Tecnicologia farmaceutica I e legislazione Appunti Palmieri PDF

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TECNOLOGIA, SOCIO-ECONOMIAE LEGISLAZIONE FARMACEUTICA IProf. PalmieriVALENTINA SCOCCOAA 2019/2020TECNICA FARMACEUTICALa Tecnica Farmaceutica si occupa di rendere somministrabile il principio attivo in varie  forme farmaceutiche convenzionali e innovative.  **- SOLIDI ORALI ** Cos...

Description

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TECNOLOGIA, SOCIO-ECONOMIA E LEGISLAZIONE FARMACEUTICA I Prof. Palmieri VALENTINA SCOCCO AA 2019/2020                    1

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TECNICA FARMACEUTICA 

La Tecnica Farmaceutica si occupa di rendere somministrabile il principio attivo in varie forme farmaceutiche convenzionali e innovative.  

• SOLIDI ORALI Costituiscono la fetta maggiore di incassi nell’industria farmaceutica. Comprendono: compresse, capsule, cartine, granulati. È essenziale conoscere tutta una serie di parametri della polvere, in particolare del principio attivo, il quale è il punto di partenza per tutte le preparazioni. La polvere del principio attivo viene acquistata da una ditta produttrice o da un fornitore. Non può essere preparata in farmacia. Discorso differente è l’eccipiente che invece può anche essere prodotto nella farmacia. Dobbiamo tener presente alcuni parametri chimico fisici e tecnologici delle polveri dei principi attivi. Tra questi parametri ricordiamo: la solubilità, l’igroscopicità, la densità la dimensione, la forma, la scorrevolezza e la comprimibilità.  - La solubilità è un parametro importante da tener presente. Per solubilità si intende la concentrazione satura di una certa molecola in un solvente. La solubilità è una costante fisica che dipende dalla temperatura. Se aumento la temperatura la solubilità aumenta e viceversa. - Per igroscopicità si intende la capacità di assorbire acqua dall'ambiente da parte di un materiale e soprattutto di adsorbire acqua sotto forma di umidità. L'umidità rimane sulla superficie del materiale solido in forma liquida. Se il principio attivo e l'eccipiente sono delle polveri igroscopiche, queste vanno lavorate in ambiente a umidità relativa bassa e i contenitori non devono rimanere aperti a lungo altrimenti la polvere potrebbe alterarsi. Il materiale può cambiare le sue caratteristiche tecnologiche come la scorrevolezza. La maggior parte dei materiali utilizzati in laboratorio sono igroscopici. Il concetto di umidità è differente da quello di acqua di cristallizzazione. L'umidità è l'acqua esterna mentre l'acqua di cristallizzazione è quando la molecola di soluto, nel ricristallizzare, trascina l’acqua nel reticolo cristallino. 

Come faccio a sapere se un solido cristallino? La molecole sono ordinate in una struttura precisa. Mi accorgo che il mio solido è ordinato se riscaldando noto un punto di fusione. Riscaldando faccio acquisire energia termica; il mio materiale cristallino ad una certa temperatura passa in maniera secca dallo stato solido allo stato liquido (passaggio di stato). Tra il sale anidro e quello idrato può quindi cambiare il punto di fusione. Se il punto di fusione è al di sopra di 100 °C l'acqua presente nel reticolo cristallino se ne va creando tantissimi Interruzioni, fondendo il materiale che mi diventerà liquido. Può succedere che mi si ricristallizza in forme anidra e poi fonderà ad un punto di fusione più alto. Le molecole nel solido cristallino sono disposte ad una certa distanza la quale è la risultante dall'equilibrio tra le forze di attrazione tra le stesse. Tra cosa da tener presente nelle caratteristica della polvere e se possono esistere sotto forma di reticoli polimorfi. 2

