Immunologia ABBAS PDF

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IMMUNOLOGIA La funzione fisiologica del sistema immunitario è la difesa da agenti infettivi. Possono suscitare una risposta immunitaria anche sostanze estranee di natura non infettiva. L’immunità è la risposta a componenti microbiche e a macromolecole, come proteine e polisaccaridi, indipendentemente dalle conseguenze fisiologiche o patologiche di tale risposta. In alcune situazioni, anche le molecole self possono attivare una risposta immunitaria (autoimmune). L’immunità innata/ naturale/ nativa consiste in meccanismi di difesa cellulare e biochimici preesistenti all’infezione e pronti a reagire con rapidità. Questi meccanismi rispondono ai prodotti dei microbi e delle cellule danneggiate e reagiscono in modo identico alle ripetute esposizioni. I meccanismi dell’immunità innata riconoscono strutture comuni a gruppi di microbi correlati. I principali componenti dell’immunità innata sono: 1. Le barriere fisiche e chimica come epiteli e le sostanze antimicrobiche prodotte dalle superfici epiteliali 2. Le cellule fagocitiche (neutrofili e macrofagi9, le cellule dendritiche e le cellule NK 3. Le proteine del sangue, tra cui i fattori del sistema del complemento e altri mediatori della flogosi. A fianco all’immunità innata esistono altre risposte che aumentano in ampiezza e capacità difensive a ogni successiva esposizione a un particolare agente infettivo. Questa forma di immunità è l’immunità adattativa/ acquisita/ specifica, poiché si sviluppa e si adatta in risposta all’infezione stessa. Le caratteristiche che differiscono dall’immunità adattativa sono la capacità di distinguere le diverse sostanze, la specificità e la capacità di rispondere con maggiore vigore a esposizioni ripetute allo stesso microbo, memoria. I principali componenti dell’immunità adattativa sono i linfociti e i loro prodotti di secrezione, gli anticorpi. Le sostanze estranee che inducono una risposta immunitaria specifica, o che sono riconosciute da linfociti o da anticorpi prendono il nome di antigeni. Le citochine sono un’ampia classe di proteine secrete che possiedono strutture e funzioni diverse, deputate alla regolazione e al coordinamento di numerose attività della cellula dell’immunità innata e adattativa. Tutte le cellule del sistema immunitario secernono alcune citochine ed esprimono recettori specifici che trasducono i segnali di attivazione delle citochine. Funzioni delle citochine: - Crescita e differenziazione delle cellule del sistema immunitario - Attivazione delle funzioni effettrici dei linfociti e dei fagociti e la loro migrazione dal sangue ai tessuti. Quelle che regolano la migrazione sono dette chemochine Vi sono numerose connessioni tra immunità innata e adattativa. L’immunità innata ai microbi stimola e condizione la natura della risposta adattativa. Le risposte adattative funzionano spesso potenziando i meccanismi effettori dell’immunità innata, rendendoli più efficaci. IMMUNITA’ ADATTATIVA Esistono due tipi di risposte adattative: 1. Immunità umorale è mediata da molecole presenti nel sangue e nelle secrezioni mucosali, chiamate anticorpi, che sono prodotti dai linfociti B. gli anticorpi riconoscono gli antigeni microbici neutralizzandone l’infettività e identificandoli per la successiva eliminazione da parte di vari meccanismi effettori. L’immunità umorale costituisce il principale meccanismo di difesa contro i microbi extracellulari e le loro tossine, poiché gli anticorpi secreti possono legarsi agevolandone l’eliminazione.

