17. Chimica farmaceutica e progettazione del farmaco I 19 PDF

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BIOISOSTERI NON CLASSICI DEL GRUPPO FENOLICO Cercano di mimare caratteristiche. I fenoli hanno un grosso problema metabolico perché subiscono metabolismo di fase due. Subiscono solfonazione molto rapida. Emivita molto bassa. É molto utile cercare isosteri che siano metabolicamente stabili. •

SOLFONAMMIDE: simile acidità rispetto al fenolo e anche simile capacità di funzionare da donatore di legami a idrogeno.

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ALCOL: mantiene le caratteristiche di funzionamento come accettore o donatore di legami a idrogeno. Molecola molto più stabile rispetto al fenolo.

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INDOLO, BENZOIMIDAZOLO, PIRROLO: questi composti hanno la capacità di funzionare come donatori di legami a idrogeno. BIOISOSTERI NON CLASSICI DEL GRUPPO CATECOLICO Le COMT sono enzimi che riconoscono il gruppo CATECOLICO, andando a metilarlo. • METANSULFUNAMMIDE • UREIDO • IDROSSIMETILENE BIOISOSTERI NON CLASSICI DEL GRUPPO CARBONILICO Gruppo CARBONILICO può essere ridotto ad alcol. Riduzione della funzione.

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CHINETAZONE: sostituzione con un solfone senza avere variazioni nell'attività. • IDROCLOROTIAZIDE

A volte l'acido carbossilico é fondamentale per interazione. Due problemi: • A volte impartisce una polarità eccessiva alla molecola, non permettendo l'entrata all'interno della cellula •

Problema metabolico: acidi carbossilici possono subire metabolismo che genera intermedi reattivi tossici Se si ha proprio bisogno della funzione carbossilica, si cercano BIOISOSTERI.

• SOSTITUZIONE PORZIONE OSSIDRILICA: si potrebbe sostituire solo la porzione OH per esempio introducendo gli isosteri non classici dei fenoli. • SOSTITUZIONE DI TUTTA LA PORZIONE CARBOSSILICA: ad esempio sostituzione con tetrazolo

Altri tipi di sostituzione completa: Acil SULFONAMMIDE, IMMIDI ( non sono acide come gli acidi carbossilici però si possono ugualmente provare), ACIDI IDROSSAMICI ( possibilità contemplata ma questi acidi non sono metabolicamente inerti e sono potenti chelanti di ioni metallici e quindi potrebbero interagire con gruppi metallici dell'organismo), ISOSSAZOLO ( ossidrile legato non si comporta come derivato fenolico ma come derivato dell'acido carbossilico. Ha pka uguale all'acido carbossilico. Mimano perfettamente acidità degli acidi carbossilici), FENOLO ( se si aggiungono due gruppi elettronatrattori, l'acidità si abbassa diventando simile a quella degli acidi carbossilici).

BIOISOSTERI NON CLASSICI DEL GRUPPO AMMIDICO Pericolo dato dalle PROTEASI che degradano. Si é cercato di trovare dei surrogati del gruppo ammidico che fossero più stabili metabolicamente, sempre mantenendo caratteristiche simili al gruppo ammidico.

• AMMIDE INVERSA: molecola non è più così riconosciuta dalle PROTEASI • TIAMMIDE • UREA • TRIAZOLO • OXADIAZOLO Si sono cercato dei sistemi eterociclici che abbiano distribuzione elettronica simile alle ammidi. ISOSTERI INVERTITI Si possono fare ad esempio esteri inversi che mantengono le stesse caratteristiche ma aumentano la potenza. Si possono provare ad invertire gruppi funzionali nell'anello aromatico. Se c'è gruppo amminico in posizione para, possiamo avere problemi allergici dovuti al fatto che questo gruppo può dare forme zwitterioniche. Si può invertire ottenendo ad esempio ORTOCAINA che é sempre anestetico locale ma priva di fenomeni allergici. Es. INDOMETACINA. Se faccio inversione ottengono una molecola che funziona solo da analgesico e non come antinfiammatorio.