 Per polimorfismo si intende una sostanza chimica che, a seconda di come la facciamo cristallizzare, si può organizzare in una forma ordinata o no. La struttura chimica è la stessa. Fisicamente sono delle strutture diverse. Ogni struttura polimorfa alle sue energie. Se una molecola può esistere in forme diverse esempio solidi in forme cristalline diverse, cosa cambia da un polimorfo all'altro? Cambia la disposizione delle molecole quindi cambia il reticolo cristallino. Tra due reticoli cristallini diversi della stessa molecola cambia l'energia di legame. Due polimorfi sono strutture cristalline diverse; cambia il punto di fusione la velocità di dissoluzione. Come faccio a capire l'entità dell'energia del reticolo cristallino? Il reticolo cristallino che ha il punto di fusione più alto è quello più resistente e viceversa. Il polimorfo che solubilizza prima è quello che in acqua si solubilizza prima. Esempio: ho due polimorfi uno che fonde a 150 °C e l'altro fondi a 180 °C.  Se somministro per via orale la polvere dell'uno e dell'altro polimorfo questi avranno una biodisponibilità diversa. Perché? La polvere dissolve nell'acqua dello stomaco e poi c'è l'assorbimento. Una volta passata per diffusione la ritroverò nella concentrazione ematica. Tra il solido del reticolo cristallino che fonde 150 °C o a 180 °C il parametro che cambia sarà la velocità di dissoluzione. Se cambia la velocità di dissoluzione significa che quello che fonde a 150° sarà di dissolto prima quindi lo troverò prima della concentrazione ematica rispetto a quello con punto Di fusione di 180 °C. Conclusione: avere una polvere che fonde a 150 °C o a 180 °C è diverso perché il punto di fusione e la velocità di dissoluzione sono dei parametri importanti. In terapia utilizzerò quella con punto di fusione più basso che è una velocità di risoluzione maggiore e quindi mi raggiungerà prima la concentrazione ematica. La polvere più stabile e quella che è il punto di fusione in 180 °C quella che fondeva 150 °C dopo 2-3 anni fonderà a 180 °C. Se io produco medicinale con il polimorfo del principio attivo che fonde a 150 °C dopo due anni non avrà lo stesso effetto. Se quindi utilizzo il polimorfo più instabile (150 °C) non riesco a garantire al paziente la validità del medicinale. Se invece utilizzo il polimorfo più stabile (180 °C) riesco a garantire al paziente il periodo di validità; se lo somministro dopo due ore o dopo un anno avrò lo stesso effetto. 

- Altro parametro del conoscere e la f orma delle particelle. La forma sferica e ideale. Le polveri ci servono e più scorrevoli possibili. Scorrevole significa che, se un piano inclinato, la mia polvere dovrà scivolare lungo il piano inclinato il più velocemente possibile. Le particelle di polvere devono anche scivolare giù le une dalle altre. La formula la forma che rotola meglio è ovviamente quella sferica. La polvere dei principi attivi che ci si ritrova a maneggiare non è quasi mai sferica; nella maggior parte dei casi, abbiamo dei cristalli. Polveri che non sono sferiche non rotolano. Quando le polveri sono degli aghetti, questa viene rotta e quindi l’ aghetto verrà spezzato in frammenti più corti… - Anche la dimensione va impattare sulla scorrevolezza. Le particelle più grandi rotolano meglio, soprattutto se sferiche.   

• ANALISI GRANULOMETRICA. Forma: La valuto con il microscopio. Dimensioni: il mezzo utilizzato dipende dalla dimensione della polvere stessa. Se la polvere è molto fine (sotto ai 50 micron) dobbiamo utilizzare dei metodi strumentali. 3

