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BIOTECNOLOGIE FARMACEUTICHESolo alcuni dei processi tecnologici possono essere utilizzati sui nuovi farmaci, come le proteine, che facilmente vanno incontro a denaturazione. La parola biotecnologia si riferisce all'integrazione delle scienze naturali, di organismi, cellule, loro parti o analoghi mol...

Description

BIOTECNOLOGIE*FARMACEUTICHE* Solo!alcuni!dei!processi!tecnologici!possono!essere!utilizzati!sui!nuovi!farmaci,!come!le!proteine,!che!facilmente!vanno!incontro!a! denaturazione.!!

La!parola!biotecnologia!si!riferisce!all'integrazione!delle!scienze!naturali,!di!organismi,!cellule,!loro!parti!o!analoghi! molecolari,!nei!processi!industriali!per!la!produzione!di!beni!e!servizi.!!

Biotecnologie!farmaceutiche:!realizzazione!di!prodotti!farmaceutici!mediante!biotecnologie!in!particolar! modo!PROTEINE!e!GLICOPROTEINE.! !! Proteine!e!glicoproteine!sono!molecole!di!grandi!dimensioni,!la!loro!produzione!è!complessa!e!dipende!da!tante!variabili,!quali!il! substrato!biologico!(cellula!che!io!utilizzo!affinché!mi!produca!la!tal!proteina),!fattori!ambientali,!materiale!e!condizioni!di! crescita/fermentazione!(cambiare!il!medium!di!coltura!può!rappresentare!un!problema),!possibile!manipolazione!genetica,! metodiche!di!estrazione!e!purificazione.!

!! L'attività!di!queste!proteine!è!legata!all'interazione9tra9la9stesse9e9il9proprio9recettore,!se!cambia!la!conformazione!della! proteina!questa!non!risulta!essere!più!attiva.!La!proteina!deve!essere!nella!sua!struttura!nativa!per!poter!funzionare,!e!per!non! risultare!immunogenica.!! Il!prodotto!è!il!processo!di!produzione!(il!prodotto!finito!è!il!risultato!della!sua!storia!e!della!sua!produzione).! A!differenza!dei!farmaci!tradizionali!ottenuti!per!sintesi!chimica,!la!struttura!molecolare!dei!farmaci!biologici!è!strettamente!

dipendente!dal!processo!di!produzione!che!può!durare!mesi!e!che!comprende!tappe!complesse.! La!variabilità!intrinseca!delle!molecole!e!la!complessità!delle!tecniche!di!produzione!rendono!i!farmaci!biologici!particolarmente! difficili!da!caratterizzare!e!da!riprodurre,!a!tal!punto!che!differenze!possono!sussistere!anche!tra!i!lotti!di!uno!stesso!prodotto! ottenuto!con!le!stesse!metodiche!di!produzione.!!

!! VANTAGGI:! 1. Super9specificità:!interazione!proteina!e!recettore!che!garantisce!l'attività!mirata! 2. Attività:!al!raggiungimento!della!concentrazione!necessaria!al!sito!d'azione! LIMITI:! 1. Bassa9biodisponibilità:!causata!dall'elevato!peso!molecolare,!che!determina!il!passaggio!difficoltoso!attraverso!le!barriere! biologiche.!! 2. Instabilità9in9vivo9e9in9vitro:!devono!essere!formulate!con!criteri!che!assicurino!la!stabilità!nel!tempo.!Ma!il!problema!può! essere!la!veicolazione!all'interno!del!corpo,!dove!la!proteina!può!essere!degradata!o!risultare!instabile!(problema! parzialmente!bypassato!dai!sistemi!nano).!Struttura!e!funzionalità!dipendono!da!deboli!legami!non!covalenti,!da!qui!la!

necessità!di!preservarli.!