ISOSTERI ESOTICI Riguardano elementi meno utilizzati come il CARBONIO, SILICIO. Si può provare a sostituire il carbonio con il silicio, avendo stessi elettroni di valenza. Si tratta di una sostituzione che può avere vantaggi da un punto di vista brevettuale. Il silicio é più grande del carbonio ( legami più lunghi) ed é più elettropositivo del carbonio ( sigma più diventa il silicio e sigma meno il carbonio). Il silicio é sempre quaternario perché il legame silicio idrogeno non è stabile ma molto reattivo (é sufficiente acqua per fare reagire questo legame attraverso una reazione esotermica che può incendiare). Non si possono quindi fare isosteri in cui ci sia legame silicio idrogeno. Talvolta anche se il silicio é in forma quaternaria, può reagire ugualmente. A volte la sn2 non richiede attacco da tergo ma può avvenire anche lateralmente. Se si vogliono fare isosteri si sostituisce un carbonio quaternario con un silicio. Vantaggio: silicio é più lipofilo, emivita più bassa, ossidrile legato al silicio provoca aumento dell'acidità ( questo permette di fare legami idrogeno più forti), questa struttura si può usare come inibitore dello stato di transizione di molti enzimi.

I composti del silicio non sono configurazionalmente stabili. Non esistono composti otticamente attivi. Il perno del ciclo del carbonio é la CO2. La SiO2 é sabbia, non può entrare nel ciclo, non può essere riciclata.

ISOSTERIA C-Se E ISOSTERIA C-B

CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE

APPROCCI DISGIUNTIVI Si può provare a semplificare la molecola. Si ottengono molecole più facilmente sintetizzabili che mantengono stesse caratteristiche biologiche. Es: cocaina. Se si prova a semplificare si può ottenere la PROCAINA che é sempre un anestetico locale ma più semplice. Stesso discorso vale per la TUBOCURARINA. Si sono ottenute molecole semplificate ( DECAMETONIO). che mantengono i due azoto quaternari che sono alla stessa distanza con stessa funzione della molecola TUBOCURARINA. Dall'estradiolo possiamo ottenere DIETILSTILBESTROLO, molecola più

semplice ma con medesime caratteristiche biologiche. Dalla morfina si ottiene METADONE come molecola semplificata che é molto più semplice da sintetizzare.

SEMPLIFICAZIONE DEI CENTRI CHIRALI Si può rimuovere un centro CHIRALE con azoto o con silicio oppure si può introdurre simmetria in una molecola. Più la molecola è complessa e rigida, più il numero di conformazioni che la molecola può avere è limitato. Se si semplifica la molecola, aumentano le conformazioni. A volte c'è il rischio che la molecola perda in specificità.

Altri approcci: • APPROCCI CONGIUNTIVI: rendere la molecola più complessa. Es.OMOLOGAZIONE

OMOLOGAZIONE Non é detto che i gruppi funzionali sono posizionati per dare le massime interazioni. A volte bisogna aggiungere magari qualcosa o spostare qualcosa. Con l'omologazione é possibile capire le giuste distanze che permettono il funzionamento biologico.

METILE MAGICO Introduzione di un metile molte volte aumenta l'attività della molecola. Il metile occupa magari una tasca lipofila presente nel recettore e aumenta lipofilia. Generalmente il massimo che si può avere é un aumento di 10 volte. Se aumenta di più si gioca molto sul cambio conformazionale che il metile introduce nella molecola.

BENZO-CRACKING Molecola con due anelli fusi: si cerca di separarli. Es: benperidolo e spiroperidolo. Idea alla base: creare legami più facilmente rompibili. Si ottengono molecole che s'impaccano meno. La planaritá viene rotta. Si ha diminuzione del punto di fusione e aumento della solubilità.

RISTRUTTURAZIONE DEI SISTEMI CICLICI Spostamento di un anello. Cambia la classe chimica.

INTRODUZIONE DI NUOVI GRUPPI FUNZIONALI Aggiungendo gruppi funzionali, si possono ottenere interazioni con parti del sito attivo non utilizzate. Se si introduce gruppo funzionale che agisce all'interno del sito attivo, ottengo una molecola con più potenza. Guadagno entalpico o entropico. Se si aggiungono gruppi che interagiscono con parti esterne al sito attivo, l'agonista viene convertito in un antagonista.

MODIFICAZIONI DELLA DISTRIBUZIONE Es. atropina, ipatropio bromuro.

FUNZIONALIZZAZIONE DEGLI ANELLI AROMATICI La giusta sostituzione dei sostituenti, permette di aumentare attività della molecola. É difficile trovare il sostituente corretto. Grazie ai CUSAR si é risolto questo problema....