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RESUMEN COMPONENTE BIOMEDICO RAE 1: Explicar las alteraciones metabólicas en la obesidad Contenidos: 1. Definición obesidad 2. Generalidades del tejido adiposo o Tejido adiposo blanco o Tejido adiposo pardo o Teoría de la transdiferenciacion 3. Regulación de la ingesta calórica y el gasto energético o Señales aferentes  Leptina  Señales del tracto gastrointestinal  Colecistoquinina (CCK)  Péptido similar al glucagón tipo 1(GLP1)  PYY  Grelina o Centros integradores cerebrales  Neuronas de propiomegalocortina(POMC)  Neuronas de la proteína relacionada a AGOUPI (AGRP) o Señales eferentes 4. Tejido adiposo como órgano endocrino  Leptina  Adiponectina  Resistina  Inhibidor del activador plasminógeno  Sistema Renina-angiotensina-aldosterona 5. La tiroides en relación con la obesidad  Hipotiroidismo como desencadenante  Obesidad como evento desencadenante 6. El sistema inmune en la obesidad  El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α)  Interleuquina 6 (IL6) 7. Factores genéticos de la obesidad  Mutaciones en genes que codifican para la leptina o su receptor  Deficiencia de la propiomegalocortina (POMC)  Mutaciones de la prohormona convertasa  Deficiencia de MC4R 8. Conclusiones 9. Bibliografía

OBESIDAD La obesidad es una enfermedad multifactorial que consiste en un aumento crónico de la cantidad de energía almacenada en forma de triacilglicéridos dentro del tejido adiposo, hasta el punto de causar su hiperplasia e hipertrofia. Es una enfermedad que tiene múltiples comorbilidades debido al importante rol que juega este

tejido en el metabolismo. Por consiguiente, para entender los cambios metabólicos responsables estas comorbilidades, es importante entender al tejido adiposo como órgano endocrino.

GENERALIDADES DEL TEJIDO ADIPOSO 

El tejido adiposo es un tejido conjuntivo especializado que desempeña un papel importante en la homeostasis energética del cuerpo.  El tejido adiposo se clasifica como tejido conectivo laxo, está conformado en su mayoría por adipocitos; también se encuentran otros tipos celulares como células endoteliales, macrófagos, fibroblastos y leucocitos.  El tejido adiposo, específicamente los adipocitos, se encarga de almacenar el exceso de energía en forma de triglicéridos.  Este reservorio aumenta cuando el gasto de energía es menor que la ingesta y disminuye cuando el gasto energético es mayor que la ingestica.  Los adipocitos ademas de almacenar energía, también regulan el metabolismo energético al secretar sustancias endocrinas y paracrinas, es por esto que el tejido adiposo también es considerad un órgano endocrino.

TEJIDO ADIPOSO BLANCO  El tejido adiposo blanco está conformado por adipocitos uniloculares. à Células esféricas que contienen una gran gota lipídica (o vacuola) donde se almacenan los triglicéridos, debido a que esta gota ocupa gran parte del volumen de la célula el núcleo se ve desplazado hacia la periferia.  El TAB (WAT) predomina en el ser humano adulto.  El TAB tiene varias funciones, en las que se incluyen: almacenamiento de energía, aislamiento térmico, amortiguador de órganos vitales, síntesis y secreción de hormonas y citoquinas.  Las hormonas y citoquinas que sintetizan y secretan son conocidas como adipocinas, estas intervienen, entre otras cosas, en la homeostasis energética y en la respuesta inmunitaria. TEJIDO ADIPOSO PARDO  El tejido adiposos pardo está conformado por adipocitos multiloculares. à Células esféricas, mas pequeñas que las del tejido adiposo blanco, que contienen muchas gotitas (vacuolas) lipídica y también tiene muchas mitocondrias.  El TAP (BAT) está presente en grandes cantidades en la etapa fetal del ser humano.  Durante la primera decada de vida el TAP (BAT) disminuye, sin embargo, no desaparece por completo pudiéndose encontrar alrededor de órganos internos.  El TAP se encarga de convertir la grasa almacenada en calor, mediante un proceso conocido como termogénesis. Este proceso está regulado por el sistema nervioso simpático que se encarga de preservar la temperatura corporal ante temperaturas inferiores a las fisiológicas.