!! Ci!sono!sistemi9tempo9specifici!(liberazione,!secondo!cinetica!precisa,!del!PA!e!interazione!con!l'organismo)!e!

sito9specifici!(direzionamento!del!farmaco!al!sito!d'interesse!e!solo!in!quel!momento!liberazione!del!PA)!

!! ! !! FARMACI9BIOLOGICI!-!ottenuti!mediante! processi!estrattivi!da!colture!cellule! procariotiche!o!eucariotiche!non9modificate.!! Farmaci!(proteine,!glicoproteine,!polisaccaridi)! ottenuti!in!forma!non!necessariamente! purificata!mediante!procedimenti!di! produzione!non!basati!su!sintesi!chimica!ma! che!utilizzano!processi!estrattivi!da!materiali!di! partenza!grezzi.!Tali!materiali!possono!essere! costituiti!da!colture!a!breve!termine!di!cellule! procariotiche!o!eucariotiche!non!modificate,! plasma,!prodotti!naturali!(allergeni),!ecc.!La! loro!attività!farmacologica!non!può!essere!in! genere!espressa!con!metodi!chimico/fisici!ma! richiede!lo!sviluppo!e!l’impiego!di!opportuni! saggi!di!attività!biologica!(potency).! Es.!EMODERIVATI,!IMMUNOGLOBULINE,!ALLERGENI,!VACCINI!TRADIZIONALI! !! FARMACI9BIOTECNOLOGICI!-!ottenuti!mediante!processi!di!estrazione!e!purificazione!a!partire!da!substrati9cellulari!che!hanno! subito!un!procedimento9di9ingegnerizzazione!(inserzione!del!gene!di!interesse)!o!modifica!(fusione!cellulare,!linee!continue,!

!

1

monoclonali)!di!varia!entità.!La!loro!attività!farmacologica!può!essere!espressa!anche!con!metodi!chimico/fisici!ma!richiede!spesso! lo!sviluppo!e!l’impiego!di!opportuni!saggi!di!attività!biologica!(potency).!Prodotti9per9terapia9genica,9terapia9cellulare9somatica9 e9ingegneria9dei9tessuti!(cellule!più!scaffold).!Es.!ANTICORPI!MONOCLONALI,!VACCINI!RICOMBINANTI,!CITOCHINE!OTTENUTE!DA! LINEE!IMMORTALIZZATE.! !! Nel!caso!in!cui!il!nostro!PA!non!sia!una!proteina!o!una!glicoproteina,!ma!addirittura!sia!una!cellula,!le!condizioni!si!complicano! ulteriormente!(vitalità!garantita!da!temperatura,!pH,!pressione!osmotica!e!solventi!organici).!Conservazione!e!crioconservazione!! !! I!vantaggi!dei!farmaci!biologici!e!biotecnologici!sono!attività9elevata,9mirata9e9specifica.!Sono!generalmente!ben9tollerati,! hanno!limitati!effetti!collaterali!indesiderati,!possono!sopperire!a!difetti!genetici!o!individuare!nuovi9bersagli9terapeutici.!Il! tempo9di9approvazione!da!parte!delle!autorità!regolatorie!è!significativamente!inferiore!a!quello!di!molecole!di!sintesi.!La! protezione9brevettuale!può!essere!più!lunga!di!altri!composti!per!le!difficoltà!di!ottenere!prodotti!biosimilari.!! !! Gli!svantaggi!sono!sicuramente!la!necessità!di!trovare!nuove9metodologie9di9produzione,!renderla!riproducibile,!purificare!la! macromolecola!e!far!si!che!sia!incontaminata,!che!il!prodotto!finito!sia!stabile,!e!che!si!trovi!un'adeguata!via!di!somministrazione! e!farmacocinetica.! !! La!struttura!biochimica!(dimensione!e!stabilità)!può!determinare!il!rischio!di!immunogenicità!(che!si!traduce!in!perdita!di! efficacia!terapeutica!e!autoimmunità!nei!confronti!di!proteine!endogene).!La!variabilità!e!complessità!dei!processi!di!produzione! e!purificazione!fanno!si!che!lievi!differenze!possano!comportare!importanti!variazioni!nel!profilo!di!sicurezza.!! !! È!importante!l'attività!intrinseca!(attività!biologica)!in!relazione!al!peso.!Molte!volte!per!titolare,!si!usa!il!concetto!di!potenza.!La! capacità!di9indurre9un9determinato9effetto9biologico,!o!potenza!(concetto!di!attività!di!una!molecola)!con!la!quale!vengono! 'soppesati'!questi!farmaci!viene!interpretata!attraverso!l'unità9internazionale.!(unità!internazionale/mg!prodotto)! !! RED9BIOTECHNOLOGY:!biotecnologie!applicate!alla!salute!dell'uomo.!Uso!di!moderni!metodi!biotecnologici!per!lo!sviluppo!di! prodotti!terapeutici,!vaccini,!tecnologie!di!drug!delivery,!metodiche!di!diagnostica!molecolare,!attività!di!drug!discovery!e! cosmetici.! GIALLE:!biotecnologie!industriali.!Uso!di!moderni!metodi!biotecnologici!per!la!produzione!e!lavorazione!di!prodotti!chimici,! materiali!e!carburanti,!incluse!le!tecnologie!di!bioremediation!ambientale! VERDI:!biotecnologie!agroalimentari.!Uso!di!moderni!metodi!biotecnologici!per!la!produzione!di!piante!e!colture!vegetali!per! applicazioni!in!campo!alimentare,!chimico,!produttivo,!pharming!molecolare!(produzione!di!farmaci!in!piante),!test!per!la! rilevazione!di!ingredienti!e!contaminanti!nei!prodotti!alimentari.! GRIGIE:!è!il!settore!delle!biotecnologie!che!si!occupa!di!tutte!le!applicazioni!direttamente!correlate!all'ambiente!per!la!salvaguardia! della!biodiversità!e!per!la!protezione!dai!contaminanti.! BLU:!è!il!settore!delle!biotecnologie!che!si!occupa!di!applicare!le!metodiche!della!biologia!molecolare!agli!organismi9marini!e!di! acqua!dolce.!!

