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PERFIL LIPÍDICO ALUMNOS: ALAYA WALTERA, IMPARATO VALENTINA , AUFRERE LUZ, INTRODUCCIÓN LA CLÍNICA PROPEDÉUTICA DE FILIPPI VALENTINA, RAMOS JESÚS, ESPINOSA MORATA GUADALUPE.

UNIVERSIDAD DEL ACONCAGUA Dr. Camani

DE FEBRERO DE 2021

CONCEPTO GENERAL. IMPORTANCIA EPIDEMIOLÓGICA A modo de introducción, mencionamos que los lípidos comprenden un grupo heterogéneo de sustancias similares entre sí por sus características de solubilidad: son poco o nada solubles en agua y solubles en solventes orgánicos; propiedad que se explica por la escasa polaridad de sus moléculas. Estos forman estructuras poliméricas macromoleculares; y su estudio tiene especial interés desde el punto de vista biológico debido a que: a) Son componentes esenciales de los seres vivos; constituyendo parte fundamental de las membranas celulares, y están ampliamente distribuidos en animales y vegetales. b) En animales forman el principal material de reserva energética (grasas neutras) c) Desde el punto de vista nutritivo, los lípidos de alimentos son importantes fuentes de energía por su alto contenido calórico y, además, vehiculizan vitaminas liposolubles d) Numerosas sustancias de notable actividad fisiológica están relacionadas con los lípidos, ya que estos son los precursores de las hormonas esteroides, de los ácidos biliares y de la vitamina D. Por ser una molécula muy compleja, se clasifica en lípidos simples y complejos. Existen además otras sustancias que comparten las propiedades de solubilidad de los lípidos y se asocian a ellos en la naturaleza. Son lípidos simples los acilgliceroles y las ceras. Los lípidos complejos comprenden fosfolípidos, glicolipidos y lipoproteínas. Entre las sustancias asociadas a lípidos se consideran diversos compuestos, como esteroles, terpenos, vitaminas liposolubles, etc. En la molécula de casi todos los lípidos se encuentra ácidos orgánicos monocarboxilicos denominados ácidos grasos. Para determinar el estado del metabolismo de los lípidos corporales se realiza un grupo de pruebas o exámenes diagnósticos de laboratorio, solicitados en forma conjunta, a las que llamamos perfil lipídico. Hay situaciones en las que las concentraciones de esos lípidos y/o lipoproteínas no están en cantidades normales en el cuerpo humano, ocurriendo la llamada dislipidemia. Es así como los trastornos de las lipoproteínas son unas de las enfermedades metabólicas que se observan con mayor frecuencia en la práctica clínica. Estudiar el perfil lipídico ha demostrado tener gran utilidad y valor, ya que las investigaciones realizadas, que correlacionan la morfología de las arterias y los factores de riesgo cardiovascular, han permitido demonstrar que la dislipidemia es un factor de gran importancia para el desarrollo de la arteriosclerosis, así como también pueden presentarse

diversas secuelas como cardiopatía coronaria, pancreatitis aguda, retraso de crecimiento y debilidad, y cataratas En el siglo XIX, Virchow fue el primero en identificar cristales de colesterol en las lesiones ateroescleróticas; y desde entonces, se ha reunido una gran cantidad de información sobre las lipoproteínas y su papel en este tipo de lesiones; como evidencia a ello se ha demostrado que: 

Las placas ateroescleróticas contienen colesterol y esteres de colesterol que, en su mayor parte, provienen de las lipoproteínas de la sangre

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Las lesiones de ateroesclerosis pueden ser inducidas en animales de experimentación alimentándolos con una dieta rica en colesterol

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Los individuos con hipercolesterolemia debido a diversas causas, como diabetes mellitus, mixedema, síndrome nefrótico, enfermedad de von Gierke, xantomatosis e hipercolesterolemia familiar, presentan riesgo aumentado de desarrollar ateroesclerosis y cardiopatía isquémica



Las poblaciones con hipercolesterolemia tienen mayor mortalidad por cardiopatía isquémica. La regulación de la dieta y la administración de fármacos para disminuir el colesterol tiene efectos beneficiosos sobre la reducción del riesgo de cardiopatía isquémica