TEORÍA DE LA TRANSDIFERENCIACIÓN Según esta teoría un adipocito blanco puede transformarse en un adipocito pardo y viceversa dependiendo de las necesidades del cuerpo. Se cree que cuando el cuerpo esta expuesto a temperaturas frías durante largos periodos de tiempo o actividad física, los adipocitos blancos se transforman en pardo con el fin de aumentar la actividad termogénica y asi generar calor. Por otro lado, los adipocitos pardo se transformarán en blancos cuando el equilibrio energético es positivo y se necesita aumentar el almacenamiento de triglicéridos. Se espera que en un futuro se logre entender como se dan estas transformaciones, para asi poder determinar blancos farmacológicos que ayuden al tratamiento de la obesidad, diabetes y otras enfermedades metabólicas.

REGULACIÓN DE LA INGESTA CALÓRICA Y EL GASTO ENERGÉTICO El cuerpo humano como sistema dinámico tiende siempre al equilibrio buscando condiciones de “comodidad fisiológica” por esta misma razón, se busca controlar la ingesta calórica y el gasto energético. Su principal propósito, de carácter evolutivo, es de asegurarse de que haya una ingesta calórica suficiente para cubrir las necesidades energéticas del cuerpo, derivadas de la actividad física, crecimiento, reproducción, etc. Su principal objetivo no es prevenir la obesidad, sino evitar la desnutrición.

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Orexígeno: Estimulante del apetito Anorexígeno: Depresor de apetito

SEÑALES AFERENTES: Permiten detectar el estado energético del organismo a largo y corto plazo.  Corto plazo:  Hambre: Nervio vago, Grelina  Saciedad: Péptidos YY3-36, GLP-1 (análogo al glucagón 1), CCK (colecistoquinina).  Largo plazo: Leptina, insulina LEPTINA: Es la principal señal aferente que informa sobre el estado de las reservas energéticas del cuerpo a largo plazo: Los triacilgliceridos almacenados en los adipocitos blancos. Los niveles séricos de leptina son proporcionales a la cantidad de tejido adiposo y disminuyen ante la pérdida de peso. Al disminuir, informan al cerebro de disminución en las reservas energéticas y por ende, un balance energético negativo. En respuesta, el cerebro aumenta el apetito y disminuye el gasto energético para así restablecer el balance. Esta hormona, secretada por el adipocito hacia el torrente sanguíneo, tiene la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica y adherirse al receptor LepR, fosforilando la kinasa Jak2(kinasa de janus), que a su vez recluta y fosforila la molécula transductora STAT3 (traductor de señal y activador de la trascripción 3), la cual se dimeriza y se trasloca al núcleo, dónde activa la transcripción de los genes responsables de la respuesta eferente. Este tipo de receptores no solo se encuentran en el SNC, también están en múltiples tejidos, como por ejemplo las células B de páncreas. SEÑALES DEL TRACTO GASTROINTESTINAL

