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TEMA 10: PEROXISOMAS Los peroxisomas son orgánulos redondeados (aunque no siempre), delimitados por una membrana, con un diámetro de entre 0.1 y 1 µm. Están presentes en casi todas las células eucariotas. Tienen una función eminentemente metabólica. A veces presentan inclusiones cristalinas en su interior debido a la gran cantidad de enzimas que llegan a contener. Deben su nombre a que las primeras enzimas que se descubrieron en su interior fueron las peroxidasas. Pero pueden existir más de 50 enzimas diferentes localizadas en el interior del orgánulo. Los tipos de enzimas presentes y su concentración varían dependiendo del tipo celular y del estado fisiológico de la célula. Las rutas metabólicas principales que llevan a cabo son la β-oxidación de los ácidos grasos y reacciones oxidativas, donde se consume mucho oxígeno. Dos enzimas son típicas de este orgánulo: la catalasa y la urato oxidasa. La catalasa está especializada en la eliminación del peróxido de hidrógeno (H2O2), que resulta de procesos oxidativos. Las reacciones de oxidación siguen el patrón siguiente:

RH2 +O2 → R + H2O2 El peróxido de hidrógeno es una molécula altamente reactiva y por tanto muy tóxica. La catalasa permite su inactivación mediante la siguiente reacción:

H2O2 + R-H2 → R+ 2H2O Los peroxisomas suelen llevar a cabo numerosas y variadas funciones metabólicas, normalmente en cooperación con otros orgánulos celulares (ver tabla más abajo). En las plantas y en los hongos la β-oxidación se lleva a cabo exclusivamente en los peroxisomas, mientras que en las células animales también se realiza en las mitocondrias. En las plantas, los peroxisomas también oxidan productos residuales de la fijación de CO2. A este proceso se le denomina fotorrespiración porque usa oxígeno y libera CO2. En las semillas, sin embargo, su función es la de almacenar sustancias de reserva y durante la germinación transformarán los ácidos grasos en azúcares. A estos peroxisomas se les llama glioxisomas, que también aparecen en las células de los hongos filamentosos. Es interesante reseñar que cuando comienza la fotosíntesis, tras la aparición de las primeras hojas, los glioxisomas se transforman en peroxisomas de las hojas. En los tripanosomas, parásitos causantes de la malaria, existen unos peroxisomas especializados en llevar a cabo glucolisis y se

denominan glucosomas. En conjunto, a los diferentes tipos o especializaciones de los peroxisomas se les llama microcuerpos. Los peroxisomas son orgánulos con una gran plasticidad, pueden incrementar su número y tamaño frente a estímulos fisiológicos y volver a su número normal cuando el estímulo ha desaparecido. Algunas células a las cuales se les eliminan los peroxisomas pueden volver a producirlos. La biogénesis o formación de nuevos peroxisomas en una célula se puede producir de dos formas: a) por crecimiento y división de los preexistentes, y b) por generación a partir del retículo endoplasmático. a) Los peroxisomas, cuando están libres en el citosol, incorporan proteínas que se sintetizan en los ribosomas citosólicos. En las membranas de los peroxisomas hay unas proteínas que se denominan peroxinas, las cuales están implicadas en reconocer e incorporar proteínas desde el citosol, pero son también importantes durante el crecimiento y la división de estos orgánulos. Las proteínas citosólicas destinadas a los peroxisomas tienen una secuencia señal, PTS1 o PTS2 (peroxisome target sequence), que es reconocida por las peroxinas en la membrana del peroxisoma. Las enzimas que van dirigidas al interior del orgánulo son translocadas a través de la membrana, pero en las membranas de los peroxisomas también se integran proteínas gracias a las peroxinas. La incorporación de estas moléculas desde el citosol hace que los peroxisomas maduren y crezcan llegando un punto en que pueden estrangularse y formar dos peroxisomas hijos a partir de uno mayor. b) El crecimiento y proliferación de los peroxisomas también puede darse por la participación del retículo endoplasmático. En concreto, desde las cisternas del retículo endoplasmático se pueden formar por evaginación y escisión estructuras membranosas de tipo vesicular con todas las moléculas típicas de los peroxisomas que por fusión irán creando peroxisomas maduros. Pero incluso, una vez formado el peroxisoma, las proteínas que formarán parte de la membrana, y algunas internas, además de desde el citosol, pueden llegar en vesículas producidas en el retículo, por una ruta vesicular independiente de COPII.

Esquema donde se muestra el ciclo de vida de los peroxisomas en una células. Vías de generación: 1. desde el retículo endoplasmático, 2. por crecimiento y estrangulación. Incorporación de moléculas para el crecimiento y la maduración: A, importe de moléculas desde el citosol, B, fusión de vesículas provenientes del retículo endoplasmático e independientes de COPII (modificado de Smith y Aitchison, 2013) Los peroxisomas se distribuyen por el citoplasma celular gracias a sus interacciones con los microtúbulos y los filamentos de actina. Estas interacciones, además, le permiten cambiar de forma y ayudan a separar los peroxisomas hijos tras una división.

B) PEROXISOMAS. Los peroxisomas son orgánulos citoplasmáticos muy comunes en forma de vesículas que contienen oxidasas y catalasas. Estas enzimas cumplen funciones de detoxificación celular. Los peroxisomas han prevalecido desde su aparición como adaptación contra los continuos efectostóxicos a los que se expone una célula que mantiene un metabolismo aerobio y produce accidentalmente especies reactivas del oxígeno (ROS). Estas especies químicas reaccionan rápidamente con elementos fundamentales para la estabilidad celular como el ADN, de ahí que se les atribuya un papel crítico en el envejecimiento y la pérdida del control del ciclo celular que puede desembocar en tumores y cáncer. En particular, las ROS puede desequilibrar el estado de reducción del citoplasma, lo que provocaría un bloqueo de la cadena transportadora de electrones mitocondrial y la parada transitoria en la producción de energía. 1. CARACTERÍSTICAS.    

