Immunologia - Appunti di lezione 1 PDF

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lezione di biologia: immunologia a livello cellulare...

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-IMMUNOLOGIA BASE -DEFINIZIONE : scienza abbastanza nuova ( prima faceva parte della microbiologia) che studia i meccanismi di difesa dai patogeni ( cercano di colonizzarci)  studio delle cellule, dei tessuti e delle molecole che sono implicate nel difenderci dall’aggressione da parte dei patogeni (batteri, miceti, virus, protozoi e elminti ) che riconoscono e attaccano il nostro organismo alterandone la salute. -sistema reagisce solo verso i patogeni e non verso i non patogeni ( tranne eccezioni) :  

immunopatologia : risposta anche contro non patogeni che danno reazioni immunologiche  es. allergia pioggia ( antigene ambientale) autoimmuni : il sistema immunitario risponde contro le proteine self ( antigeni self)

-ANTIGENE : antigene è una molecola che può essere identificato e legato dalle immunoglobuline o da recettori specifici dei quali sono dotati linfociti T e B  immunogeno è un antigene che stimola una risposta immunitaria -MICROBI : attraversano la cute e le mucose  cute : ha le sue difese  ambiente ostile, difficile da entrare ( ma con ustione è facile perché la protezione sparisce )  mucose : formate da tessuti specializzati negli scambi con l’ambiente ( via accesso patogeni) , sono meno protette rispetto alla cute dall’ ingresso dei microorganismi anche se le strette connessioni tra le cellule epiteliali rendono difficile il passaggio di microorganismi  muco che ha la funzione sia di impedire l’ingresso dei microorganismi sia di facilitarne la rimozione (ciglia dell’albero bronchiale e peristalsi intestinale)  le cellule delle mucose e della cute possono produrre piccoli peptidi con attività antimicrobica : anche noi produciamo degli antibiotici che distruggono i patogeni DEFENSINE -DIFESE INTERNE : si trovano dopo le barriere ( cute e mucose) 1.

2.

IMMUNITA’ INNATA : prima linea di difesa dell’organismo (agisce velocemente)  sempre presente ( sempre attivo) , non richiede prima esposizione, non si modifica : riconosce mediante recettori molecole condivise da microrganismi diversi (carboidrati, lipidi, acidi nucleici) = strutture comuni a più microorganismi ( non hanno molti recettori ma sono specifici perché queste strutture comuni sono fondamentali per la sopravvivenza e quindi sono presenti solo nei patogeni e non nel corpo) IMMUNITA’ ACQUISITA/ ADATTIVO : inizialmente debole o assente ( ci mette tempo per attivarsi) , si potenzia dopo la prima esposizione  dotata di memoria e estrema specificità ( differenza tra microorganismi simili = molti recettori per tutte le strutture possibili )  riconosce proteine presenti sia su sostanze estranee che nell’ospite : capacità di discriminare self da non self.

costituite da: • IMMUNITA’ CELLULO-MEDIATA : cellule specializzate che riconoscono ed eliminano microorganismi o sostanze pericolose • IMMUNITA’ UMORALE : macromolecole solubili che circolano nel sangue e nei fluidi extracellulari rendendoli in ospitabili a invasori - agiscono in modo separato ma comunicano tra loro ( dipendono l’una dall’altra per la massima attività) -COME ATTUANO IL RICONOSCIMENTO ? attraverso dei recettori specifici : riconoscono PAMP ( strutture molecolari associate ai patogeni e condivise dai patogeni)  molecole sui patogeni ( zuccheri, lipidi) e i recettori identificano che il microorganismo è entrato, nonostante ci sono diversi microorganismi riescono a capire in modo generico quale è entrato ( tra i più importanti recettori abbiamo il TLR = tol like receptor) -IMMUNITA’ INNATA: -MEDIATORI SOLUBILI : prodotti costantemente  bersagli di questi mediatori si trovano su ampio range di diversi microorganismi (es. Peptidoglicani, LPS, CpG)

