria, inibizione dei centri vegetativi e arresto del battito cardiaco

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Profondità dell’anestesia

I II

III

IV 4° stadio: della paralisi respiratoria

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 Paralisi del midollo spinale  Limitato rilassamento muscolare  Abbassamento della pressione sanguigna e della temperatura corporea (minor consumo di ossigeno)  Rilassamento della muscolatura scheletrica  Rilassamento della muscolatura addominale  Inizio di depressione respiratoria

alotano , etere, cloroformio, ciclopropano

3° stadio: analgesia chirurgica

N2O, etilene

2° stadio : del delirio

stato in cui si inizia ainibire la sensazione di dolore ma mantenendo la coscienza e viene utilizzata soprattutto per operazioni molto lunghe o per pazienti a rischio come gli anziani o malattie cardiovascolari. Normalmente viene superato da tutti gli anestetici locali che arrivano almeno al secondo stadio e quindi va ricer...