Peroxisomas Profesora: Carmen Calvo PDF

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Profesora: Carmen Calvo...

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PEROXISOMAS* * Estructura( y( funciones( de( los( peroxisomas:( es( un( orgánulo( con( membrana( única( que( desempeña(un(papel(importante(en(el(metabolismo.( Dependiendo(del(tipo(de(célula(y(el(entorno,(los(peroxisomas(realizan(diversas(funciones( estrechamente(reguladas.(Las(principales(funciones(metabólicas(de(los(peroxisomas(en( células(de(mamíferos(incluyen:( ( -metabolismo(de(glioxilato( -(síntesis(de(ácido(docosahexaenoico((DHA);( -Síntesis(de(fosfolípidos(unidos(a(éter,( -síntesis(de(ácidos(biliares( -(α-oxidación(de(ácidos(grasos(de(cadena(ramificada,( -β-oxidación(de(ácidos(grasos(de(cadena(muy(larga,( -(Metabolismo(ROS(/(RNS.( -degradación(de(aminoácidos( ( Los( peroxisomas( en( muchos( tipos(de(células,( pero( no( en(todos,( contienen( un( núcleo( cristalino(denso(de(enzimas(oxidativas.( ( (

* * * * * *

Los*peroxisomas*también*actúan*como*desintoxicantes*celulares.* * El(acoplamiento(funcional(de(la(peroxidasa(y(la(catalasa(crea(un(entorno(en(el(que(la( catalasa(aprovecha(la(producción(de(peróxido(de(hidrógeno(mediada(por(oxidasa(para( oxidar( un( segundo( sustrato( mediante( peroxidación( mediada,( lo( que( provoca( la( descomposición(controlada(del(peróxido(de(hidrógeno(en(agua(y(oxígeno(molecular.( Los(sustratos(para(catalasa(exhiben(un(rango(mucho(más(amplio(e(incluyen(alcoholes( como(etanol(y(metanol,(ciertos(fenoles,(formaldehído,(ácido(fórmico(y(el(ion(nitrito.(En( ausencia(de(un(sustrato(adecuado,(la(catalasa(puede(mediar(la(peroxidación(directa(del( peróxido(de(hidrógeno(usando(otra(molécula(de(peróxido(de(hidrógeno.(Catalasa,(utiliza( este(H2O2(para(oxidar(estos(sustratos,(mediante(la(reacción(de(peroxidación:( ( ( ( Por(ejemplo,(en(el(riñón,(los(peroxisomas(acoplan(la(oxidación(de(los(aminoácidos(L(y(D( a( la( oxidación( de( las( moléculas( dañinas( filtradas( de( la( sangre,( como( los( xenobióticos( basados( en( lípidos.( En( el( hígado,( los( peroxisomas( pueden( acoplar( la( β-oxidación( de( ácidos( grasos( y( precursores( de( ácidos( biliares( con( la( oxidación( del( etanol( ingerido( al( acetaldehído(para(representar(hasta(el(50%(del(metabolismo(total(del(etanol(cuando(los( sustratos( de( las( oxidasas( productoras( de( H2O2( están( presentes( en( exceso( Independientemente(de(los(sustratos(involucrados,(el(consumo(neto(de(oxígeno(de(las( reacciones( oxidasa-( /( catalasa( acoplada( puede( ser( positiva,( negativa( o( neutra( dependiendo(de(la(disponibilidad(de(sustrato(para(la(catalasa(y(las(oxidasas(específicas( acopladas(a(ella,(que(pueden(ser(de(tipo(celular(específico.( ( Además,(cuando(el(exceso(de(H2O2(se(acumula(en(la(célula,(la(catalasa(lo(convierte(en( H2O(a(través(de(esta(reacción:( * * * * * La(producción(de(aniones(superóxido((O2-( •)(por(xantina(oxidasa((XOx)(y(óxido(nítrico( (NO( •)( por( óxido( nítrico( sintasa( (NOS)( conduce( a( la( formación( de( peroxinitrito( (ONOO-),( una( especie( de( nitrógeno( altamente(reactivo.(Peroxiredoxin(5((Prx5)( es( el( principal( secuestrante( de( peroxinitrito( en( el( peroxisoma( (ONO-,( nitrito).(Otras(reacciones(son(similares(a(las( de( otros( compartimentos( celulares,( pero( es(notable(el(papel(principal(de(la(catalasa( en(la(captación(del(peróxido(de(hidrógeno( formado( por( varias( oxidasas( que( usan( oxígeno(como(aceptor(de(electrones.( *

