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Capítulo de receptoresinmunes y transducción de señales en celulas de la inmunidad...

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13/6/2020

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CAPÍTULO

Receptores inmunes y transducción de señales Abul K. Abbas MBBS, Andrew H. Lichtman MD, PhD y Shiv Pillai MBBS, PhD Inmunología celular y molecular , capítulo 7, 145-178

La idea de que las células tienen receptores de superficie específicos que pueden ser activados por ligandos externos surgió de uno de los fundadores de la inmunología moderna. Paul Ehrlich, en su "teoría de la cadena lateral" publicada en 1897, concibió los anticuerpos en la superficie de las células inmunes que reconocen los antígenos e instruyen a las células para que liberen más del mismo anticuerpo. Los receptores de la superficie celular para las hormonas se descubrieron muchas décadas después, en la segunda mitad del siglo XX, pero mucho antes de la identificación de los receptores de antígenos en los linfocitos a principios de la década de 1980. Los receptores de la superficie celular cumplen varias funciones principales, incluida la inducción de señalización intracelular que conduce a la activación celular, la adhesión de una célula a otra o a la matriz extracelular, y la internalización de moléculas y células extracelulares. La transducción de señales se refiere en general a las vías bioquímicas intracelulares que se activan en las células después de la unión de ligandos a receptores específicos. La mayoría de los receptores de señalización, pero no todos, se encuentran en la membrana plasmática. La señalización iniciada por estos receptores generalmente implica una fase citosólica inicial cuando la porción citoplasmática del receptor o de las proteínas que interactúan con el receptor puede modificarse enzimáticamente. Esto a menudo conduce a la activación o translocación nuclear de los factores de transcripción que son silenciosos en las células en reposo, seguido de una fase nuclear cuando los factores de transcripción orquestan los cambios en la expresión génica ( Fig. 7.1 (f0010) ) Algunas vías de transducción de señales estimulan la motilidad celular o activan la exocitosis de

gránulos del citoplasma sin un cambio en la expresión génica. La transducción de señales puede tener varias consecuencias diferentes para una célula, incluida la adquisición de nuevas funciones, la inducción de

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diferenciación, el compromiso con un linaje específico, la protección contra la muerte celular, el inicio de respuestas proliferativas y de crecimiento, y la inducción de la detención del ciclo celular o de muerte por apoptosis.

FIGURA 7.1 La señalización desde la superficie celular implica fases citosólicas y nucleares. Se muestra un receptor genérico que activa una tirosina quinasa no receptora después de que se une al ligando. En la fase de señalización citosólica, la quinasa no receptora fosforila un residuo clave de tirosina en la cola citoplasmática del receptor, como resultado de lo cual la cola del receptor que contiene fosfotirosina puede reclutar una enzima aguas abajo que se activa una vez que es reclutada. En la fase citosólica, esta enzima activada aguas abajo modifica postraduccionalmente un factor de transcripción específico que se encuentra en el citoplasma. En este ejemplo simplificado, la fase citosólica tiene un solo evento enzimático, pero muchas vías de transducción de señales reales implican múltiples pasos. En la fase nuclear,

Los receptores de antígeno en los linfocitos B y T se encuentran entre las máquinas de señalización celular más sofisticadas conocidas, y formarán una gran parte del enfoque de este capítulo. Primero proporcionaremos una visión general amplia de la transducción de señales, seguida de una discusión sobre la señalización mediada por receptores de antígenos distribuidos clonalmente en linfocitos. Al analizar los receptores de antígeno en las células T y B, examinaremos el papel de otros receptores, incluidos algunos llamados coreceptores y otros denominados receptores coestimuladores, que facilitan o mejoran la activación de linfocitos por el receptor de antígeno. También discutiremos el papel de los receptores inhibitorios en las células T, B y las células asesinas naturales (NK) y consideraremos diferentes categorías de receptores de citocinas y mecanismos de transducción de señales iniciados por estos receptores. Finalmente,

