Pre 8. Sintesis DE Paracetamol PDF

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 OBJETIVO Sintetizar acetaminofén con efecto analgésico, antinflamatorio y antipirético (AINE)  INTRODUCCIÓN El N-acetil-para-aminofenol (paracetamol o acetaminofeno) es un fármaco con propiedades analgésicas, sin propiedades antiinflamatorias clínicamente significativas. El paracetamol o acetaminofen (n-acetil-para-aminofenol) es un derivado del para aminofenol al igual que la fenacetina, manteniendo, como ésta, un efecto antipirético y analgésico, pero sin apenas efecto antiinflamatorio, a diferencia de otros analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINES). Actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, mediadores celulares responsables de la aparición del dolor. Además, tiene efectos antipiréticos. Sin embargo, no presenta acción antiinflamatoria significativa. Se utiliza, por tanto, para el tratamiento de la fiebre y el dolor moderado. Algunos de los beneficios del paracetamol se deben a que esta droga no afecta los mecanismos de la coagulación (agregación plaquetaria) ni los mecanismos de protección de la mucosa gástrica. En estos momentos, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo clasifica como el fármaco más vendido en el mundo. Su uso prolongado puede alterar las funciones hepáticas. El paracetamol (p-acetamidofenol) presenta acción analgésica (reductora del dolor), al impedir la formación de prostaglandinas en el organismo. Las prostaglandinas se producen en respuesta a una lesión, o a ciertas enfermedades, y provoca dolor, entre otros efectos, (Garrote A. 2003). Además, presenta acción antipirética (reductora de la fiebre), al inhibir las prostaglandinas a nivel del centro termorregulador situado en el hipotálamo, en el cerebro. Sin embargo, no presenta acción antiinflamatoria significativa. Se utiliza, por tanto, para el tratamiento de la fiebre y el dolor moderado. Comercialmente aparece con diversas denominaciones Acertol®, Actron®, Antidol®, Apiretal®, Bandol®, Calmanticold®, Cupanol®, Dafalgan®, Dolgesic®, Dolostop®, Duorol®, Efferalgan®, Febrectal®, Gelocatil®, Melabon infantil®, Panadol®, Pediapirin®, Perfalgan®, Resakal®, Sinmol®, Temperal®, Termalgin®, Tylenol®, (López R. 2012). La absorción digestiva (oral y rectal) del paracetamol es rápida, consiguiéndose niveles terapéuticos (10-20 µg/Kg) y efecto clínico entre 30 min. y 2 horas después de una dosis (10-15 mg/Kg cada 4 horas). Normalmente el 90-93% del paracetamol es conjugado en el hígado a glucorónidos o sulfatos, que son eliminados en la orina, y cerca del 2% del paracetamol es excretado en la orina sin cambios. Aproximadamente el 3-8% del paracetamol es metabolizado en el hígado por el complejo enzimático citocromo P450, por procesos de oxidación, esta ruta metabólica crea un metabolito reactivo tóxico, Nacetil, para-benzoquinona imina (NAPQI), el cual es rápidamente ligado al glutatión y desintoxicado. Cuando los niveles de glutatión caen por debajo del 30% de lo normal o hay un exceso de NAPQI que supera el sistema de desintoxicación, el NAPQI libre se adhiere a las membranas celulares de los hepatocitos generando la muerte celular y la consecuencia necrosis hepática. También puede generar una falla renal aguda por la producción de este metabolito toxico en el riñón, (Campos P. 2005)

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MATERIAL 2 Vasos de precipitado de 50 mL 1 equipo de microescala 2 matraces Erlenmeyer de 25 mL 1 baño de hielo 1 embudo papel filtro espátula

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REACTIVOS p-aminofenol ácido clorhídrico Anhídrido acético

 METODOLOGÍA 1. En un matraz Erlenmeyer de 100ml se pesan 2.1 g de p-aminofenol y se añaden primero, 35 ml de agua luego 1.5ml de ácido clorhídrico 12M, con agitación para que se disuelva totalmente el corhidrato de la amina formado, añadiendo, si es necesario, alguna gota más de ácido clorhídrico.

2. Se prepara una disolución de acetato sódico disolviendo 2.5 g en 7.5 ml de agua y se añade, con agitación, a la disolución, templada del clorhidrato de la amina (previamente calentada en un baño de vapor - temperatura de 60°C).