La concentración sérica de colesterol total refleja las concentraciones de las distintas lipoproteínas en el suero. Las lipoproteínas se dividen en distintas clases, de acuerdo con la densidad del solvente en el cual permanecen suspendidas en la centrifugación a alta velocidad. Las principales clases de partículas de lipoproteínas son los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL). Los lípidos son insolubles en la sangre, por lo que son transportados en la circulación y a través de la membrana celular por medio de proteínas transportadoras o carriers, llamadas apoproteínas. Para realizar el transporte, la apoproteína rodea al lípido. Estudios epidemiológicos, de laboratorio y clínicos han demostrado que la elevación del colesterol transportado por las lipoproteínas que contienen apoproteína B-100, como las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), de baja densidad (LDL) y la reducción en las lipoproteínas de alta densidad (HDL), juegan un papel etiopatogénico en el desarrollo de la aterosclerosis y sus complicaciones. Estudios también demostraron que la reducción en la concentración plasmática de LDL disminuyen el riesgo de un primer infarto o de eventos cardiovasculares subsecuentes. Las principales fracciones de lipoproteínas que se evalúan en el perfil lipídico en suero sanguíneo, y sus efectos sobre la ateroesclerosis y la cardiopatía isquémica, son: 1. Colesterol total: el nivel deseable en suero es de 140-200 mg/dl, mientras que entre 200 y 239 mg/dl se consideran valores limítrofes altos. La elevación de los niveles

séricos de colesterol total por encima de 240 mg/dl en hombres y mujeres de entre 30 y 50 años de edad tiene un riesgo tres veces mayor de presentar una cardiopatía isquémica, en comparación con las personas con niveles séricos de colesterol total dentro de los limites normales. 2. Triglicéridos: el nivel sérico normal es por debajo de 160 mg/dl 3. LDL colesterol: el nivel óptimo en suero es 60 mg/dl. La HDL o lipoproteína de alta densidad es protectora (“colesterol bueno”) frente a la ateroesclerosis.

FISIOLOGÍA DEL METABOLISMO DE LOS LÍPIDOS Los lípidos constituyen una familia de compuestos con características similares. Entre este grupo se encuentran los fosfolípidos y glicolípidos. Los ácidos grasos de cadena larga son los precursores de hormonas, como también fuente importante de energía, y se almacenan como triacilgliceroles. Su principal deposito es el tejido adiposo, encontrándose en el citoplasma de la célula adiposa. Las células grasas, están especializadas para la síntesis y el almacenamiento de los triglicéridos, como así también su movilización como moléculas energéticas. Los ácidos grasos tienen un valor calórico de 9 kcal/g; y pueden ser saturados, si poseen cadenas lineales, o no saturados, con dos o más dobles ligaduras. En sangre estos son transportados principalmente por la albumina. Síntesis de ácidos grasos La síntesis tiene lugar en el citoplasma, requiere de una proteína transportadora de grupos acilos (ACP), HCO3-, ATP, Biotina y NADPH. Se comienza con la formación de malonilCoA por carboxilación de la Acetil-CoA en presencia de bicarbonato, ATP y acetil-CoA carboxilasa. Para poder hacer el proceso en el citoplasma se necesita de acetil- CoA. Sin embargo, este se forma en la mitocondria y no puede pasar a través de ella, por ende, debe convertirse en citrato al combinarse con oxalacetato. Una vez que pasa al citoplasma, se desdobla el citrato y da nuevamente acetil-CoA y oxalacetato, y este último regresa a la mitocondria en forma de piruvato. Para ello, realiza dos reacciones sucesivas, primero la enzima malato-deshidrogenasa