El*papel*de*los*peroxisomas*en*el*metabolismo*lipídico,*β-oxidación*de*ácidos*grasos* de*cadena*muy*larga.* * Además( de( la( catalasa( y( las( oxidasas,( los( peroxisomas( también( contienen( más( de( 50( enzimas(que(les(permiten(metabolizar(tanto(ácidos(grasos(de(cadena(muy(larga(como( ácidos(grasos(de(cadena(ramificada,(lo(que(a(su(vez(hace(que(los(peroxisomas(sean(un( sitio(importante(para(la(síntesis(de(ácidos(biliares.(y(plasmalógenos((tipo(de(fosfolípidos( unidos(a(éter).( (

* * El*papel*de*los*peroxisomas*en*el*metabolismo*lipídico,*síntesis*de*fosfolípidos*diacilo* y*de*enlace*de*éter.** * En(los(fosfolípidos(de(diacilo(convencionales,(las(cadenas(laterales(de(acilo(graso(están( ligadas(a(las(posiciones(sn-1(y(sn-2(del(esqueleto(de(glicerol(por(enlaces(éster.( Los( fosfolípidos( con( enlace( de( éter( son( una( clase( especial( de( glicerofosfolípidos( que( tienen(una(cadena(alquilo(unida(a(la(posición(sn-1(por(un(enlace(de(éter.(El(sustituyente( sn-2(de(los(lípidos(de(éter(es(generalmente(una(cadena(de(acilo(unida(a(éster(como(en( diacilfosfolípidos.( El( grupo( principal( de( fosfolípidos( de( éter( suele( ser( colina( o( etanolamina.( Algunos( de( los( fosfolípidos( unidos( a( éter( tienen( un( doble( enlace( cis( adyacente(al(enlace(éter(y(se(denominan(alquenil-acilfosfolípidos,(o(más(comúnmente( como( plasmalógenos.( De( acuerdo( con( la( convención,( la( forma( plasmígena( de( los( fosfolípidos( tiene( el( prefijo( "plasmenilo",( como( en( la( plasmenilcolina.( Los( alquilacilfosfolípidos(tienen(el(prefijo("plasmanilo".(

El*papel*de*los*peroxisomas*en*el*metabolismo*lipídico.* * Acyl(DHAP(Pathway(of(Phospholipid(Synthesis.(Esta(vía(es(obligatoria(para(la(síntesis(de( fosfolípidos( con( enlaces( éter( y( también( es( una( ruta( alternativa( para( la( síntesis( de( diacilfosfolípidos.(La(síntesis(de(fosfolípidos(comienza(en(peroxisomas(y(se(completa(en( el(ER.(La(ruta(utiliza(fosfato(de(dihidroxacetona((DHAP),(generado(por(deshidrogenasa( mediada( por( glicerol( 3-fosfato( deshidrogenasa( (G3PDH)( de( G3P,( como( un( bloque( de( construcción( para( la( síntesis( de( fosfolípidos.( El( acilo( graso( CoA( producido( por( la( lipogénesis( de( novo( es( utilizado( por( DHAPAT( (DHAP( aciltransferasa)( =( GNPAT,( gliceronefosfato(O-aciltransferasa,(para(acilar(DHAP(o(se(reduce(a(un(alcohol(graso(por( una( acil( CoA( reductasa( acilo( peroxisomal( asociada( a( la( membrana( en( una( reacción( dependiente( de( NADPH( .( El( alcohol( graso( es( utilizado( por( la( alquil( DHAP( sintasa( (ADHAPS)(=(AGPS,(alquil-gliceronfosfato(sintasa,(para(convertir(el(acilo(DHAP(en(alquil( DHAP.(Acyl(DHAP(o(alkyl(DHAP(se(puede(reducir(a(1-acil(G3P((ácido(lisofosfatídico)(o(su( equivalente(de(éter-lípido,(1-O-alquil(G3P((AGP),(respectivamente,(mediante(acil(/(alquil( DHAP( reductasa( (también( llamada( PexRAP).( Los( pasos( posteriores( de( la( síntesis( de( fosfolípidos,(incluida(la(acilación(en(la(posición(sn-2,(se(producen(en(el(ER.( (