Tramite i meccanismi effettori gli anticorpi possono neutralizzare i microbi. Per esempio: diversi anticorpi promuovono l’ingestione dei microrganismi da parte delle cellule dell’ospite (fagocitosi), si legano e scatenano il rilascio di mediatori della flogosi da parte di alcuni leucociti. 2. I linfociti T sono responsabili dell’immunità cellulo-mediata/ cellulare. I microbi intracellulari, come i virus e alcuni batteri, sopravvivono e proliferano all’interno dei fagociti e di altri tipi cellulari e diventano inaccessibili agli anticorpi circolanti. La difesa contro tali infezioni dipen de dall’immunità cellulare, che elimin a i serbatoi di infezione attraverso l’eliminazione dei microbi residenti nei fagociti e l’uccisione delle cellule infette. Alcuni linfociti T contribuiscono a reclutare altri tipi di leucociti in grado di eliminare i patogeni e di aiutare i linfociti B a produrre anticorpi efficaci. Nell’immunità umorale, i linfociti B secernono anticorpi che prevengono l’infezione ed eliminano i microbi extracellulari. Nell’immunità cellulare, i linfociti T helper attivano i macrofagi a uccidere i microbi fagocitati o i CTL uccidono direttamente le cellule infette. La protezione immunologica verso un microbo deriva solitamente dalla risposta dell’ospite. L’immunità che deriva dall’esposizione ad un antigene è detta immunità attiva poiché l’individuo immunizzato ha un ruolo attivo nella risposta all’antigene. Individui e linfociti che non hanno incontrato un particolare antigene sono detti naive. I soggetti che hanno risposto ad un antigene microbico e sono protetti dalla successiva esposizione allo stesso microbo sono detti immuni. L’immunità può essere anche conferita a un individuo in contesti sperimentali mediante trasferimento di siero o linfociti da un soggetto vaccinato. Questo processo è noto come trasferimento adottivo. Il ricevente diventa immune a quel particolare antigene senza essere stato mai esposto. Questa forma di immunità è detta passiva. Un esempio di immunità passiva fisiologico è il trasferimento di anticorpi materni al feto attraverso la placenta, che consente ai neonati di combattere le infezioni ancor prima di acquisire la capacità di produrre anticorpi. L’immunizzazione passiva contro tossine batteriche, attraverso la somministrazione di anticorpi è una terapia salvavita nei confronti di infezione potenzialmente letali come rabbia, morso dei serpenti. Immunità umorale: tipo di immunità che può essere trasferita ai soggetti non immunizzati, o naive attraverso frazioni ematiche acellulari contenenti anticorpi prelevati da soggetti immunizzati. Immunità cellulare viene definita come il tipo di immunità che può essere trasferita ad un animali naive attraverso i linfociti T ottenuti da animali vaccinati, ma non con plasma o siero Caratteristiche delle risposte immunitarie adattative: - Specificità e diversificazione. Assicura che la risposta immunitaria a un microbo o a un antigene non microbico sia specifica per quel microbo o antigene. Le risposte immunitarie sono specifiche verso porzioni distinte di una singola proteina complessa, di un polisaccaride o di altre macromolecole. Le porzioni degli antigeni che sono riconosciute dai linfociti in modo specifico sono chiamate epitopi (determinanti). Questa specificità esiste perché i singoli linfociti esprimono recettori di membrana in grado di discriminare le sottili differenze presenti nella struttura dei diversi antigeni. I linfociti di un individuo possiedono la capacità di riconoscere un enorme numero