A corto plazo (en respuesta a una comida), hay una serie de hormonas secretadas por el tracto gastrointestinal con capacidad de regular el apetito, actuando en los mismos centros cerebrales que la leptina para generar una sensación de saciedad o hambre. COLECISTOQUININA (CCK)  Ante la presencia de ácidos grasos y proteínas en el duodeno, las células duodenales de tipo 1 la secretan al torrente sanguíneo estimulando el peristaltismo, la contracción de la vesícula biliar y la liberación de enzimas pancreáticas y jugos gástricos.  Actúa localmente sobre los receptores CCK-1R de los nervios vagales, informando al cerebro que dichas macromoléculas están siendo procesadas y que prontamente serán absorbidas. PÉPTIDO SIMILAR AL GLUCAGÓN (GLP1) Es un péptido de 30 aminoácidos derivados del gen proglucagón. Se secreta al torrente por las células-L intestinales del íleo y del colon en respuesta a la presencia de nutrientes en el lúmen. Su efecto es aumentar la secreción de insulina en dependencia de la glucosa, reducir la secreción de glucagón y disminuir el consumo de alimentos. PYY Péptido de 36 aminoácidos que causa que se reduzca el consumo de alimentos al ser liberado al torrente sanguíneo por las células L endocrinas del íleo y el cólon en respuesta a la presencia de ácidos grasos en el lúmen. Su forma más común es PYY3-36, la cual se adhiere al receptor hipotalámico NPY-Y2. GRELINA Secretada en el torrente sanguíneo por las células endocrinas que recubren el fondo del estómago. LA secreción de grelina está estimulada por el ayuno, aumenta prepandialmente y es suprimida por la ingesta de alimentos, es orexígena, lo que significa que aumenta la ingesta de alimentos al modular la actividad de las neuronas del AGRP/NPY del núcleo arcuato del hipotálamo. CENTROS INTEGRADORES CEREBRALES Los centros integradores cerebrales se encarga de integrar las señales aferentes y determinar las señales eferentes. El hipotálamo es el centro integrador más importante, este se encarga de detectar la cantidad de nutrientes/ energía disponible y a partir de esta información determinar un comportamiento. Existen dos grupos neuronales en el núcleo arcuato o arqueado (en el hipotálamo) que producen neuro mediadores específicos al recibir las señales aferentes que reflejan el estado energético.

Neuronas de propiomelanocortina (POMC) Estas neuronas tienen actividad anorexigénica y son activadas por la leptina. En estas neuronas la POMC es procesada por dos enzimas especificas conocidas como prohormona convertasa 1 (PC1) y prohormona convertasa 2 (PC2). Estas enzimas (proteasas) convierten la POMC en la hormona estimulante de melanocitos α (α - MSH), una hormona anoxigénica. Estas neuronas mandan una proyección a neuronas de segundo orden que se encuentran en otro núcleo del hipotálamo, el núcleo paraventricular (PVN). En este núcleo se encuentra el receptor de melanocortina – 4 (MC4R) al cual se le une la α – MSH activándolo. Las neuronas del PVN tienen conexiones con otras áreas del hipotálamo y el tallo cerebral con el fin de producir una inhibición integrada del apetito y aumento del gasto energético.

Neuronas de la proteína relacionada a AGOUPI (AGRP) Estas neuronas tienen activad orexigénico y son inhibidas por la leptina. También son moduladas por hormonas gastrointestinales, como la Grelina y el PYY. Las neuronas de primer orden es decir las que se encuentran en el núcleo arcuato envían su proyecciones al núcleo paraventricular. El AGRP se une al MC4R es inhibido, evitando que las neuronas de este núcleo (PVN) cumplan su función anorexigénica. SEÑALES EFERENTES Son enviadas desde el núcleo paraventricular junto con aferentes del área lateral del hipotálamo, el núcleo ventro-medial y el núcleo dorso medial. Estas señales producen cambios en la ingesta y el gasto energético, cambios que dependen de cuál de las dos vías, mencionadas anteriormente, se haya activado. La integración de la información proveniente del núcleo paraventricular con las demás áreas del hipotálamo y el tallo cerebral tiene como fin estimular el sistema nervioso simpático y parasimpático y la secreción de hormonas tiroideas. Todo esto influye en la regulación de la sensación de hambre, la ingesta de nutrientes, el tipo de nutrientes elegidos, el metabolismo basal y el gasto energético necesario para el crecimiento y la actividad física. Los dos sistemas afectan la liberación de TRH y de CRH. NPY/AgRP inhibe la liberación de TRH y POMC/CART estimula la liberación de TRH. Controlan así la homeostasis energética TEJIDO ADIPOSO COMO ÓRGANO ENDOCRINO El tejido adiposo además de tener la capacidad de almacenar energía inerte como triglicéridos y liberar ácidos grasos libres y glicerol durante los periodos de mayor necesidad de energía, tiene también la capacidad de expresar y secretar péptidos bioactivos denominados adipiquinas que actúan tanto a nivel local (autocrino o paracrino) como a nivel sistemático (endocrino). En la obesidad, cuando el tejido adiposo se encuentra en exceso, hay una sobreproducción de estas que son:

LEPTINA: Es una hormona con efecto anorexígeno sobre el organismo, es decir, regula el apetito inhibiendo la ingesta de alimentos y aumentando el gasto energético para mantener constante el peso corporal. Más específicamente es la encargada de generar la señal de saciedad en el cerebro estimulando una zona del hipotálamo enviando una señal que informa que ya hay tejido adiposo suficiente, reduciendo la ingesta de alimentos. La leptina es sintetizada por el tejido adiposo proporcional a la cantidad de tejido que haya, entre más grasa, más leptina. Las personas que no sintetizan o no producen esta hormona no disponen de este mecanismo de saciedad y freno de la ingesta calórica y tienen el riesgo de desarrollar obesidad. Con esto ustedes podrían pensar que de alguna forma la cura para la obesidad podría ser esta hormona, pero:  Los niveles de leptina en las personas obesas son normales o incluso elevados debido a que esta se produce de forma proporcional a la cantidad de grasa en el cuerpo.  Se ha comprobado que las personas que padecen obesidad desarrollan resistencia a la señal de esta hormona, lo que explicaría que a pesar de que se detecten altos niveles de leptina en sangre, el organismo no responde a la señal.

ADIPONECTINA:

Sintetizada por el tejido adiposo blanco, es una proteína plasmática abundante, los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con la masa magra, es decir que están disminuidas en la obesidad. La adiponectina mejora la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo a través de sus acciones mediadas por receptores en el músculo y e hígado. Específicamente, la adiponectina estimula la oxidación de ácidos grasos y la absorción de glucosa en el músculo esquelético y suprime la producción de glucosa en el hígado.

RESISTINA Es una hormona peptídica producida por el adipocito blanco. Está implicada en la resistencia a la insulina en caso de individuos obesos y a la diabetes mellitus tipo II, impidiendo la absorción de glucosa en tejidos insulino dependientes al actuar sobre transportadores encargados de captar la glucosa del plasma.

INHIBIDOR DEL ACTIVADOR PLASMINÓGENO (PAI-1) Es una serpina (proteínas con la capacidad de inhibir otras enzimas del grupo de las proteasas) y el principal inhibidor de la fibrinólisis, por lo que altos niveles de esto pueden aumentar el riesgo de enfermedad coronaria. Contribuye a la formación de trombos y al desarrollo del curso clínico de la enfermedad cardiovascular aguda y crónica. El aumento del PAI-1 puede considerarse un componente del síndrome metabólico. Se ha demostrado que los niveles de este se encuentran elevados en personas obesas ya que sus niveles son regulados en gran proporción por el tejido adiposo por acción del factor de necrosis tumoral –α (TNF-α), el factor de crecimiento transformante–β (TGF-β), angiotensina II, de los cuales todos son producidos en exceso en estados de obesidad e insulinorresistencia, lo que quiere decir que la obesidad es potencial generadora de trombos. SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA, ALDOSTERONA El tejido adiposo también tiene la capacidad de producir varios de los componentes de este sistema como la renina, el angiotensinógeno, la angiotensina I, la angiotensina II, la enzima convertidora de angiotensina y en él también se expresan los receptores AT1 y AT2, también se asocia a la retención de sodio y el incremento de la presión arterial mediado por los nervios renales, lo que significa que cuando el tejido adiposo es abundante, la angiotensina plasmática aumenta y también la tensión arterial.