 

protezione verso ampia serie di patogeni riconoscono soprattutto carboidrati, lipidi, acidi nucleici (≠ immunità acquisita proteine)

1. Enzimi antimicrobici (es. Lisozima) 2. Antibiotici peptidici (es. Defensine)  vanno dal batterio e lo distruggono 3. proteine (pro-enzimi) : complemento = generalmente non sono attive (gruppo di proteine seriche circolanti come proenzimi con attività proteasica ) ma quando c’è un microorganismo si attivano a cascata ( amplificano risposta)  induce aumentato killing diretto ( in superfici del microorganismo fanno assemblaggio in pori e perforazione membrana cellulare fino a farlo esplodere ) o indiretto (opsonizzazione e chemioattrazione di leucociti della cellula bersaglio = mandano segnale altre cellule) del microorganismo 4. Proteine della fase acuta (es. Proteina c-reattiva,)  prodotte nel fegato e in caso di infezione vanno in superfici del batterio e cambiano la sua conformazione cosi rendono il batterio riconoscibile al macrofago ( opsonizza zione es. PCR : facile riconoscimento microorganismi) -CELLULE EFFETTRICI : sono prodotte del midollo e sono fagocitiche (riconoscono batterio e mangiamo) 

Nuetrofili : sviluppo nel midollo spinale ( 60% sono essenziali per proteggersi dal batterio) dove sono trattenuti come riserva, poi rilascio in circolo e vitalità per 12 ore, citoplasma ricco di granuli contenenti enzimi anti-batterici  in caso di infezione/infiammazione escono dal circolo ( attraverso i vasi venosi post-capillari, perché lenta la circolazione ) e attivazione fagocitosi : quando sono in circolo cerano i batteri e capiscono che ci sono grazie alle chemochine che richiamano i neutrofili e dicono dove si trovano i batteri.

Macrofagi : sviluppo nel midollo spinale , rilasciati nel sangue, circolano per 1 gg, poi si localizzano nei veri tessuti dove sopravvivono 2-4 mesi  continuo movimento ameboide per esplorare ambiente circostante ( sentinella : prime cellule che mandano segnale di invasione ) se incontrano mediatori infiammatori o segnali di stress : attivazione fagocitosi produzione di citochine e chemochine. -mangiano batteri -mandano segnali e avvisi alle altre cellule per chiedere aiuto : citochine ( molecole che permettono passaggio informazione) 



Cellule natural killer : 10-15% leucociti sangue periferico ( detti ”grandi linfociti granulari”)  capacità di lisare cellule tumorali e cellule infettate da virus (vironi) : prima linea di difesa da infezioni virali e neoplasie ( devono uccidere queste cellule prima che esplodano e infettano) . es, linfociti T killer o NK : riconoscono cellula infettata e la uccidono rilasciando molecole

-IMMUNITA’ ACQUISITA: -CELLULE EFFETRICI : linfociti e organi linfoidi   Linfociti : 10 ^12 nell’adulto • cellule piccole e rotonde con un grande nucleo • distinti in base a funzione ed espressione di proteine in: – T (si differenziano nel timo da precursori immaturi migrati dal midollo osseo)  maggiori – B (derivano interamente dal midollo osseo) •nel sangue periferico: 70-75% T, 10-15% B, 10-15% NK  ogni linfocita ha molecole differenti rispetto ad un altro linfocita : recettori per riconoscere antigeni sono diversi ( ognuno ne ha uno specifico) : sono tutti quelli presenti in natura  se lo incontra prolifera e se no muore dopo un po’ ( vengono prodotti altri) -una volta maturati si localizzano e si trovano negli organi linfoidi periferici ( linfonodi, milza e MALT) non molto i circolo 

Organi linfoidi

primari: timo e midollo osseo dove avviene la linfopoiesi ogni giorno rilasciano 109 linfociti maturi , che circolano nel sangue e migrano nei:

- organi linfoidi secondari: linfonodi , milza , tonsille e tessuto linfoide associato alle mucose (MALT ) -PROLIFERAZIONE LINFOCITARIA avviene in due contesti: – LINFOPOIESI PRIMARIA • nel timo e midollo osseo • produzione di linfociti quiescenti a vita breve rilasciati in periferia – SECONDA REPLICAZIONE • nei tessuti periferici • in seguito ad attivazione • genera cellule effettrici e cellule memoria -perché troviamo i LINFOCITI nei LINFONODI? Non basta che riconoscono l’antigene ma hanno bisogno che un'altra cellula lo riconosca per dargli conferma  scambio di segnale es. tra linfocita T e B in modo da attivarsi ( serve per il controllo perché se fosse un self si andrebbe incontro a distruzione) , se invece non lo riconosce va incontro a morte nel linfoide -LINFA : le cellule endoteliali dei capillari linfatici formano particolari pori che permettono il passaggio di macromolecole  la linfa svolge la funzione di raccogliere gli antigeni dal loro sito di ingresso e di portarli nei linfonodi periferico per fare controllo ed ucciderlo -LINFONODI: H2O e molecole a basso PM dal sangue extra-vasano negli spazi interstiziali . La linfa ritorna nel sangue direttamente o tramite sistema linfatico  durante tragitto nei vasi linfatici, linfa attraversa i linfoidi : •filtro per antigeni estranei •sede di attivazione linfociti specifici i linfociti attivati lasciano i linfonodi con i vasi efferenti e si portano nei tessuti per eliminare l’antigene caratteristica linfociti B e T, a differenza delle altre cellule ematopoietiche, è muoversi attraverso sangue e linfa. ci sono zone dove vanno tutti i linfociti B e zone dove fanno tutti i linfociti T , per capire dove andare ci sono le chemochine ( prodotte cellule linfonodo) che hanno un recettore per indicare la zona -MILZA : funzione  filtra il sangue perché ci possono essere microorganismi ( tendenzialmente sono concentrati maggiormente nei linfonodi) • eliminazione cellule vecchie o danneggiate • risposte contro antigeni presenti in circolo -MIGRAZIONE LINFOCITARIA : i linfociti sono cellule migratorie : continuamente migrano tra i vari organi linfoidi secondari, cambiando sede una o due volte al giorno sorvegliando l’organismo da patogeni  ci sono pochi linfociti per un determinato microorganismo (perché sono specifici) = muovo per pattugliare organismo ( controllo in circolo) e passano da un linfonodo all’altro ( circa ogni 12 ore) dove viene filtrata la linfa e viene effettuato il controllo. -LINFOCITI B: ce ne sono pochi in circolo ma tani nei linfonodi . sono capaci di sintetizzare immunoglobuline →riconoscono e legano specificamente e con alta affinità un dato antigene ( hanno recettore in superfice che sono tutti uguali che riconoscono un solo tipo di antigene ) • inizialmente espresse sulla superficie cellulare come recettore per antigene su linfociti • poi secrete in circolo come anticorpi ( derivano da plasmacellule)  antigene a contatto con i recettori da stimolo di bloccare attraverso le produzione di anticorpi che vanno in circolo e riconoscono microorganismo e lo legano a loro • il legame Ag-Ab sulla superficie cellulare del linfocita B induce proliferazione cellulare e generazione di plasmacellule e successivamente di linfociti B memoria