di antigeni, definito repertorio linfocitario. La proprietà del repertorio linfocitario è definita diversificazione ed è il risultato della variabilità dei siti di legame dei recettori con l’antigene. Vi sono molti cloni di linfociti che differiscono nella struttura dei loro recettori e quindi nella loro specificità verso gli antigeni. Questo genera un repertorio ampio e molto variegato. L’espressione di diversi recettori per l’antigene in diversi cloni linfocitari costituisce la ragione per cui i recettori dei linfociti T e B vengono considerati distribuiti in modo clonale. - Memoria. L’esposizione del sistema immunitario a un antigene non self aumenta la sua futura capacità a rispondere a quell’antigene. Le risposte alle successive esposizioni dello stesso antigene sono più rapide, più potenti. La risposta secondaria si basa sul fatto che a ogni esposizione antigenica si generano cellule a lunga sopravvivenza specifiche per quel dato antigene. Le cellule della memoria possiedono particolari caratteristiche che le rendono più efficienti dei linfociti naive nell’eliminazione dell’antigene. I linfociti B della memoria producono anticorpi che legano gli antigeni con una affinità più elevata di quanto non facciano le cellule B naive. - Espansione clonale. Quando i linfociti riconoscono l’antigene per cui sono specifici, vanno incontro a una forte Antigeni X e Y inducono la produzione di anticorpi con proliferazione. Il termine espansione clonale si riferisce all’aumento dei numeri di linfociti che esprimono un specificità diversa. La risposta secondaria all’antigene X è recettore identico per i medesimo antigene e quindi appartengono allo stesso clone. L’aumento del numero delle più rapida della primaria (memoria) cellule specifiche per un determinato antigene permette all’immunità adattative di fronteggiare il rapido aumento degli agenti patogeni. - Specializzazione. Il sistema immunitario risponde in modo differenziato a diversi tipi di microbi. Le risposte umorali e cellulo mediate sono attivate da classi diverse di microbi, oppure dallo stesso microbo in stadi diversi dell’infezione. - Risoluzione e omeostasi. Normalmente tutte le risposte immunitarie si esauriscono nel periodo successivo alla stimolazione antigenica, permettendo al sistema immunitario di tornare allo stato di riposo, una condizione definita omeostasi. La risoluzione della risposta immunitaria è in genere dovuta all’eliminazione dell’antigene che fa venire meno lo stimolo che ha determinato l’attivazione e la sopravvivenza dei linfociti. Tutti i linfociti (esclusi quelli della memoria) una volta privati dell’opportuna stimolazione, vanno incontro a morte per apoptosi. - Non reattività verso il self. Una delle principali proprietà del sistema immunitario di un individuo sano è la capacità di riconoscere gli antigeni estranei all’organismo (non self), rispondervi ed eliminarli senza reagire algi antigeni propri dell’indivuo (self). La non responsività immunologica è detta tolleranza. La quale viene perseverata grazie a molti meccanismi ad esempio, l’inattivazione dei linfociti autoreattivi e l’azione di cellule soppressive. Le alterazioni nell’induzione o nel mantenimento della tolleranza determinano risposte contro gli antigeni self che possono sfociare in patologie autoimmuni. Queste caratteristiche dell’immunità adattativa sono necessarie affinché il sistema immunitario possa adempiere alla sua funzione fisiologica di difesa dell’ospite. La specializzazione consente all’ospite di modulare le risposte per meglio combattere i diversi tipi di microbi. L’autolimitazione della risposta permette al sistema immunitario di tornare ad uno stato di riposo dopo aver eliminato ogni antigene estraneo e di prepararsi alla risposta ad altri antigeni. La tolleranza al self è fondamentale per prevenire gravi reazioni contro cellule o tessuti autologhi. La risposta immunitaria è regolata da meccanismi di feedback +, deputati ad amplificare le reazioni e da meccanismi che prevengono le risposte inappropriate. Questi meccanismi sono importanti per permettere ai pochi linfociti di attivarsi e di eradicare l’infezione, vengono anche avviate strategie di controllo preposte a prevenire l’eccessiva attivazione dei linfociti, che potrebbe causare danno ai tessuti circostanti, e a impedire la risposta nei confronti di antigeni self.