lo convierte en malato, y luego este pasa a piruvato por reacción de la enzima málica realizando una descarboxilación oxidativa, dando como resultado piruvato, CO2 y NADPH, el cual se utiliza para la síntesis de ácidos grasos. Oxidación de ácidos grasos Los ácidos grasos se oxidan en la mitocondria. Antes de ingresar a la matriz mitocondrial se activan en el citoplasma median ATP y coenzima A para formar acil-CoA a través de la acilCoA sintetasa. El compuesto de acil- CoA no atraviesa la membrana mitocondrial por ende requiere de carnitina para formar acil-carnitina por medio de dos enzimas: carnitinaaciltransferasas 1 y carnitina-aciltransferasas 2. Una vez dentro, el grupo acilo se combina nuevamente con la CoA. A través de la beta-oxidación, la acil- CoA es dividida en fragmentos de dos carbonos, por ende, una molécula de acil-CoA forma varias de acetil-CoA. La acetil-CoA es finalmente oxidada en CO2 y H2O en el ciclo de Krebs o retransportada al citoplasma para la síntesis de ácidos grasos nuevamente. Síntesis de triglicéridos El principal depósito de triglicéridos se encuentra en el tejido adiposo. La síntesis se realiza a partir de glicerol-3- fosfato y acil-CoA, formando el fosfatidato; el cual luego es hidrolizado por una fosfatasa específica para formar diacilglicerol. Este reacciona con otras moléculas de acil-CoA y en presencial de la diacilglicerol-aciltransferasa da la formación de una molécula de triacilglicerol. Utilización de los triglicéridos Los triglicéridos aportados por los alimentos se absorben en el intestino y pasan a circulación donde son transportados por los quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Los quilomicrones son sintetizados por la mucosa del intestino delgado y transportan la mayoría de los triglicéridos. Por su parte, el colesterol proviene de la dieta; y las VLDL son secretadas principalmente por el hígado. Antes de ingresar a la célula, los triglicéridos son hidrolizados por la enzima extrahepática lipoproteinlipasa (que se encuentra en el endotelio de capilares de tejido adiposo y del corazón) para formar glicerol y ácidos grasos. Estos se incorporan a la célula donde se resintetizan los triglicéridos y se depositan o son metabolizados de acuerdo al requerimiento metabólico. La lipopreteinlipasa es regulada principalmente por la insulina y las catecolaminas, la primera ejerciendo un incremento en su actividad y la segunda disminuye su actividad. Hidrólisis de los triglicéridos de depósitos

Se lleva a cabo a través de la lipasa que se activa por la acción de las hormonas que inducen un aumento del AMPc, entre las cuales destaca las catecolaminas y el glucagón. Estas elevan la adenilato ciclasa y forma AMPc que activa a la proteína cinasa A. Esta fosforila la lipasa y la vuelve activa. Como producto de la hidrolisis de los triglicéridos se obtiene glicerol y ácidos grasos que pasan a la circulación y pueden ser utilizados por distintos tejidos. El glicerol, tras ser fosforilado y oxidado a dihidroxiacetona, se isomeriza a gliceraldehido-3-fosfato e ingresa a la vía glucolítica para formar glucosa o transformarse en piruvato. Los ácidos grasos son transportados por la albumina y pueden ser oxidados por medios de una serie de reacciones de la beta oxidación. Formación de cuerpos cetónicos Cuando se estimula la lipolisis y por intermedio de la beta oxidación hay una gran producción de acetil CoA, en el hígado se forman los cuerpos cetónicos. La acetil CoA generada por la oxidación de los ácidos grasos ingresa al ciclo de Krebs solamente cuando hay un balance entre la degradación de los glúcidos y las grasas, debido a que la entrada de acetil CoA al ciclo de Krebs depende de la disponibilidad de oxalacetato, y si la degradación de los glúcidos es menor a la de las grasas no hay disponibilidad de oxalacetato, por lo que ocurre la vía de formación de cuerpos cetónicos. FOSFOLÍPIDOS Síntesis de Novo Esta vía comienza a partir de fosfatidato y citidina-trifosfato, de citidinadifosfodiacilglicerol y pirofosfato. Ell fosfatidato activado puede reaccionar con el grupo hidroxilo de una molécula de alcohol polar. Si dicha molécula es la serina se forma fosfatidilserina y se libera citidina-monofosfato. Del mismo modo cuando reacciona con el inositol da lugar a la formación de fosfatidilinositol y citidina-monofofato. La fosforilación de fosfatidilinositol por cinasas lleva a la formación de fosfatidinositol4,5-bifosfato que luego, por medio de hidrólisis por la fosfolipasa C, dará lugar a mediadores de señales intracelulares, como diacilglicerol e inositol – 1, 4, 5- trifosfato. Los fosfolípidos pueden ser hidrolizados por fosfolipasas que cumplen una función enzimática digestiva y ayudan a la remodelación de los fosfolípidos de membrana. También dan lugar a precursores de compuestos necesarios para la síntesis de hormonas. COLESTEROL El colesterol se incorpora al organismo con los alimentos o bien puede sintetizarse a partir de la acetil-CoA. El precursor es el mevalonato. La reacción se inicial con la formación de 3hidroxi-3metilglutaril-CoA, a partir de acetil CoA, acetoacetil-CoA y H2O. El 3-hidroxi3metilglutaril-CoA por acción de la 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA reductasa se convierte en mevalonato. Esta última enzima es clave en la síntesis de Novo del colesterol, ya que se inhibe