! BIOSIMILARI* I!farmaci!biotecnologici,!il!cui!brevetto!sia!scaduto,!possono!essere!venduti!ugualmente,!non!si!chiamano!generici,!ma! BIOSIMILARI.! Il!brevetto!in!campo!farmaceutico!dura!20!anni,!eventualmente!rinnovato!per!altri!5.! Il!farmaco!BIOSIMILARE!è9simile9ma9non9identico9al9farmaco9biologico9d'origine.!Il!PA!è!analogo,!ma!non!identico!per! caratterizzazione!e!produzione.!Essendo!ottenuti!mediante!processi!produttivi!inevitabilmente!differenti,!non!possono!essere! identici,!ma!devono!essere!simili!in!termini!di!qualità,!efficacia!e!sicurezza.!Per!il!generico!è!necessario!stabilire!la! bioequivalenza,!per!i!biosimilari!va!effettuato!l'esercizio9di9comparabilità!(ripetere!sperimentazioni!di!qualità,!di!trial!pre-clinici,!e! clinici).! Processi!di!produzione!differenti!danno!origine!a!prodotti!differenti.! La!replicazione!del!processo!di!produzione!può!essere!difficile!se!non!impossibile!perché!il!produttore!del!farmaco!originator!può! detenere!il!brevetto!relativo!allo!specifico!processo!produttivo.!Le!differenze!nel!processo!possono!determinare!un!differente!