( ( (

Biosíntesis*de*Etherphospolipid*y*el*papel*importante*de*los*peroxisomas*y*el*retículo* endoplásmico.(( (A)( Representación( esquemática( del( peroxisoma( y( las( enzimas( y( transportadores( implicados(en(la(síntesis(peroxisomal(de(alquil-DHAP.(( (B)( Representación( esquemática( del( peroxisoma( y( las( enzimas( y( transportadores( implicados( en( la( síntesis( peroxisomal( de( alquil-DHAP( con( especial( énfasis( en( la( localización( sub-peroxisomal( de( GNPAT( y( AGPS( como( proteínas( de( membrana( peroxisomal(periféricas(unidas(en(un(complejo(funcional.(( (C)( Descripción( general( de( las( reacciones( catalizadas( por( las( tres( enzimas( intraperoxisomales(implicadas(en(la(síntesis(de(eterfosfolípidos,(incluidos(GNPAT,(AGPS( y( ACSVL1( (SLC27A2).( G3P,( glicerol-3-fosfato;( DHAP,( dihidroxiacetona( fosfato;( GNPAT,( gliceronefosfato(O-aciltransferasa;(AGPS,(alquil-gliceronfosfato(sintasa;(FAR1,(acil-CoA( reductasa(grasa(1.( (

( * * * * * * * * * * *

(

Papel*importante*de*los*peroxisomas*en* la*formación*de*los*ácidos*biliares* primarios*ácido*cólico*y*ácido* desoxicólico*(HIGADO).* * ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( En*los*humanos,*la*enzima*alanina*glioxilato*aminotransferasa*(AGXT)*es*la*principal* enzima*involucrada*en*la*desintoxicación*del*glioxilato,*es*estrictamente*peroxisomal* en*el*hígado*humano.(La(desintoxicación(del(glioxilato(en(peroxisomas(catalizada(por(la( enzima(alanina(glioxilato(aminotransferasa((AGXT).(

* (

( ( Los* peroxisomas,* junto* con* el* retículo* endoplasmático* (RE)* y* las* mitocondrias,* funcionan*como*los*sitios*principales*del*metabolismo*de*los*lípidos*en*la*célula.(La( interdependencia(de(estos(orgánulos(se(ilustra(por(el(requerimiento(de(la(transferencia( de(las(variantes(activadas(de(ácidos(grasos(ramificados(y(de(cadena(muy(larga(desde(la(