Descripción general de la transducción de señales

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Los receptores que inician respuestas de señalización son generalmente proteínas integrales de membrana presentes en la membrana plasmática, donde sus dominios extracelulares reconocen ligandos o estructuras secretadas solubles que están unidas a la membrana plasmática de una célula vecina o a la matriz extracelular. Otra categoría de receptores, los receptores nucleares, son los factores de transcripción intracelular que se activan mediante ligandos solubles en lípidos que pueden atravesar la membrana plasmática. El inicio de la señalización desde un receptor de la superficie celular puede requerir la agrupación de proteínas receptoras inducida por el ligando, llamada reticulación, o puede implicar una alteración conformacional del receptor inducida por su asociación con el ligando. Ambos mecanismos de iniciación de la señal típicamente dan como resultado la creación de una nueva forma geométrica en la porción citosólica del receptor que promueve interacciones con otras moléculas de señalización. Un evento temprano común en la transducción de señales es la adición enzimática de un residuo de fosfato en una cadena lateral de tirosina, serina o treonina en la porción citosólica de un receptor o en una proteína adaptadora . Las enzimas que agregan grupos fosfato en las cadenas laterales de aminoácidos se denominan proteínas quinasas . Muchos de los eventos iniciadores en la señalización de linfocitos dependen de proteínas quinasas que fosforilan residuos de tirosina específicos, y estas enzimas se denominan proteínas tirosina quinasas . Otras proteínas quinasas que están involucradas en distintas vías de señalización son las serina / treonina quinasas, que fosforilan los residuos de serina o treonina. Algunas enzimas activadas aguas abajo de los receptores de señalización fosforilan sustratos lipídicos; Por lo tanto, se conocen como lípidos quinasas . Para cada categoría de evento de fosforilación, existen fosfatasas específicas, enzimas que pueden eliminar los residuos de fosfato y, por lo tanto, modular la señalización. Estas fosfatasas juegan papeles importantes, generalmente inhibitorios, en la transducción de señales. La fosforilación de proteínas no es la única modificación postraduccional que impulsa la transducción de señales. Muchas otras modificaciones pueden facilitar la señalización de eventos. Un tipo de modificación que describiremos más adelante en este capítulo es la adición covalente de moléculas de ubiquitina que se dirigen a las proteínas para la degradación o conducen la transducción de señales en muchas células, incluidos los linfocitos. Muchas proteínas de señalización importantes se modifican mediante la adición de lípidos que pueden ayudar a localizar estas proteínas en una región especializada de la membrana plasmática para que interactúen eficientemente con otras moléculas de señalización que también están dirigidas a este microdominio de membrana. Algunos factores de transcripción se modifican funcionalmente por acetilación, y el N - Las colas terminales de histonas pueden acetilarse y metilarse para modular la expresión génica, la replicación de ADN y los eventos de recombinación de ADN. Los receptores celulares se agrupan en varias categorías según los mecanismos de señalización que usan y las vías bioquímicas intracelulares que activan ( Fig. 7.2 (f0015) ): • Algunos receptores usan tirosina quinasas no receptoras. Las colas citoplasmáticas de los polipéptidos de unión a ligando de estos receptores no tienen actividad catalítica intrínseca, pero una tirosina quinasa intracelular separada, conocida como tirosina quinasa no receptora, participa en la activación del receptor al fosforilar motivos específicos en el receptor o en otras proteínas asociadas con el receptor (ver Fig. 7.1 (f0010) ) Una familia de receptores llamados receptores inmunes, algunos de los cuales reconocen antígenos mientras que otros reconocen las porciones Fc de los anticuerpos, todos usan tirosina quinasas no receptoras para https://www-clinicalkey-es.sibulgem.unilibre.edu.co/#!/content/book/3-s2.0-B9780323479783000077?scrollTo=%23top

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iniciar la señalización. Además de la familia de receptores inmunes, algunos receptores de citoquinas, discutidos más adelante en este capítulo, usan tirosina quinasas no receptoras. Las integrinas, receptores clave de adhesión en el sistema inmune, también señalan mediante la activación de tirosina quinasas no receptoras. • Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son proteínas integrales de membrana que activan un dominio (o dominios) de tirosina quinasa intrínseco ubicado en las colas citoplasmáticas de los receptores cuando están reticulados por ligandos extracelulares multivalentes. Un ejemplo de un RTK relevante para la formación de células sanguíneas es la proteína c-Kit. Otros ejemplos de RTK incluyen el receptor de insulina, el receptor del factor de crecimiento epidérmico y el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas. • Los receptores nucleares generalmente se ubican o migran al núcleo, donde funcionan como factores de transcripción. La unión de un ligando soluble en lípidos a su receptor nuclear da como resultado la capacidad de este último para inducir la transcripción o reprimir la expresión génica. Los receptores de hormonas nucleares, como el receptor de vitamina D y el receptor de glucocorticoides, pueden influir en eventos que van desde el desarrollo del sistema inmune hasta la modulación de la expresión del gen de citocinas. • Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son receptores que funcionan activando proteínas de unión a GTP asociadas (proteínas G). Son polipéptidos que atraviesan la membrana plasmática siete veces, por lo que a veces se les llama receptores de serpentina o receptores de siete transmembranas. Un cambio conformacional inducido por la unión del ligando a este tipo de receptor permite la activación de una proteína G heterotrimérica asociada mediante el intercambio de GDP unido con GTP. La proteína G activada inicia eventos de señalización aguas abajo. Los ejemplos de esta categoría de receptores que son relevantes para la inmunidad y la inflamación incluyen receptores para leucotrienos, prostaglandinas, histamina, fragmentos de complemento C3a y C5a, péptidos formil bacterianos, esfingosina-1-fosfato y todas las quimiocinas (ver Capítulo 3 ). Los diferentes tipos de proteínas G vinculadas a distintos GPCR pueden activar o inhibir