en presencia de niveles altos de este, es decir que cuando la ingesta del mismo es elevada se inhibe la reductasa y por ende la síntesis de colesterol. A través del mevalonato y por reacciones de elongación se forma el colesterol. LIPOPROTEÍNAS Son muy importantes por su función de transporte de lípidos ingeridos con los alimentos y los sintetizados por vía endógena. Están constituidas con un centro hidrofóbico de lípidos, rodeados por una capa de proteínas y lípidos polares. Los quilomicrones, luego de transportar las grasas, son absorbidos y llevados a sangre, principalmente por vía linfática. Los quilomicrones remanentes son captados por endocitosis por el hígado. Las IDL provienen de las VLDL. La mitad de ellas se metabolizan en el hígado y el resto se transforman en LDL, que luego reconocen receptores específicos de la membrana célula y se incorporan por endocitosis para su posterior degradación

CARACTERÍSTICAS Y FUNCIÓN DE LAS PRINCIPALES LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS Los lípidos, tanto exógenos (procedentes de la alimentación) como endógenos (sintetizados en el hígado a partir de ácidos grasos y glicerina), deben ser transportados a los diferentes tejidos u órganos, ya sea para almacenarlos, utilizarlos como fuente de energía o convertirlos en productos especializados (ácidos biliares, hormonas esteroides, etc.). Pero debido a que son insolubles en agua su transporte por el plasma resulta dificultoso ya que este es un medio acuoso. Las lipoproteínas son macromoléculas cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el medio acuoso del plasma y transportarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos. Y, desde allí, transportar el colesterol al hígado para su eliminación del organismo en forma de ácidos biliares fundamentalmente. Las lipoproteínas plasmáticas constituyen un sistema polidisperso y heterogéneo de partículas de morfología casi esférica, que tienen un núcleo o core hidrófobo formado por lípidos no polares, es decir, colesterol esterificado y triglicéridos (TAG), y por una capa superficial hidrófila que contiene colesterol no esterificado, fosfolípidos (FL) y unas proteínas específicas denominadas apoproteínas (Apo).

Las Apo no solamente cumplen un papel estructural en las partículas lipoproteicas, además intervienen en el metabolismo de las mismas, en el que ejercen distintas funciones, actuando como activadoras e inhibidoras de enzimas e interaccionan con receptores celulares específicos. Actualmente son conocidas las Apo: A, B, C, D, E, F y G. Algunas de estas presentan isoformas (que se indican con números romanos) y se diferencian por su contenido glucídico. También podemos mencionar que la ApoB48 presente en los quilomicrones (Q) que se sintetizan en el intestino, representa el 48 % del ARN mensajero de la Apo-B presente en las VLDL, IDL y LDL conocida como Apo-B100. Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por la distinta proporción de colesterol, TAG y fosfolípidos que contienen, así como por las distintas apoproteínas integradas en su estructura. La nomenclatura de las diferentes lipoproteínas presentes en el plasma humano se basa en el hecho de que estas están encuadradas dentro de rangos de densidades. Cada clase posee determinada movilidad electroforética, lo que ha permitido clasificarlas de acuerdo a su posición en el soporte. Aunque el espectro de las lipoproteínas plasmáticas es amplio, en la actualidad, las lipoproteínas plasmáticas se clasifican en: 

Quilomicrones (Q): que sólo se encuentran en el plasma normal después de una comida grasa.