mitocondria(o(ER(a(los(peroxisomas.(Por(ejemplo,(ácido(graso,(un(ácido(graso(de(cadena( ramificada(presente(en(la(dieta(humana(y(que(requiere(una(ronda(de(α-oxidación(antes( de( ciclos( subsiguientes( de( β-oxidación,( puede( ser( activado( en( el( ER,( mitocondrias( o( peroxisomas(por(acil-CoA(sintetasas(grasas(se(encuentra(en(los(tres(compartimentos(La( activación(del(ácido(fitánico(requiere(su(transferencia(a(través(de(las(membranas(de(la( ER( o( las( mitocondrias( a( los( peroxisomas( donde( ocurre( su( catabolismo.( Además,( la( alteración(de(la(formación(de(peroxisomas(altera(el(metabolismo(del(colesterol(en(el(ER( y( da( como( resultado( la( acumulación( de( colesterol( esterificado( en( ácidos( grasos( de( cadena( muy( larga,( como( se( observó( en( ratones( mutantes( que( no( logran( ensamblar( peroxisomas(funcionales.(Por(el(contrario,(la(β-oxidación(peroxisomal(de(ácidos(grasos( de(cadena(muy(larga(no(se(completa(en(el(peroxisoma,(y(los(intermedios(de(acil-CoA( grasos( parcialmente( oxidados( se( transportan( a( la( mitocondria( para( generar( energía.( Además,(para(la(vía(de(biosíntesis(de(eterfosfolípidos,(de(los(cuales(solo(los(primeros( pasos( son( catalizados( por( peroxisomas,( seguidos( por( la( transferencia( de( alquildihidroxiacetona(fosfato((alquil-DHAP)(al(retículo(endoplasmático(o(conversión(final(en( eterfosfolípidos,(incluido(el(plasmagenogen.( ( La*importancia*de*los*peroxisomas*para*la*salud*humana*y*el*desarrollo*se*ejemplifica* por* la* existencia* de* un* gran* número* de* errores* innatos* del* metabolismo* de* los* peroxisomas* en* los* que* existe* una* alteración* en* una* o* más* de* las* funciones* metabólicas*de*los*peroxisomas.* * Las(deficiencias(únicas(de(la(enzima(peroxisomal(y(sus(defectos(enzimáticos(y(genéticos( subyacentes.( ( La( adrenoleucodistrofia( es( la( acumulación( de( ácidos( grasos( de( cadena( larga( en( el( cerebro(y(la(corteza(suprarrenal,(debido(a(la(actividad(disminuida(de(la(acil(coa(sintetasa( grasa(de(cadena(larga.(Ácido(graso-CoA(ligasa(4((FACL4(La(oxidación(de(los(ácidos(grasos( de(cadena(larga(normalmente(ocurre(en(el(peroxisoma(donde(se(encuentra(la(acil(coa( sintetasa(grasa(de(cadena(larga.(Los(ácidos(grasos(de(cadena(larga(entran(al(peroxisoma( a(través(de(una(proteína(transportadora,(ALDP,(que(crea(una(puerta(en(la(membrana( del(peroxisoma.(En(ALD,(el(gen(para(este(transportador(de(membrana(peroximal,(ALDP,( es( defectuoso,( lo( que( impide( que( los( ácidos( grasos( de( cadena( larga( entren( en( el( peroxisoma.( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( (

(

(

El( papel( de( los( peroxisomas( en(el(metabolismo(humano(y( su(importancia( para( la( salud( humana(y(el(desarrollo(se(ha( dilucidado( en( gran( parte( gracias( al( trabajo( detallado( sobre( una( rara( enfermedad( genética( humana( llamada( síndrome( cerebro-hepatorenal( o( síndrome( de( Zellweger( (ZS).( En( pacientes( con( la( forma( clásica( de( ZS,( faltan( peroxisomas( funcionales( debido( a( un( defecto( genéticamente( determinado(en(la(biogénesis( de( los( peroxisomas.( ZS( es( genéticamente(heterogéneo,( lo(que(se(explica(por(el(hecho( de( que( la( biogénesis( de( los( peroxisomas( implica( la( participación( obligatoria( de( proteínas( múltiples( necesarias(para(la(formación,( proliferación( y( mantenimiento( de( estos( orgánulos.( Las( proteínas( involucradas( se( llaman( peroxinas(y(están(codificadas( por(genes(PEX.(Clínicamente,(los(pacientes(con( ZS(muestran(múltiples( anomalías(que( incluyen( craneal( facial,( neurológica,( hepática( y( otras( aberraciones,( y( generalmente( mueren( temprano( en( la( vida.( El( trabajo( en( ZS( ha( resultado( en( el( descubrimiento( de( varias(funciones(metabólicas(únicas(ejercidas(por(los(peroxisomas.( ( La(biogénesis(de(peroxisomas( implica(dos(vías:((1)(la(vía(de( novo,( mediante( la( cual( las( vesículas( preperoxisomales( brotan( del( retículo( endoplasmático( y( posteriormente( se( fusionan( entre( sí( para( formar( peroxisomas( maduros;( y( (2)( fisión,( por( lo( que( los( nuevos( peroxisomas( resultan( del( crecimiento( y( la( división( (fisión)(de(los(peroxisomas(preexistentes.(