profilo!di!sicurezza!del!farmaco!biosimilare!rispetto!all'originator.!! Le!tecniche!di!analisi!non!possono!caratterizzare!a!pieno!tali!molecole,!perché!altamente!complesse.!Vi!possono!essere!differenti! contaminanti.!Non!si!possono!stabilire!variazioni!relative!al!profilo!di!efficacia!clinica!e!tollerabilità!senza!studi!clinici!di! supporto.!! !! ESERCIZIO9DI9COMPARABILITA:!insieme!di!procedure!di!confronto!tra!il!farmaco!biosimilare!e!il!suo!prodotto!di!riferimento: ! 1. studi!di!qualità!(comparabilità!chimico-fisica!e!biologica)!! 2. Studi!non9clinici,9comparativi! 3. Studi!clinici,9comparativi,!per!la!valutazione!dell'efficacia!e!della!sicurezza!(includendo!studi!di!immunogenicità),! lo!SCOPO!dell'esercizio!di!comparabilità!è!dimostrare!che!il!farmaco!biosimilare!non!presenti!ALCUNA9DIFFERENZA9CLINICA9 SIGNIFICATIVA!rispetto!al!prodotto!di!riferimento!

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BIOFARMACEUTICA* Partendo!dalla!patologia!si!costruisce!una!libreria!di!molecole!attive!sulle!cellule!interessate.!Una!volta!arrivati!alla!formulazione! base,!e!allo!screening!su!animali,!Ricavo!informazione!di!tipo!tossicologico.! Per!i!farmaci!biotec!sussiste!la!problematica!di!verificare9attentamente9la9biodisponibilità9.! !! BIODISPONIBILITÀ:! velocità!e!quantità!di!farmaco!somministrato!che! raggiunge!intatto!il!circolo!sistemico:!fondamentale!nel!determinare!il!raggiungimento!di!una!concentrazione!efficace!dal!punto!di! vista!terapeutico!nel!sangue,!quindi,!ai!siti!d’azione.! !! La!biofarmaceutica!studia!i!fattori!che!influenzano!la!biodisponibilità!di!un!farmaco,!allo!scopo!di!ottimizzare!l'attività!farmacologica! di!prodotti!farmaceutici!in!campo!clinico.! !! VIE9DI9SOMMINISTRAZIONE! !! ORALE! La!biodisponibilità!è!generalmente!molto!bassa!per!os,!!singole!catene!lineari!concatenate!tra!loro!a!formare!una!rete.!Questo!fenomeno! può!essere!voluto!e!non.!Quando!non!lo!è!e!si!verifica!casualmente,!può!risultare!potenzialmente!immunogenico.!Esempi!di! dimerizzazione!->!ampicillina!sodica,!polimerizzazione!->!aminopenicilline.!!

8.

DISIDRATAZIONE:!normalmente!eliminazione!di!una!molecola!d'acqua!con!formazione!di!un!doppio!legame.!Oppure! perdita9di9acqua9di9cristallizzazione,!fenomeno!che!si!chiama!efflorescenza,!tipico!di!alcuni!Sali!(acqua!normalmente! intrappolata!nel!reticolo!cristallino!del!solido).!!

9.

INCOMPATIBILITA':!tra9PA9e9eccipienti9oppure9tra9due9PA.!L'incompatibilità!si!verifica!tra!il!gruppo!AMMINICO!e:! o Aldeide:!che!in!presenza!di!bisolfito9racemizza! o Anioni:!formazione!di!Sali!complessi!che!precipitano! o Acidi9carbossilici:!formazione!di!Sali!complessi!che!precipitano!o!amidi!!

!!

!!

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VIE9DI9DEGRADAZIONE9FISICHE! !! 1.

!