Pequeñas vesículas 0,15 a 1,5 m delimitadas por membrana sencilla que usualmente contienen una fina matriz granular Presentes en todas las células eucariontes, excepto en eritrocitos. Contienen enzimas (oxidasas) en su matriz. No contienen hidrolasas ácidas y sí enzimas oxidativas. Fueron descubiertos por DUVE.

El aislamiento es difícil porque: Su membrana es muy frágil y hay que hacer un homogeneizado suave. Su densidad es parecida a la de los lisosomas. Están en baja proporción y hace falta mucho material biológico. Se usan dos técnicas:   

a) Modificar la densidad de los lisosomas al inyectar una sustancia que se capture por endocitosis y pase a los lisosomas secundarios.

b) Aumentar el numero de peroxisomas al tratar al animal con sustancias que bajen la tasa de triglicéridos y colesterol en sangre. Estos lípidos pasan a las células y son metabolizados en los peroxisomas. La membrana tiene de 6 a 8 nm y a veces se continua con el REL. Contiene: 30% de lípidos y 70% de proteínas. En la membrana hay transportadores de electrones: Cyt b5 y su reductasa. 2. TIPOS DE PEROXISOMAS. 2.1. PEROXISOMA: 0.5-1.7 micras de diámetro. Contiene un: a) Elemento constante: membrana y matriz. b) Elemento inconstante: Nucleoide: actividad de urato oxidasa (uricasa). Placa marginal en la periferia. 2.2. MICROPEROXISOMAS: 0.15-0.25 micras de diámetro.  Membrana como la del REL y esta en continuidad con ella.  Contiene túbulos y fibrillas y no contiene nucleoide y placa marginal.  Están en alta proporción en las células que sintetizan esteroides. 2.3. EQUIPO ENZIMÁTICO.  

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Enzimas axidativas: utilizan el oxígeno molecular para oxidar a los sustratos. Liberan peróxido de hidrógeno como metabolitos secundario, que es degradado por la catalasa. Catalasa: es la enzima más abundante (40% del total). Transforma el peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno. Peroxidasa: Descompone el peróxido de hidrógeno y oxida a un sustrato. Enzimas que degradan los ácidos grasos en un proceso análogo a la beta oxidación, hasta AcCoA. Los electrones captados son cedidos al Cyt b5. D-aa-oxidasas flavínicas (desaminación axidativa). Enzimas que degradan el ácido úrico: SUSTRATO

ENZIMA

PRODUCTO

Ácido úrico

URICASA

Alantoina

Alantoina

ALANTOINASA

Ácido alantoico

Ácido alantoico

ALANTOICASA

Urea + ácido glioxílico

Urea

UREASA

Agua + amonio

2.4. FUNCIONES. 

Metabolismo del ácido glioxílico y fotorrespiración en vegetales.

Degradación de ácidos grasos, aminoácidos y ácido úrico. También alcohol en hígado y riñón.  Biosíntesis de lípidos: Colesterol y Dolicol  En el Hígado: Síntesis de ácidos Biliares  Síntesis de plasmalógenos Estos procesos generan peróxido de hidrógeno (H2O2), como producto secundario y su acumulación en la célula puede resultar perjudicial, debido a su alta capacidad oxidativa inespecífica. Por ello, en los peroxisomas está presente otra enzima, la catalasa, que se encarga de catalizar la ruptura de peróxido de H dando como resultado oxígeno más agua. 

2.5. FORMACIÓN DE LOS PEROXISOMAS. La biogénesis o formación del peroxisoma se produce por síntesis “de novo” (aparecen nuevos peroxisomas) y por proliferación (se multiplican los ya existentes).    

La membrana se forman a partir del RE. Sus proteínas de membrana y enzimas se ensamblan en ribosomas libres (polirribosomas libres). Las proteínas completas son transportadas a la membrana del peroxisoma Se replican por división (similar a mitocondrias)

Las proteínas implicadas en la biogénesis del peroxisoma y en el transporte de las proteínas peroxisomales se llaman peroxinas y están codificadas por los genes PEX. Se conocen hasta el momento 15 genes PEX.

2.6. ENFERMEDADES PEROXISOMALES Se trata de enfermedades hereditarias autosómicas recesivas poco frecuentes caracterizadas por alteraciones en el cerebro, riñones, hígado y esqueleto. Son todas enfermedades que se asocian con alteraciones profundas y son letales en plazos variables. Se conocen más de 25 enfermedades relacionadas con la disfunción de las actividades enzimáticas de los peroxisomas, conocidas como anomalías de la biogénesis de peroxisomas (PBD).  

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Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (enfermedad de Lorenzo) Síndrome de Zellweger (alteración en la síntesis de la proteína Dbifuncional, del transporte a la matriz de los peroxisomas de la acil-CoA oxidasa) Enfermedad infantil de Refsum

La más grave es la enfermedad de Zellweger, debida a la ausencia de peroxisomas funcionales, ya que fallan los mecanismos de importación de los enzimas al interior del peroxisoma. Otras enfermedades son causadas por el error de un solo enzima o por defectos en los componentes del transporte de la membrana peroxisomal....