Modelo* hipotético* de* la* biogénesis* de* los* peroxisomas.* Los* peroxisomas* pueden* formarse*de*novo*desde*el*ER.(Este(paso(requiere(la(función(de(un(grupo(de(proteínas( peroxisomales,(principalmente(Pex3,(Pex16(y(Pex19.(Los(peroxisomas(también(pueden( proliferar(por(fisión(de(orgánulos(existentes.(En(este(proceso,(una(señal(aún(desconocida( activa( las( proteínas( Pex11( que( conducen( al( alargamiento( del( orgánulo.( El( orgánulo( tubular(atrae(GTPasas(de(la(familia(de(dinamina((DLP)(que(se(ensamblan(en(multímeros( altamente(ordenados(en(el(orgánulo(alargado,(causando(la(fisión(de(membrana(real.(El( ensamblaje(del(complejo(DLP(requiere(Fis1(y(Mdv1.(A(continuación,(el(orgánulo(recién( formado(importa(matriz(y(proteínas(de(membrana.(

( ( Los* peroxisomas* toman* forma. Los( detalles( de( la( formación( de( peroxisomas( por( generación( de( novo,( y( por( crecimiento( y( división( se( muestran( para( la( levadura.( Los( peroxisomas(se( forman(de( novo( desde(el( retículo(endoplasmático((RE)( a(través( de(la( gemación(y(la(fusión(heterotípica(en(pares(de(dos(tipos(de(vesículas,(V1(y(V2((izquierda).( Este(mecanismo(separa(el(dedo(RING(y(los(componentes(de(acoplamiento(del(complejo( de(importación(en(vesículas(diferentes,(que(no(son(competentes(desde(la(importación( hasta(después(de(la(fusión(y(el(ensamblaje(de(un(complejo(de(importación(completo(y( funcional.( La( peroxina( 1( (Pex1)( y( Pex6( se( encuentran( en( vesículas( preperoxisomales( separadas( y( son( necesarias( para( la( fusión( heterotípica( de( las( vesículas( V1( y( V2( y( la( formación(de(peroxisomas(maduros,(competentes(para(la(importación.(Los(peroxisomas( maduros(pueden(multiplicarse(por(crecimiento,(con(proteínas(y(membranas(del(ER((a( través(de(vesículas(V3,(derecha)(y(fisión(mediada(por(Pex11.(Aunque(todas(las(vesículas( preperoxisomales(caracterizadas(contienen(Pex3((que(se(requiere(para(la(egresión(del( ER),(las(vesículas(V3(son(distintas(de(las(vesículas(V1(y(V2(porque(pueden(fusionarse(con( peroxisomas(maduros.(Un(ciclo(de(fisión(comienza(con(la(remodelación(y(elongación(de( la(membrana(mediada(por(Pex11.( ( La(extensión(alargada(crece(y(adquiere(proteínas(interactivas(DRP((proteína(relacionada( con( dinamina)( (incluida( la( proteína( de( fisión( Fis1.( La( membrana( se( contrae( por( un( mecanismo(desconocido,(y( DRPs((Dnm1( y(proteína( vacuolar(clasificadora( 1((Vsp1)(en( levadura(proteína(similar(a(dinamina(DLP1(en(células(de(mamíferos),(que(se(reclutan(a( partir(del(citosol(mediante(proteínas(que(interaccionan(con(DRP,(facilitan(la(fisión(de(la( membrana(para(generar(nuevos(peroxisomas.( * (

( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( ( Peroxisomas* en* el* desarrollo* y* la* función* del* tejido* adiposo.* Relación* entre* peroxisomas*y*PPARγ.* * PPARγ((es(un(receptor(nuclear,(Tipo(II,(ver(comunicación)(es(un(regulador(clave(de(la( diferenciación(de(adipocitos(así(como(de(su(función(y(es(activado(por(múltiples(ligandos( endógenos,( que( incluyen( alquil( éter( fosfolípidos,( que( se( sintetizan( en( peroxisomas.( PPARγ(existe(como(un(heterodímero(con(RXR(y(regula(la(expresión(de(un(gran(número( de( genes( que( albergan( elementos( de( respuesta( PPAR( (PPRE)( =( potenciador,( incluidos( los( genes( implicados( en( la( adipogénesis,(el(metabolismo( de(los(lípidos(y(la(homeostasis( de( la( glucosa.( Nuevos( estudios( indican( que( PPARγ( también( regula( la( expresión( de( genes( implicados( en( la( biogénesis( peroxisomal,( lo( que(sugiere(un(mecanismo(de( avance( de( la( activación( de( PPARγ.( ( (

( ( ( ( ( ( ( ( ( ( (...