 Se le polveri sono più grossolane, possiamo fare un'analisi dimensionale attraverso i setacci (polveri dai 50 micron fino ai 2 mm.) Le polveri che normalmente si usano in ambito farmaceutico hanno delle dimensioni (diametro delle particelle) di circa 100 micron. Quando facciamo un'analisi dimensionale andiamo a determinare un diametro. Se la particella è una sfera il diametro è rappresentativo se la particella non è sferica avremo un numero infinito di diametri che cambia in base al diametro che vado a considerare. Con quest'analisi otteniamo un diametro della sfera equivalente (approssimazione). Il diametro che si ottiene è una stima soprattutto sei una particella è regolare. In una polvere le particelle non hanno tutte la stessa forma irregolare ma anche la dimensione non è la stessa. Il problema è che bisognerebbe avere anche una stima della dispersione granulometrica che c'è è un diametro medio. Con l'analisi dimensionale tengo quindi un diametro medio e la distribuzione granulometrica in un volume medio indipendentemente che siano metodi strumentali o con i setacci.  • L'analisi granulometrica con i setacci Un setaccio è un disco di acciaio inossidabile con uno spessore di circa 10 cm e un diametro di circa 25 cm. A metà disco è presente una griglia forata i cui fori sono di dimensioni variabili. I setacci si differenziano gli uni dagli altri dalle aperture delle maglie. Le maglie della griglia vengono indicati con i micron e indicano un lato il quadratino. Un setaccio da 500 micron avrà maglie più grandi di un setaccio da 300 micron. Se ci troviamo in un paese anglosassone il setaccio viene marcato con il Mesh ovvero il numero di maglie che ci sono in un pollice quadrato dove un pollice= 2,54 cm. Con i mesh, un setaccio di 300 mesh è più grande di un setaccio di 800 mesh.  Come si esegue l’analisi granulometrica con i setacci? 1. Si impilano i setacci gli uni sugli altri ponendo attenzione nel mettere il setaccio con le maglie più grandi sopra e quello con le maglie più piccole sotto. 2. I setacci vengono posti su un piatto vibrante che è collegato ad una macchina vibrosetacciatrice che causerà dei movimenti ondulatori sussultori. Prendo ad esempio i miei 100 g di polvere e li metto sopra. Avvio la macchina vibrosetacciatrice per 5 minuti. Noterò che la mia polvere scenderà e si fermerà nei vari setacci. Noto che nel primo setaccio mi rimangono 50g (ad esempio) di polvere, nel secondo 30g e così via. Per sapere quanto pesano le mie polveri devo prima fare la tara del setaccio vuoto. Vado poi a ripesare il setaccio con la polvere e, per differenza tra il setaccio “pieno” e quello “vuoto” mi calcolo i grammi di polvere. Il diametro medio che hanno le polveri del primo setaccio lo intuisco facendo il diametro medio tra il setaccio superiore e il setaccio inferiore. 4

 Se il primo setaccio a un diametro di 700 micron per il secondo di 500 micron, deduco che il diametro medio di 600 micron. A questo punto introduce un'approssimazione. In questa maniera mi calcolo un diametro medio approssimativo della frazioni granulometriche.  La prima frazione ha un diametro medio di 600 micron. Nel primo setaccio abbiamo 50g di polvere, quindi: 600 x 0,5 = 300  La seconda frazione ha un diametro medio di 400 micron. La polvere mi contribuisce del 30%,quindi: 400 x 0,3= 120  La terza frazione ha un diametro medio di 250 micron. La polvere mi contribuisce del 15% ,quindi: 250 x 0,15= 37,5  L’ultima frazione ha un diametro medio di 100 micron e mi contribuisce per il 15%,quindi: 150 x 0,5= 7,5   QUINDI : 300+ 120+37,5+7,5= 465. Ho così calcolato il diametro medio in peso.

  A questo punto sommo il tutto e ottengo un diametro medio in peso di 465. Nella stragrande maggioranza dei casi i diametri medi vengono calcolati in base al loro contributo in peso. Si possono anche calcolare sul numero delle particelle. Il diametro medio è calcolato con diverse approssimazioni: 1. teniamo conto che le particelle sono sferiche anche se non lo sono 2. facciamo la media tra le due griglie.    Se invece ho delle particelle molto piccole, ben al di sotto dei 50 micron, i setacci non sono più utilizzabili perché le particelle, essendo molto piccole, diventano coesive. La coesività è l'opposto della scorrevolezza; le particelle si impaccano e non scorrono. Se è vero che abbiamo a che fare con particelle che non sono sferiche e che sono piccole , essendo le particelle in contatto tra di esse c'è poca aria. Se uso i setacci con particelle molto piccole ma coesive, succede che queste particelle non passano proprio. Ad esempio se ho una griglia di 100 micron e sopra metto un mucchio di polvere di particelle che hanno una dimensione di 20 micron le particelle non passeranno e la mia griglia di 100 micron se sono irregolari. Non  esistono setacci con griglia inferiore 38 micron.  Quando ho una polvere con particelle più piccole e 50 micron devo: 1. prendere la polvere fare una sospensione dell'unità. La metto all'interno di una cella di misura 5