POLIMORFISMO:!! Solido!cristallino:!caratterizzato!da!molecole!che!assumono!posizioni!regolari!ed!ordinate,!che!si!ripetono!nelle!tre! dimensioni!della!cella!elementare.!! Solido!Amorfo:!solido!con!elevato!disordine!nella!disposizione!delle!molecole,!assenza!della!cella!elementare.! È!fondamentale!la!distinzione!tra!amorfo!e!cristallino,!anche!perché!essi!hanno!profilo9di9dissoluzione9assolutamente9 diverso!(amorfo!largamente!più!solubile!del!cristallino).!Polimorfismo,!ovvero!la!capacità!di!presentarsi!sotto!diversi!aspetti! da!parte!di!uno!stesso!elemento.!Ad!esempio!il!carbonio,!ricreato!in!nuove!forme!allotropiche!quali!i!nanotubi,!oppure!i! fullereni!(forma!sferica)!importanti!in!quanto!nuovi!veicoli!per!farmaci.!SE!

7

2.

3.

4.

un!solo!polimorfo!è!stabile!nel!campo!di!!temperatura!di!esistenza!del!solido!(metolazone,!cloramfenicolo!palmitato)!si!parla! di!MONOTROPIA.!Se!un!polimorfo!è!stabile!al!di!sotto!della!temperatura!di!transizione!mentre!l'altro! è!stabile!al!di!sopra!di!tale!temperatura!(tolbutamide,!carbamazepina)!si!parla!di!ENANTIOTROPIA!(le!due!fasi!possono! trasformarsi!l'una!nell'altra).!Devo!capire!qual!è!la!forma!più!stabile!a!temperatura!ambiente,!in!caso!di!enantropia!quale!sia! la!temperatura!alla!quale!avviene!la!transizione,!quale!reazione!intercorra!tra!una!coppia!di!polimorfi,!e!in!ultimo!se!la! forma,!termodinamicamente!metastabile,!possa!rimanere!immodificata!per!un!tempo!sufficiente!per!essere!impiegata!in! una!preparazione!farmaceutica.!! Come!faccio!a!capire!con!quale!forma!ho!a!che!fare?!Forme!cristalline!differenti!hanno!differenti!proprietà!ottiche,!perciò! posso!utilizzare!i!raggi!X.!! Oltre!ad!avere!differenti!proprietà!ottiche,!ne!hanno!anche!di!fisiche!e!biofarmaceutiche.!Un!polimorfo!può!convertirsi!in! polimorfo!differente!durante!i!processi!tecnologici!(essiccamento,!granulazione,!macinazione!e!compressione).!! In!fase!di!valutazione!bisogna!verificare! o l'esistenza9di9uno9stato9non9cristallino!(amorfo)!e!il!suo!possibile!impiego!in!una!forma!farmaceutica! o numero9di9forme9cristalline!possibili!ed!intervallo!di!temperatura!in!cui!sono!stabili! o la!solubilità!di!ciascuna!forma!e!studio!della!possibilità!di!ottenere!cristalli!puri!di!ciascuna!forma! o esistenza!di!forme9metastabili!e!possibilità!di!stabilizzarle.! !! VOLATILIZZAZIONE:!un!liquido!o!un!solido!VOLATILE!ha!una!elevata9tensione9di9vapore!a9temperatura9ambiente,!ad! esempio!la!nitroglicerina!che!ha!una!tensione!di!vapore!di!0,00026!mmHg!a!20°!C!e!di!0,31!mmHg!a!93°C.! La!nitroglicerina!può!essere!stabilizzata9per9dispersione9in9carrier9macromolecolari9o9complessandola9con9betaciclodestrine.!Le!ciclodestrine!di!nuova!generazione!sono!modificate!con!inserti!idrofobici!piuttosto!che!idrofili,!ed!è! possibile!includervi!anche!cariche!negative!o!positive.!…………………..! Vantaggi:!mascherano!odore!sgradevole,!aumentano!solubilità,!aumento!stabilità!PA,!diminuisco!volatilità,!aumento! permeabilità!attraverso!membrane!biologiche,!diminuiscono!gli!effetti!tossici!locali.!! !! IGROSCOPICITA':!tendenza!ad!assorbire!le!molecole!d'acqua!presenti!nell'ambiente.!! Queste!sostanze!assorbono!elevate!quantità!di!acqua!e!tendono!a!disciogliersi!formando!una!soluzione.!Bisogna!quindi,!a! seconda!della!sostanza,!mettere!in!atto!una!conservazione!ottimale.! !! ADSORBIMENTO9AD9UN'INTERFACCIA:!ad!esempio!a!contatto!solido-liquido.!Si!adsorbono!facilmente!all'interfaccia! molecole9anfifiliche,!composte!da!una!porzione!polare!e!una!apolare.!Le!proteine!molto!spesso!si!adsorbono!all'interfaccia,! perdendo!il!loro!folding!e!denaturandosi.!!