Componenti cellulari del sistema immunitario adattativo Le principali cellule sono i linfociti, le cellule accessorie e le cellule effettrici . I linfociti sono le cellule che riconoscono e rispondono in modo specifico agli antigeni estranei e quindi rappresentano i mediatori dell’immunità umorale e cellulare. I linfociti B sono i soli in grado di produrre anticorpi, riconoscono gli antigeni extracellulari solubili e quelli presenti sulla superficie cellulare. I linfociti T, le cellule dell’immunità cellulare, riconoscono gli antigeni dei microbi intracellulari. I linfociti T agiscono sia aiutando le cellule fagocitiche a eliminare i microbi, o uccidendo loro stessi le cellule infettate. Non producono anticorpi. Hanno una specificità ristretta nei confronti degli antigeni; riconoscono solo antigeni peptidici associati ad alcune proteine codificate dai geni del complesso maggiore di istocompatibilità MHC, espresse sulla superficie delle cellule dell’ospite. Riconoscono e rispondono agli antigeni associati alla superficie cellulare ma non a quelli solubili. I linfociti T comprendono popolazioni funzionalmente distinte: linfociti T helper e i linfociti T citolitici o citotossici (CTL). In risposta alla stimolazione antigenica, i T helper secernono citochine che funzionano come messaggeri del sistema immunitario. Le citochine prodotte dai linfociti T stimolano la proliferazione e la differenziazione degli stessi linfociti T e di altre cellule, quali i linfociti B, i macrofagi e altri leucociti. I CTL uccidono le cellule che presentano antigeni estranei non self, come le cellule infettate dal virus o da altri microbi. I linfociti T regolatori svolgono il ruolo di inibire le risposte immunitarie. Una piccola popolazione di linfociti T possiede marker caratteristici delle cellule NK. Queste cellule vengono chiamate cellule NKT. L’inizio e lo sviluppo delle risposte adattative richiedono che l’antigene sia catturato e presentato ai linfociti specifici. Le cellule che svolgono questo ruolo sono chiamate cellule accessorie/ presentati l’antigene (APC). Le APC più specializzate in questa funzione sono le cellule dendritiche, che catturano antigeni microbici presenti nell’ambiente. Questi vengono portati agli organi linfoidi e presentati ai linfociti T naive per dare inizio alla risposta immunitaria umorale e cellulare. L’attivazione dei linfociti in seguito al riconoscimento dell’antigene innesca molteplici meccanismi volti all’eliminazione dell’antigene. Spesso l’eliminazione richiede la partecipazione di cellule effettrici che mediano l’effetto finale della risposta immunitaria. I linfociti e le APC sono concentrati in organi linfoidi. IMMUNITA’ ANTIMICROBICA Il sistema immunitario innato ha il compito di impedire l’ingresso e di annullare o almeno limitare la crescita dei microrganismi che stanno colonizzando i tessuti. Le principali aree che costituiscono un’interfaccia con l’ambiente, cioè la cute, i polmoni, l’apparato gastrointestinale e respiratorio, sono rivestite da uno strato uniforme di epitelio che svolge un ruolo di barriera, la quale previene l’ingresso dei microrganismi. Quando questi riescono a superare la barriera vengono intercettati da altre cellule dell’immunità innata. La risposta cellullare dell’immunità è rappresentata da due strategie: 1- L’infiammazione consiste nel richiamo di proteine plasmatiche e leucociti circolanti nei tessuti, dove vengono attivati per eliminare i microbi. Le cellule fagocitiche, i neutrofili e i monociti costituiscono i principali tipi leucocitari reclutati durante la risposta infiammatoria 2- Le difese antivirali si basano sull’azione di alcune citochine che conferiscono alla cellula la resistenza all’infezione e attivano le cellule specializzate del sistema immunitario innato, le cellule NK, a uccidere le cellule infettate. I microbi in grado di resistere a questi meccanismi di difesa entrano in circolo dove vengono riconosciuti da proteine dell’immunità innata. Tra queste, le più importanti fanno parte del sistema complemento. Quando le proteine del sistema complemento sono attivate in seguito al contatto con le superfici microbiche, vengono tagliate e attivano le diverse risposte infiammatorie. Inoltre, queste proteine possono rivestire la superficie (opsonizzare) dei microbi al fine di favorirne la fagocitosi e la lisi.