diferentes efectores posteriores. Las dos enzimas principales que activan los GPCR son la adenilato ciclasa, que convierte el ATP en la molécula efectora cAMP, capaz de activar numerosas respuestas celulares, y la fosfolipasa C, que también desencadena múltiples señales como se discute más adelante. • Se sabe desde hace tiempo que otras clases de receptores son importantes en el desarrollo embrionario y en ciertos tejidos maduros, y sus funciones en el sistema inmune han comenzado a emerger más recientemente. Las proteínas receptoras de la familia Notch están involucradas en el desarrollo en una amplia gama de especies. La asociación de ligandos específicos con receptores de esta familia conduce a la escisión proteolítica del receptor y la translocación nuclear del dominio citoplasmático escindido (Notch intracelular), que funciona como un componente de un complejo de transcripción. Las proteínas Notch contribuyen a la determinación del destino celular durante el desarrollo de linfocitos (ver Capítulo 8 ) y también puede influir en la activación de los linfocitos maduros. Un grupo de ligandos llamados proteínas Wnt puede influir en la linfopoyesis. (Los nombres de muchas proteínas involucradas en la señalización a menudo se basan en cómo se descubrieron y no reflejan sus funciones, por lo que utilizaremos abreviaturas generalmente aceptadas y no enumeraremos los nombres completos). La señalización a través de receptores transmembrana para estas proteínas puede aumentar los niveles de β-catenina, que puede ingresar al núcleo y activar factores de transcripción que contribuyen al desarrollo de células B y T, como se discutió en el Capítulo 8 . Numerosos otros receptores de señalización y vías descubiertas por primera vez en poblaciones de https://www-clinicalkey-es.sibulgem.unilibre.edu.co/#!/content/book/3-s2.0-B9780323479783000077?scrollTo=%23top

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células no inmunes ahora se están estudiando en el contexto de la biología de los linfocitos. No intentaremos considerar exhaustivamente todas estas vías en este capítulo.

FIGURA 7.2 Principales categorías de receptores de señalización en el sistema inmune. Aquí se muestra un receptor que utiliza una tirosina quinasa no receptora, una tirosina quinasa receptora, un receptor nuclear que se une a su ligando y luego puede influir en la transcripción, un receptor acoplado a la proteína G de siete transmembranas (GPCR) y Notch, que reconoce un ligando en una célula distinta y se escinde, produciendo un fragmento intracelular (IC Notch) que puede ingresar al núcleo e influir en la transcripción de genes diana específicos. GPCR , receptor acoplado a proteína G; AMPc , AMP cíclico

Proteínas y adaptadores de señalización modulares Las moléculas de señalización a menudo se componen de módulos distintos, cada uno con una función de unión o catalítica específica. El concepto de moléculas de señalización modulares se ha ilustrado mejor a partir del estudio de tirosina quinasas no receptoras. El homólogo celular de la proteína transformadora del virus del sarcoma de Rous, llamado c-Src, es el prototipo de una familia inmunológicamente importante de tirosina quinasas no receptoras conocida como la familia de quinasas Src . c-Src contiene varios dominios distintos, dos de los cuales, llamados homología Src 2 (SH2) y homología Src 3 (SH3) dominios, median la unión a otras proteínas de señalización. c-Src también contiene un dominio catalítico de tirosina quinasa y un dominio de adición de lípidos N-terminal que facilita la adición covalente de una molécula de ácido mirístico a la proteína. El miristato ayuda a dirigir las quinasas de la familia Src a la membrana https://www-clinicalkey-es.sibulgem.unilibre.edu.co/#!/content/book/3-s2.0-B9780323479783000077?scrollTo=%23top

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plasmática. Las estructuras modulares de las quinasas de la familia Src, así como otras dos familias de tirosina quinasas discutidas más adelante que son importantes en el sistema inmune, se representan en la figura 7.3 (f0020) .