!! 5.

AGGREGAZIONE:!processo!microscopico!dovuto!all'unione!delle!molecole,!influenzata!dalla!concentrazione.!Questo! fenomeno!modifica9la9farmacocinetica9e9l'immunogenicità!della!molecola/gruppo.!!

6.

PRECIPITAZIONE:!fenomeno!importante!da!evitare,!causa!l'impossibilità!di!risospensione!adeguata.!Un!aspetto!importante! della!formulazioni.!Influenza9la9performance9nei9sistemi9di9infusione.!!

!!

!! “AGING”! E’!un!termine!generale!per!indicare!l’instabilità!fisica!di!forme!farmaceutiche!solide!o!semisolide!le!cui!caratteristiche!di! disaggregazione!o!dissoluzione!cambiano!per!effetto!di!sottili!e!spesso!inspiegate!alterazioni!delle!proprietà!fisico-chimiche!degli! eccipienti!o!del!principio!attivo!contenuto.!Si!può!citare!come!esempio!il!“melting!time”!di!suppositori!di!aminofillina!che!aumenta! da!20!minuti!a!oltre!un’ora!dopo!conservazione!delle!confezioni!per!24!mesi!a!22!°C.!Il!“melting!time”!è!un!indice!del!rilascio!in!vitro! di!un!farmaco!da!suppositori!proprio!come!il!tempo!di!dissoluzione!dalle!forme!solide.!All’aumento!del!“melting!time”!fa!riscontro! una!diminuzione!di!biodisponibilità.! !! CINETICA9DI9DEGRADAZIONE!

! A!sinistra!l'energia!dei!reagenti,!a!destra!l'energia!dei!prodotti.!Una! reazione!avviene!spontaneamente!se!la!differenza!di!energia!è! negativa!(un'energia!dei!prodotti!minore!di!quella!dei!reagenti).! Durante!la!reazione!si!forma!un!intermedio!di!transizione!ad!energia! più!o!meno!elevata.!Se!questa!energia!è!molto!elevata!la!reazione! avverrà!molto!lentamente,!se!è!bassa!la!reazione!avverrà!più! rapidamente.!I!catalizzatori!intervengono!abbassando!l'energia!di! attivazione.!! La9costante9cinetica9è9direttamente9proporzionale9all'energia9di9 attivazione,9e9determina9la9velocità9da9A9a9B9e9viceversa.!! Ci!sono!diverse!cinetiche9di9degradazione:! ! !

!

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1.

ORDINE9ZERO:!la!perdita!di!farmaco!è!indipendente!dalla! concentrazione!dei!reagenti,!e!quindi!costante!nel!tempo.!La9 perdita9è9funzione9del9tempo9(retta),!al!variare!della! temperatura!sono!rette!più!o!meno!inclinate,!a!temperatura! più!bassa!corrisponde!cinetica!più!bassa!quindi!retta!meno! pendente!(guardare!immagine!sotto)!

! 2.

!! ORDINE9PRIMO:!la!perdita!di!farmaco!è!direttamente9proporzionale9alla9 concentrazione9RIMANENTE!!

! !! !!