3. Se añaden rápidamente 2 ml de anhídrido acético, manteniendo la T° y la agitación durante 10 min. Transcurrido este tiempo se deja enfriar a T° ambiente la disolución.

4. A continuación se introduce en un baño de agua-hielo hasta que se produzca la cristalización del paracetamol.

5. El paracetamol bruto se filtra a vacío usando un embudo Büchner, se coloca en un vaso de precipitado y se le agregan 20 ml de agua destilada y una pizca de carbón activado, se mezcla y se filtra nuevamente.

6. El producto se deja secar a temperatura ambiente en un vidrio de reloj. Pesar el producto puro y calcular el rendimiento del proceso de cristalización.

7. Determinar su punto de fusión (169°C).

 CUESTIONARIO

1. ¿Cuáles son los principales usos del paracetamol? Un adulto debe tomar paracetamol en caso de sufrir dolor de intensidad moderada, como por ejemplo: dolores postoperatorios, dolores reumáticos, lumbago, tortícolis, ciática, neuralgias, dolor de espalda, dolores musculares, dolores menstruales, dolor de cabeza y dolor dental, (ITVER, 2015). 2. Describa detalladamente el mecanismo de acción del paracetamol como agente analgésico. Se desconoce el mecanismo exacto de la acción del paracetamol aunque se sabe que actúa a nivel central. Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las ciclooxigenasas en el sistema nervioso central, enzimas que participan en la síntesis de las prostaglandinas. Sin embargo, el paracetamol no inhibe las ciclooxigenasas en los tejidos periféricos, razón por la cual carece de actividad antiinflamatoria. El paracetamol también parece inhibir la síntesis y/o los efectos de varios mediadores químicos que sensibilizan los receptores del dolor a los estímulos mecánicos o químicos, (López R. 2012). 3. ¿Cuáles son las características principales de los AINES y los analgésicos esteroideos? Los fármacos antiinflamatorios no esteroides o AINE son medicamentos que se usan para tratar tanto el dolor como la inflamación. Si se los usa en dosis completas de manera regular, los AINEs ayudan a bloquear las acciones de las sustancias químicas del cuerpo que se encargan de mediar la inflamación asociada a muchas formas de artritis. Todos los AINE tienen en común su mecanismo de acción: la mayoría de ellos actúa inhibiendo de forma estereoespecífica y competitiva la enzima ciclooxigenasa (COX). Algunos de ellos lo hacen de forma reversible, mientras que otros lo hacen de forma irreversible destruyendo la capacidad catalítica de la enzima que no podrá ser recuperada hasta que la célula sintetice sus nuevas moléculas. Cuanto más potente es la inhibición de la COX, mejor efecto antiinflamatorio. No obstante, la ciclooxigenasa es una enzima ubicua, presente en casi todas las células, siendo necesaria su mediación en la producción de ciertas prostaglandinas no inflamatorias que permitirán el correcto funcionamiento de muchos órganos y sistemas. La eficacia analgésica es una peculiaridad de cada molécula, no es normalmente dependiente de la dosis y no guarda ninguna relación con la capacidad antiinflamatoria. Los analgésicos esteroideos son como la cortisona, dexametazona, metilprednisolona, y son utilizados en muchos aspectos, porque son los antiinflamatorios más potentes que existen, inhibiendo una gran cantidad de mediadores de la inflamación por varios mecanismos, pero su uso en exceso causa enfermedad de Cushing, (Garrote A. 2003).

4. El paracetamol presenta un efecto tóxico, indique a que dosis puede ocasionar efectos adversos a la salud del hombre y qué tipo de alteraciones produce   

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La dosis terapéutica: 10-15 mg/Kg cada 4-6 horas. La dosis máxima: 90 mg/Kg/día en Pediatría. y 4 gramos/día en adultos. La dosis requerida para producir toxicidad varía en función de la actividad del citocromo P-450 (variable entre personas), cantidad de glutatión, y su capacidad de regeneración. Sin embargo, en varios estudios retrospectivos se sugiere que puede existir toxicidad con dosis mayor a 150-200 mg/kg en niños o 6-7 gr en adultos, es potencialmente toxico agudo. La dosis letal es de 13-25 gr. La toxicidad crónica se presenta si se ingiere más de 4 gr de paracetamol al día, luego de 2-8 días. La toxicidad hepática puede presentarse, aunque ya de forma muy poco frecuente durante la ingestión crónica de dosis terapéuticas de paracetamol, sobre todo en pacientes alcohólicos, pero esta afirmación está muy discutida y se desconoce qué cantidad y que frecuencia en la dosis podría dar lugar a este tipo de toxicidad, (ITVER, 2015).