FIGURA 7.3 La estructura modular de las tirosina quinasas que influyen en la activación de los linfocitos. Los módulos incluyen dominios SH2 que se unen a polipéptidos específicos que contienen fosfotirosina, dominios SH3 que reconocen tramos ricos en prolina en polipéptidos, dominios PH que reconocen PIP3 u otros lípidos derivados de fosfatidilinositol y dominios de homología Tec encontrados en tirosina quinasas de la familia Tec. Las familias de tirosina quinasas representadas son las quinasas de la familia Src, que incluyen c-Src, Lyn, Fyn y Lck; las quinasas de la familia Syk, que incluyen Syk y ZAP-70; y las quinasas de la familia Tec, que incluyen Tec, Btk e Itk. PH , homología de pleckstrina; SH , src homología

Los dominios SH2 están compuestos por aproximadamente 100 aminoácidos plegados en una conformación particular, y se unen a péptidos que contienen fosfotirosina en ciertas proteínas. En la señalización del receptor de antígeno, las quinasas de la familia Src fosforilan residuos de tirosina presentes en motivos particulares en las colas citoplasmáticas de proteínas que forman parte del complejo receptor (descrito más adelante). Estos motivos de fosfotirosina en el complejo receptor de antígeno sirven entonces como sitios de unión para https://www-clinicalkey-es.sibulgem.unilibre.edu.co/#!/content/book/3-s2.0-B9780323479783000077?scrollTo=%23top

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dominios SH2 presentes en tirosina quinasas de la familia Syk, como Syk y ZAP-70 (ver Fig. 7.3 (f0020) ) El reclutamiento de una quinasa de la familia Syk a un receptor de antígeno por medio de una interacción específica de dominio SH2-fosfotirosina es un paso clave en la activación de linfocitos inducida por antígeno. Los dominios SH3 también tienen aproximadamente 100 aminoácidos de longitud, y ayudan a mediar las interacciones proteína-proteína al unirse a tramos ricos en prolina, pero no fosforilados, en ciertas proteínas. Otro tipo de dominio modular, llamado dominio de homología de pleckstrina (PH), puede reconocer fosfolípidos específicos. Los dominios de PH en varias moléculas de señalización, incluida la familia de tirosina quinasa Btk de TEC, reconocen el fosfatidilinositol trifosfato (PIP3), un resto lipídico en la valva interna de la membrana plasmática. Las proteínas adaptadoras funcionan como centros moleculares que unen físicamente diferentes enzimas y promueven el ensamblaje de complejos de moléculas de señalización . Los adaptadores pueden ser proteínas de membrana integrales como LAT (conector para la activación de células T) ( Fig. 7.4 (f0025) ), o pueden ser proteínas citosólicas como BLNK (enlazador de células B), SLP-76 (proteína

enlazadora que contiene el dominio SH2 de 76 kD) y GADS (proteína adaptadora relacionada con Grb-2 aguas abajo de Shc). Un adaptador típico puede contener algunos dominios específicos que median las interacciones proteína-proteína, como los dominios SH2 y SH3, entre otros (hay muchos más tipos de dominios modulares que no se mencionan aquí). Los adaptadores a menudo contienen algunos tramos ricos en prolina que pueden unirse a otras proteínas que contienen dominios SH3, y también a menudo contienen residuos de tirosina que pueden ser fosforilados por tirosina quinasas y sirven como sitios de acoplamiento para otras moléculas de señalización. Los residuos de aminoácidos que están cerca de un resto de tirosina que se fosforila determinan qué dominios SH2 específicos pueden unirse a ese sitio. Por ejemplo, una tirosina quinasa puede fosforilar un motivo YxxM (donde Y representa tirosina, M representa metionina yx se refiere a cualquier aminoácido) en una proteína adaptadora, y esto permitirá la unión de un dominio SH2 en la lípido quinasa, fosfatidilinositol 3quinasa ( PI3-quinasa). Un estiramiento rico en prolina en la misma proteína adaptadora puede unirse a un dominio SH3 en una tirosina quinasa distinta. Por lo tanto, la fosforilación de tirosina del adaptador puede dar como resultado una tirosina quinasa y PI3-quinasa que se encarama una al lado de la otra, lo que resulta en la fosforilación y activación de PI3-quinasa. Por lo tanto, la transducción de señales se puede visualizar como un tipo de fenómeno de redes sociales. Una señal inicial (fosforilación de la tirosina, por ejemplo) hace que las proteínas se acerquen entre sí en los centros designados (adaptadores),

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