9 9 9 9 9 9 Studi9di9stabilità:!definire9il9periodo9di9validità9del9preparato9alle9condizioni9di9conservazione9previste.!! Periodo!di!validità:!periodo,!misurato!dalla!data!di!fabbricazione,!entro!il!quale!una!formulazione,!nel!suo!specifico!contenitore,! mantiene!le!proprie!caratteristiche!inalterate!o!che!variano!entro!limiti!tollerati.!! Si!effettuano!diversi!studi!di!stabilità:!! STUDI9STRESS9SU9PA,9! STUDI9DI9STABILITA'9ACCELERATA,9! STUDI9DI9STABILITA'9A9LUNGO9TERMINE.! non!è!sempre!possibile!lasciare!un!lotto!di!medicinali!nelle!normali!condizioni!di!conservazione!per!verificarne!la!stabilità;!infatti,!il! tempo!necessario!per!questi!esperimenti!potrebbe!essere!piuttosto!lungo!(anche!mesi!o!anni).!Si!ricorre!così!alle!cosiddette!prove! accelerate,!consistenti!nel!sottoporre!il!farmaco!a!temperature!fino!a!70°C.!Analogamente,!per!i!farmaci!che!si!decompongono! rapidamente,!ma!la!cui!stabilità!può!essere!assicurata!da!una!conservazione!a!bassa!temperatura,!si!ricorre!a!prove!cinetiche! condotte!a!temperature!minori!di!quella!ambiente.!!! L'estrapolazione!che!permette!di!ricondurre!alla!temperatura!ambiente!i!risultati!ricavati!alle!varie!temperature!è!effettuata!con! l'equazione!di!Arrhenius.!! !! PROVE9DI9STRESS! Studi!condotti!in!camere!climatiche!a!temperatura9e9umidità9controllate.! Temperatura,!luce,!O2,!pH,!eccipienti!previsti!nella!formulazione!e!prove!di!compatibilità,!si!ottengono!i9risultati9preliminari9sul9 comportamento9dell'attivo.!! !! STABILITA'9ACCELERATA9! studio!progettato!per9aumentare9la9velocità9di9degradazione9chimica9o9fisica9del9farmaco!o!della!forma!farmaceutica!per!mezzo!di! condizioni9di9conservazione9“estreme”!allo!scopo!di!determinare!i!fondamentali!parametri!cinetici! !! Equazione!di!Arrhenius!!

! All'aumentare9della9temperatura9aumenta9K.!! !!

! !! Grafico!a!dx:!asse!delle!ascisse!reciproco!della!temperatura,!asse!delle! ordinate!il!logaritmo!dei!giorni!in!relazione!alla! temperatura,!trovo!la!shelf-life!a!25°.! !! Se!io!ripeto!il!medesimo!esperimento,!ma!variando!il!pH!ad!esempio!di!un!prodotto!in!soluzione,!il!logaritmo! può!variare!anche!significativamente.!Nel!punto!più!basso!della!curva!la!k!è!minima!(velocità!di!degradazione! minima),!perciò!la!forma!è!più!stabile.!!

!

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ICH:9INTERNATIONAL9CONFERENCE9On9HARMONISATION! L’ICH!è!una!iniziativa!supportata!da!Europa,!Stati!Uniti!e!Giappone,!dalle!autorità!regolatorie!locali!(EU,!FDA,!Japan!MHW)!e!dalle! associazioni!di!industriali!farmaceutici!locali!con!la!collaborazione!di!osservatori!esterni!(es.!WHO).!emissione!di!linee!guida,! concordate!e!ratificate!in!fase!finale!dalle!Autorità!Regolatorie,!descriventi!l’approccio!ritenuto!idoneo!per!la!registrazione!di!una! NCE!nelle!tre!regioni!ICH!per!quanto!riguarda!“Safety”,!“Quality”!ed!“Efficacy”.!! !! “Scopo&di&uno&studio&di&stabilità&è&quello&di&fornire&evidenza&di&come&la&qualità&di&un&principio&attivo&o&di&un&prodotto&finito&vari& con&il&tempo&sotto&l’influenza&di&alcuni&fatto...