LA TIROIDES EN RELACIÓN CON LA OBESIDAD Aunque generalmente las personas con obesidad tienen una función tiroidea normal, se ha encontrado una correlación positiva entre la hormona estimulante de tiroides (TSH) y el índice de masa corporal (IMC), esta permite establecer dos posibles escenarios: HIPOTIROIDISMO COMO DESENCADENANTE El hipotiroidismo es un síndrome causado por una deficiencia de hormonas tiroideas. Esta deficiencia genera una disminución en la termogénesis y el metabolismo basal, lo que resulta en un balance energético positivo aumentando el IMC. El aumento de peso en estos pacientes es moderado ya que, al disminuirse la producción de hormonas tiroideas, la sintesis de péptidos orexigenos también disminuye y con estas la ingesta de alimentos. En pacientes con disfunción tiroidea alta el aumento de peso es mayor. OBESIDAD COMO EVENTO DESENCADENANTE Como se mencionó anteriormente la personas con obesidad tienen una función tiroidea normal, aun asi se han encontrado que en el algunos paciente los niveles de TSH están aumentados. Este aumento se debe a que el tejido adiposo secreta leptina y esta afecta el eje hipotálamo- hipófisis – tiroides, aumentando la

concentración de TSH. Sin embargo, es importante mencionar que en obesidad hay una mayor degradación de T4 a nivel hepático. También, se ha planteado que la producción constante de citoquinas por parte del adipocito en obesidad, sumado a la secreción de leptina, que es un determinante de la función inmune a nivel periférico, promueve mecanismos inflamatorios que interfieren en el eje HHT, como por ejemplo la activación de linfocitos helper tipo 1 (Th1). En pacientes obesos, se ha encontrado un aumento de anticuerpos anti- tiroperoxidasa, que es un marcador de enfermedad tiroidea autoinmune y se ha encontrado una relacion positiva entre niveles de leptina y anticuerpos antitiroideos. EL SISTEMA INMUNE EN LA OBESIDAD La obesidad se caracteriza por aumento en la secreción de citoquinas pro inflamatorias y la activación de sus respectivas cascadas de señalización en varios órganos del cuerpo. Cuando los adipocitos blancos alcanzan su capacidad máxima de almacenamiento, se produce una acumulación tóxica de lípidos en otros tejidos conocida como endotoxemia, lo que lleva a la activación de mecanismos proinflamatorios en ellos. Simultáneamente, los adipocitos hipertróficos comienzan a necrosarse debido a que el flujo sanguíneo ya no es suficiente para cubrir sus necesidades, motivo por el cual son infiltrados por diferentes leucocitos, especialmente macrófagos, causando un proceso inflamatorio denominado metainflamación. Este proceso tiene la capacidad de extenderse al sistema nervioso central, causando inflamación del hipotálamo y, por ende, alterando los procesos que regulan el balance energético. Adicionalmente, esta inflamación hipotalámica es la responsable de la resistencia a la leptina que es característica de la obesidad. EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA El TNF- α es una de las adipoquinas aumentadas durante el proceso de metainflamación y se ha relacionado con resistencia a la insulina. La insulina es una hormona liberada por las células ß pancreáticas en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre, promoviendo el anabolismo de lípidos e inhibiendo su catabolismo. La acción del TNF- α disminuye la señalización intracelular de la insulina en varios tejidos, como el músculo esquelético, mediante la inhibición del sustrato IRS-1 en el receptor de insulina. Este sustrato es el responsable de la fosforilación de los residuos de tirosina, que es el evento inicial de la cascada de señalización de la insulina, motivo por el cual las personas obesas tienden a tener hiperglucemia. Si bien en la mayoría de los pacientes obesos las células ß-pancreáticas pueden producir suficiente insulina para contrarrestar la resistencia, esa sobreproducción constante puede causar fallas en su funcionamiento, y por ende diabetes melitus tipo 2 en sujetos predispuestos. De hecho, alrededor del 80% de las personas con esta enfermedad son obesas. A parte de esto, el TNF- α se ha relacionado también con los lípidos séricos. Se sabe que su presencia causa una elevación de la concentración de triacilglicéridos y de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), al igual que una disminución con el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). INTERLEUQUINA 6 (IL-6) En la obesidad se aumenta la producción de citoquinas de la familia de las IL-6, como lo son IL11, CNTF, CT-1, CLC, LIF, OsM. Estas citoquinas han sido relacionadas con condiciones como la enfermedad hepática, insulinoresistencia y patología cardiovascular. ...