El paracetamol es indicado en ulcera gástrica y duodenal, gastritis y hernia hiatal, alergia a los salicilatos y en pacientes con hemofilia o que reciben anticoagulantes. Efectos del paracetamol en órganos han reportado que dosis toxicas dañan el hígado, riñones, corazón y SNC; producen daño hepático que se desarrolla en horas, como consecuencia de la oxidación a (NAPQI). Su toxicidad puede presentar las siguientes reacciones: náuseas, vómitos, dolor abdominal y malestar general, reacciones de hipersensibilidad, nefropatía, usualmente por uso excesivo o prolongado), alteración de la función hepática, hepatotoxicidad y pancreatitis, -en pacientes que superaron las dosis recomendadas. La literatura científica no reporta hallazgos específicos tempranos después de una sobredosis de APAP. Raramente se pueden producir alteraciones hematológicas y pancreatitis, en pacientes que superaron las dosis recomendadas. Aunque estos síntomas pueden mejorar con las primeras 24 horas, la lesión hepática progresiva se puede manifestar ya en el día de 2 a 3. Las enzimas del hígado normalmente comienzan a aumentar de 24 a 36 horas después de una sobredosis y producir lesiones hepáticas máximas entre 3 a 5 días con la aparición de ictericia, coagulopatía y encefalopatía. El daño renal, oliguria e insuficiencia renal aguda se pueden observar también llegando a producir nefrotoxicidad. El estado mental es normalmente claro después de una sobredosis de paracetamol. En raras ocasiones, las sobredosis pueden resultar en coma. La interacción entre paracetamol y etanol es compleja, la administración crónica de etanol aumenta la toxicidad hepática causada por paracetamol, (Acevedo R. 2017).

5. Describa otro método para la síntesis de paracetamol y explíquelo

En un matraz de Erlenmeyer conteniendo 0,55 g de de para-aminofenol y 3 ml de agua, se añade gota a gota (con precaución) 0,6 ml de anhídrido acético, agitando constantemente la mezcla. A continuación se calienta en un baño de agua a 60 ºC hasta la disolución completa del sólido. Se mantiene la agitación durante 10 minutos adicionales y seguidamente se enfría la disolución en un baño de hielo hasta la aparición de un producto cristalino levemente rosado. Los cristales se filtran en un embudo Büchner y se pesan una vez secos. Se determina el punto de fusión (p. f. teórico es de 169 ºC) y se calcula el rendimiento teórico y porcentual, (Castro L. 2016).  BIBLIOGRAFÍA  

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Campos P. (2005). Fundamentos de síntesis de fármacos. Editorial Universidad de Barcelona UB; Barcelona. pp.201-203. Centro de información toxicológica de Veracruz ITVER, (2015).Guía de diagnóstico y tratamiento de intoxicación por paracetamol(Visitado por última vez Visitado por última vez Octubre 17, 2019)sitio web: https://www.ssaver.gob.mx/citver/files/2018/03/Paracetamol.pdf Acevedo R. (2017). Efectos tóxicos del paracetamol en la salud humana. Rev. Investigación Agraria y Ambiental, 8 (1). Garrote A. (2003). El papel de los AINE en el tratamiento analgésico. Revista Offarm, 22 (2), 11-168. Castro L. (2016). Síntesis de paracetamol. (Visitado por última vez Octubre 17, 2019), sitio web: https://ciencias.ua.es/es/extension-universitaria/documentos/extensionuniversitaria/ven-a-hacer-practicas/2017/quimica-organica-sintesis-delparacetamol.pdf López R. (2012). Paracetamol. (Visitado por última vez Octubre 17, 2019)sitio web: http://espanol.arthritis.org/espanol/tratamientos/medicamento...