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Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipoproteins).

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Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins).

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Lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins).

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Lipoproteína (a) o Lp(a) o “sinking Pre-beta”

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Lipoproteínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins).

CARACTERÍSTICAS FÍSICAS DE LAS LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS Lipoproteína Movilidad Diámetro Densidad electroforética (nm) (gr/ml) Q Origen 75-1.200 < 0,93 VLDL Pre-beta 30-80 0,93-1,006 IDL Pre-beta 25-35 1,006-1,019 LDL Beta 18-25 1,019-1,063 Lp (a) Pre-beta 26-30 1,040-1,130 HDL Alfa 5-12 1,063-,1210

DISTRIBUCIÓN Y FUNCIÓN DE LAS PRINCIPALES APOPROTEÍNAS Apoproteína Distribución Función AI HDL, Qn Estructural, activa LCAT AII HDL, Qn Estructural, activa LPL1 AIV HDL, Qn Activa LCAT B-100 VLDL, IDL, LDL Estructural, ligando para R B-48 Qn, Qr Estructural CI Q, VLDL, IDL, Activa LCAT LDL CII Q, VLDL, IDL, Activa LPL1 LDL CIII Q, VLDL, IDL, Inhibe LPL1 LDL D HDL Transporte de lípidos E Q, VLDL, HDL Ligando para R

COMPOSICIÓN QUÍMICA DE LAS LIPOPROTEÍNAS (EXPRESADO EN %) Lipoproteínas Apo Lípidos Colesterol Tag Q 2 (AI,AII,AIV,B-48,C,E) 98 4 90 VLDL 10 (B-100,C,E) 90 18 62 IDL 20 (B-100,C,E) 80 35 35 LDL 25(B-100) 75 60 10 HDL 50 (AI,AII,AIV,C,D,E) 50 36 14

Fl 6 20 30 30 50

Para comprender los mecanismos metabólicos de las lipoproteínas debemos tener en claro algunos conceptos. En general los receptores se hallan localizados en la membrana celular

a los cuales se unen efectores que desencadenan una secuencia de reacciones enzimáticas intracelulares. Las lipoproteínas se unen a receptores, como consecuencia de esta unión las partículas se internalizan en la célula y dentro de ella se degradan. Existen receptores que se unen a las lipoproteínas enteras o parcialmente degradadas, en los hepatocitos y en células de tejidos extrahepáticos, habiendo sido estudiados en fibroblastos, monocitos y células musculares lisas. Las lipasas son enzimas que actúan en el metabolismo lipídico. Estas hidrolizan los TAG liberando de ellos sus constituyentes: AG y glicerol. La lipoprotein-lipasa-1 (LPL1) ejerce su efecto sobre las lipoproteínas ricas en TAG (Q y VLDL) no degradados, está unida por cadenas de glicosaminoglicanos al endotelio vascular. Es necesaria para su actividad la Apo-CII, la heparina y la insulina que conforman la “triada de activación”. Esta enzima libera ácidos grasos (AGs) de los carbonos 1 y 3 de los TAG y MAG. Se encuentra en varios tejidos como el adiposo, pulmonar, cardiaco, intestinal, renal, muscular y glándula mamaria en lactancia. Una lipólisis completa y eficaz es necesaria para que se exprese la Apo-E en la superficie de los remanentes de las PRTG (proteínas ricas en TAG), lo que permite a éstos ser reconocidos por los receptores hepáticos específicos responsables de su depuración plasmática. La lipoprotein-lipasa-2 (LPL2) o Lipasa Hepática (LH) actúa sobre lipoproteínas parcialmente degradadas (remanentes), sobre sus TAG. No es estimulada por la Apo-CII e insulina, aunque si lo es por heparina. En ocasiones tiene acción inespecífica de fosfolipasa. La enzima es producida por las células endoteliales de los sinusoides hepáticos. La enzima LecitinColesterol-Acil-Transferasa (LCAT), de origen hepático, esterifica el colesterol libre. Su cofactor es la Apo-AI. La esterifi...