-anticorpi : causano risposte immuni umorali (perché solubili in tutti i fluidi corporei) e svolgono effetto sistemico funzioni effettrici (eliminazione antigene) : formazione del complesso antigene-anticorpo determina: 1) neutralizzazione antigene 2) ≪opsonizzazione≫ antigene per favorire la fagocitosi da fagociti ( aiutano riconoscimento) o la citotossicità da cellule NK (tramite legame a Fc receptor che riconoscono virus interno cellule ) 3) attivazione cascata complemento da anticorpo legato ad antigene con lisi della cellula bersaglio (es. microorganismo extracellulare o virione libero)  complemento si attiva grazie al legame in superfice con il patogeno che cambia la conformazione e attiva la cascata -AZIONI PROTETTIVE ANTICORPO : a) neutralizzazione tossina batterica b) Neutralizzazione mediante blocco entrata nelle cellule di virus e batteri (rivestimento superficie) c) opsonizzazione e stimolazione fagocitosi da fagociti d) lisi patogeno mediato da complemento e) opsonizzazione e induzione citotossicità cellulo (NK) -mediata -IMMUNOGLOBULINE : glicoproteine prodotti dei linfociti B  legati a membrana ( recettori per attivazione LyB) e secreti con funzione effettrice. -hanno una struttura base : 2 catena Heavy ( pesanti ) 2 catene Light ( leggere) identiche tra loro e ripiegate in domini, ciascuna con regioni costanti (CH e CL) e variabili (VH e VL) :  regione variabile = sito riconoscimento antigene, determina specificità antigene ( FAB riconosce e lega antigene)  diverse regioni costanti ( non è la FAB) catene H con diverse classi ( 5) : IgA, IgD, IgE, IgG, IgM  classi hanno funzioni diverse . es. G = passano attraverso la placenta ( le uniche ) , E = proteggono dai vermi (ermetiche) e allergia. tutte le Ig sono monomeriche eccetto IgM (pentameriche) e IgA (dimeriche) -GENERAZIONE RISPOSTA IMMUOLOGICA : linfociti B o T rilasciati da organi linfoidi in periferia presentano sulla loro superficie un recettore (Ig o TCR) capace di legare un antigene specifico (repertorio recettoriale dei linfociti: milioni di R diversi generati da un meccanismo genetico che opera durante lo sviluppo creando migliaia di varianti geniche che codificano per il R)  se non incontrano antigene si ha la morte entro pochi gg mentre se lo incontrano: legame antigene-recettore : attivazione -la cellula sopravvive e prolifera in cellule figlie: effettrici memoria -generazione di clone linfocitario specifico: cellule tutte identiche a cellule madre ⇒ teorie della sezione clonale (esposizione a antigene promuove selezione di un clone)  risposta effettrice con eliminazione antigene -Siccome sono pochi e specifici i linfociti proliferano e danno origine a cloni ( anticorpi che proteggono infezione)  se si è venuti a contatto con antigene si premunisce con difesa maggiore per una prossima volta ( vaccino) risposta primaria : ci vogliono un po’ di giorni prima che parti e poi anticorpi mano a mano diminuiscono e ci sono cellule della memoria (riconoscimento antigene)  risposta secondaria : più veloce e forte  attivazione della risposta di cellule B e T citotossiche richiede stimolazione da Linfociti T helper attivati (da APC) (2° segnale) mediante: • contatto • secrezione di citochine  avviene all’interno di organi linfoidi secondari 

-RISPOSTA ANTICORPALE: patogeno (prima infezione) = basso numero linfociti che legano antigene  linfocita B con immunoglobuline sulla superficie specifiche per quel dato antigene : riconoscono antigeni in maniera specifica -riconoscimento antigene ⇒ espansione clonale linfociti B (espressione di Ig identiche)  differenziamento a cellula secernente anticorpi (plasmacellula) e differenziamento a cellula memoria. -LISI CELLULARE MEDIATA DA MAC : la lisi cellulare avviene mediante l’assemblaggio all’interno della membrana di piccoli tubi rigidi costituiti da 12-18 molecole -LINFOCITI T : rilevano presenza di sostanze estranee tramite recettori di membrana capaci di riconoscere antigene proteico solo quando processato in piccoli peptidi presentati in uno specifico contesto ( riconoscono solo

strutture proteiche tagliate in peptidi e presentate su tasche)  dal complesso maggiori di istocompatibilità (MHC) sulla superficie di una cellula ( il complesso MHC fa questo meccanismo di taglio ed esposizione) 