L’immunità innata è efficace ma una caratteristica saliente dei microbi è quella di essersi evoluti per resistere a queste strategie. La difesa verso questi tipi di patogeni necessita dell’intervento dell’immunità specifica. L’immunità adattativa utilizza tre principali strategie: - Anticorpi legano i microrganismi e ne impediscono l’interazione con le cellule dell’ospite. Promuovono anche l’ingestione e l’uccisione da parte dei fagociti - Fagocitosi. Le cellule fagocitiche ingeriscono ed uccidono i microbi con l’aiuto dei linfociti T helper e degli anticorpi che ne aumentano il potenziale microbicida. - Uccisione cellulare. I CTL uccidono le cellule infettate, in cui i microrganismi non sono accessibili all’azione degli anticorpi e ai meccanismi litici dei fagociti. L’obbiettivo dell’immunità adattativa è attivare uno o più meccanismi di difesa nei confronti dei microbi che si localizzano in diversi distretti anatomici. Tutte le risposte adattative si sviluppano in fasi sequenziali, ognuna delle quali corrisponde a specifiche azioni dei linfociti. 1. Cattura e presentazione dell’antigene. Il numero dei linfociti naive specifici per un dato antigene è estremamente limitato e la quantità dell’antigene stesso può essere limitata. Le cellule dendritiche localizzate nell’epitelio e nei tessuti connettivi catturano i microrganismi e digeriscono le loro proteine in frammenti, che vengono poi espressi sulla membrana in associazione alle molecole MHC, che sono le proteine dell’immunità adattativa specializzate nella presentazione dei peptidi antigenici. Le cellule dendritiche trasportano gli antigeni ai linfonodi drenanti dove i linfociti T naive ricircolano. I microrganismi che raggiungono infatti i linfonodi o la milza sono riconosciuti in loco nella loro forma nativa da linfociti B specifici. Gli antigeni possono inoltre essere presentati ai linfociti B da APC presenti negli organi linfoidi. 2. Riconoscimento dell’antigene da parte dei linfociti. Linfociti specifici sono presenti prima dell’esposizione all’antigene e quando un antigene penetra in un organo linfoide secondario, esso si lega alle cellule specifiche per quell’antigene, attivandole. Questo concetto definito ipotesi della selezione clonale secondo questa ipotesi i cloni dei linfociti antigene-specifici si sviluppano prima e indipendemente dall’incontro dell’antigene. Per clone si intende un linfocita dotato di una singola specificità e la sua progenie. Una delle caratteristiche importanti del sistema immunitario è quella di produrre un enorme numero di cloni durante il processo di maturazione linfocitaria, aumentando la possibilità di riconoscere microbi diversi. L’attivazione dei linfociti T naive richiede il riconoscimento del complesso peptide-MHC presentano dalle cellule dendritiche. Poiché i recettori dei linfociti T sono specifici per peptidi associati a MHC, questi linfociti interagiscono solo con antigeni che sono associati ad una cellula e non con antigeni liberi. Per rispondere, i linfociti T hanno bisogno di riconoscere non solo gli antigeni, ma anche altre molecole, chiamate molecole costimolatorie che sono espresse dalle APC stimolate dagli antigeni microbici. Il riconoscimento dell’antigene determina la specificità della risposta immunitaria, mentre la necessità di molecole costimolatorie assicura che i linfociti T rispondano ai microrganismi e non a sostanze innocue. I linfociti B usano i loro recettori per l’antigene per riconoscere antigeni di deversa natura chimica. L’attivazione dei recettori promuove la proliferazione e la differenziazione dei linfociti. 3. Fase di riconoscimento. L’attivazione dei linfociti T helper CD4+ determina la loro proliferazione e differenziazione in cellule effettrici dotate della capacità di produrre citochine. Quando i linfociti T CD4+ sono attivati dall’antigene, secernono la citochina interleuchina 2 (IL-2), che è un fattore di crescita che stimola la proliferazione di cellule specifiche per quell’antigene. Molte cellule effettrici abbandonano gli organi linfoidi in cui si sono differenziate e migrano ai siti di infezione e di infiammazione. Quando i linfociti T effettori incontrano nuovamente cellule infettate svolgono le funzioni effettrici più opportune al fine di eliminare i microrganismi. Alcuni linfociti T helper CD4+ producono citochine che reclutano altri leucociti e attivano la produzione di sostanze microbicide nei fagociti. Questi linfociti T aiutano i fagociti a

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uccidere i microbi. Altri linfociti T helper CD4+ producono citochine che aiutano i linfociti B a produrre anticorpi IgE in grado di attivare gli eosinofili, una sottopopolazione leucocit...