 2. Lo strumento con cui si esegue l'analisi viene detto light scattering 

E’ uno strumento con una sorgente di luce. Nel momento in cui il raggio laser colpisce le particelle, i laser viene diffratto e in questo modo ho un'intensità mi indica il diametro medio della sfera equivalente o della distribuzione granulometrica.   - Altro parametro da tenere presente è la d  ensità. Per  densità si intende grammi/millilitri ( o cm3). Per calcolare la densità basta pesare il materiale e definire i millilitri lo stesso. Prendo quindi il mio materiale lo metto in un matraccio che al limite di 100 mL ,avendo precedentemente fatto la tara del cilindro. Vado a vedere quanto pesano i 100 ml. Se invece di un cilindro graduato prendessi un becher e andassi a leggere il volume di 100 mL non va bene perché il becher è meno preciso perché è troppo largo rispetto al volume che devo leggere. Questa è la densità per quanto riguarda un materiale liquido.  Per un solido calcolare la densità è più difficile. Se è un solido con una forma geometrica ben definita ,come ad esempio un cubo, posso applicare le formule matematiche per calcolare la densità. Conoscendo la massa del mio solido la moltiplico per il volume del solido stesso e che mi sono ritrovata con le formule matematiche e vado a calcolarmi la densità.  Se invece devo trovarla densità della mia polvere, come abbiamo detto, avendo forme regolare non possiamo calcolare la densità o meglio il volume attraverso formule matematiche. Dobbiamo quindi calcolare una densità differente. Metto la mia polvere in un cilindro graduato e vado a leggere il volume. Questa che mi sono calcolata viene chiamata densità il versamento che non sarà la densità reali del materiale perché in mezzo alle particelle di polvere c'è aria. La densità che abbiamo calcolato e poco precisa e in difetto perché quando andiamo a calcolare il volume includiamo anche il volume delle particelle d'aria e quindi sarà maggiore. Anche se la densità al versamento è imprecisa è estremamente importante perché mi dà un'idea della voluminosità della mia polvere e quindi riesco ad intuire quali contenitori e con quale capienza devo utilizzare. Una  normale polvere che viene versata contiene aria e questa viene chiamata letto di polvere. L'aria presente nel letto di polvere mediamente e tra il 50 e il 60%. La densità al versamento mi permette di scegliere anche la taglia del mescolatore. Un test standard per calcolare la densità il versamento consiste nel prendere un cilindro graduato versare all'interno 100 g di materiale e andare a leggere il volume ( più o meno tre 200 e i 250 ml). Prendo il cilindro da 250 mL e leggo, ad esempio, un volume di 220 mL. Vado quindi a calcolare la densità il versamento: 100 g/ 220 mL = 0,45 g/ml  

Prendo il cilindro graduato e lo metto al di sopra di una macchina che scuote verticalmente il cilindro per circa 500 volte. Il volume diminuisce perché il letto di polvere viene assestato, cioè le particelle di polveri trovano degli incastri migliori ed è come se il letto di polvere venisse compattato. Non leggerò più un volume di 220 ml, ma ad esempio 180 ml. 6

 Considerando questi 180 mL vado a calcolare un'altra densità che viene detta densità allo scuotimento. densità lo scuotimento= 100g / 180 ml =0,5 g7ml.  Questa densità è un po' più precisa della densità il versamento ma non è quella esatta. Se io avessi avuto delle particelle sferiche non ci sarebbe nessuna differenza tra la densità di versamento di scuotimento. Se io mettessi relazioni le due densità, potrei avere un'idea di quanto si allontanano le particelle dalla sfericità, andando poi al microscopio. Se io faccio il rapporto tra due densità (0,45 fratto 0,55): =1 : le particelle sono sferiche...