MHC classe I (o HLA) : sono sulla superfice delle cellule -espresse su tutte le cellule riconoscono solo peptidi endogeni (sintetizzati all’interno della cellula: es virus, cellule tumorali) - presentano antigene a cellule T CD8+ citotossiche

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MHC classe II : macrofagi non riescono da soli ad eliminare tutti i batteri esterni e quindi chiede aiuto e mandano segnale ai linfociti T prendendo dei pezzi e mettendoli in tasche però diverse perché se no verrebbero uccisi - espresse solo su cellule professionali (APC) - riconoscono antigeni esogeni ( fuori cellula) -presentano antigene a cellule T CD4+ helper (attivazione helper sempre necessaria per generare risposta immune

-originariamente identificati come antigeni presenti sui globuli bianchi HLA e come antigeni di Istocompatibilità MHC di evocare il rigetto degli organi trapiantati  estremamente polimorfi ( differenze tra individui della stessa specie) -linfociti T CD8+ (MHC I) CITOTOSSICI -linfociti T CD4+ (MHC II) HELPER -CELLULE T CITOTOSSICHE : producono perforine che fanno pori e poi uccisione della cellula che presenta la combinazione MHC I peptide specifica per la cellula T citotossica tramite: •induzione di apoptosi: rilascio di perforina-granzimaB • rilascio di tossine citotossiche -FUNZIONE DEI LINFOCITI T HELPER : classe 2 ( macrofagi / cellule dendritiche)  riconoscono Ag presentati da APC e aiutano la risposta immunitaria tramite: – contatto cellula-cellula – secrezione di citochine  in base a secrezione di specifiche citochine classificati in sottopopolazioni: -Linfociti Th1 IL-2, IFN-g, IL-12  stimolano risposte effettrici immunità cellulo-mediata (macrofagi, NK, Ly T CD8+) e sono efficienti nei confronti di cellule infettate da virus, batteri, funghi -Linfociti Th2 IL-4, IL-5, IL-10  stimolano risposte anticorpali e risposte allergiche mediante produzione IgE e attivazione eosinofili, efficienti contro parassiti -ELIMINAZIONE DI UN ANRIGENE DA Immunità innata e adattativa -killing citotossico diretto da linfociti T citotossici _ neutralizzazione di una tossina da anticorpi _ neutralizzazione di un virus da anticorpi _ opsonizzazione e attivazione di fagociti da anticorpi _ attivazione del complemento _ citotossicità cellulo-mediata dipendente da anticorpi da NK cellule Risposta immunitaria e spesso accompagnata da: INFIAMMAZIONE : attivazione di neutrofili, eosinofili, fibroblasti, endotelio con incremento del flusso sanguigno -CITOCHINE : proteine prodotte da molti tipi di cellule, capaci di modulare la funzione di altre cellule  implicate nelle risposte immunitarie e nell’infiammazione 1. regolatrici dell’immunità innata e della infiammazione prodotte da monociti-macrofagi in seguito a contatto con virus e batteri stimolano immunità innata e acquisita 2. regolatrici dell’immunità acquisita mediano la proliferazione e l’attivazione di linfociti T specifici 3. ematopoietiche : stimolano la crescita e il rilascio di nuovi leucociti dal midollo osseo 4. regolatrici della migrazione cellulare: chemochine  azione di richiamano leucociti, ruolo nell’infiammazione e controllo della migrazione linfociti negli organi linfoidi prodotte da monociti, macrofagi, endotelio, fibroblasti, cellule stromali, linfociti etc.

-RISSUNTO CARATTERISTICHE II e IA : 

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sistema immune naturale : non specifico , resistenza non aumenta dopo infezione -meccanismi effettori : cellule fagocitiche e cellule NK -mediatori solubili : proteine del complemento, proteine di fase acuta, citochine e chemochine sistema immune acquisito : specifico, resistenza aumenta dopo infezioni ripetute -meccanismi effettori : linfociti T citotossici, linfociti B -mediatori solubili : anticorpi specifici , citochine e chemochine...