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Immunologia venerdì 4 marzo 2016

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UMBERTO DIANZANI 0321660644 CASA: 0114344139 3498724605 [email protected] Umberto dianzani Esame orale Libri immunologia Kuby (UTET) Janeway (PICCIN) Patologia generale (Immunologia) Dianzani IL sistema immunitario è l'insieme di cellule, tessuti e organi coinvolti in difesa immunitaria per difenderci contro gli agenti infettivi. Organismi multicellulari: bisogna difendere ambiente intracellulare e extracellulare, che è l'ambiente ideale anche per la crescita di batteri. Il primo livello di difesa è rappresentato dalle difese di barriera che delimitano l'ambiente interno da ambiente esterno del corpo; anche i canali mucosi come il tratto gastrointestinali possono essere considerati come un ambiente esterno. Abbiamo delle difese di barriera quindi, che hanno un livello di difesa di tipo meccanico. La migliore difesa meccanica è la cute che è un epitelio pluristratificato che è rafforzato da uno strato cheratinico che è molto resistente, elastico e anche impermeabile all'acqua. A livello delle mucose la cute non può essere usata come rivestimento di barriera, perchè le mucose sono un'area in cui avviene uno scambio tra interno e esterno, impedendo l'ingresso di alcune molecole ma permettendo l'ingresso da altre molecole: esempio tratto grastrointestinale. La parte più specializzata del tratto respiratorio per esempio, come gli alveoli non potrebbero esserci rivestimenti di cute altrimenti non ci sarebbero gli scambi gassosi. Nell'orofaringe non ci sono scambi (epitelio non funzionale ma molto spesso) ricco di batteri, per cui quest'area è più spessa per essere più resistente, anche l'estremità esterna del tratto gastroenterico vicino all'ano è molto spessa per difesa meccanica che non è efficace come quella della cute perché manca lo strato corneo. Ma abbiamo muco secreto dalle ghiandole per cui i batteri vengono bagnati in questo liquido che bagna l'espitelio ed è un liquido vischioso che limita il movimento degli agenti infettivi, ostacolando la possibilità di entrare a contatto con l'epitelio stesso. Il muco poi viene lavato via di modo che i batteri vengano rimossi: nei bronchi ad esempio abbiamo un epitelio ciliato che permette di lavare via la polvere, agenti infettivi facendo muovere questo muco verso l'orofaringe. La tosse è un modo per eliminare rapidamente questo muco nel momento in cui questa secrezione è aumentata. Il muco ha all'interno delle molecole che contrastano l'infezione, appunto battericide, come il lisozima che distrugge la parete batterica. Altre sostanze vanno a legare il ferro. In più a livello del muco abbiamo una molecola sofisticata che sono gli anticorpi, che vengono prodotti al di sotto dell'epitelio e che vengono trasportati nel muco, nel muco abbiamo le immunoglobuline A (IgA), ma passano anche un po' di IgM. Questi anticorpi possono andare a legare molecole tossiche come tossine, ma anche batteri e esercitano un'azione neutralizzante, impedendo loro di andare a infettare. Il processo difensivo a livello dell'interfaccia con l'ambiente esterno è selettivo, perché noi non impediamo a tutti i microrganismi di viviere sulla nostra superficie, ma permettiamo ad alcuni di colonizzarci e ciò avviene a livello della cute ma anche delle mucose come per esempio nell'intestino abbiamo una flora batterica che non è infettiva ma vive per noi ed è saprofita, aiutandoci per esempio nella digestione; producono inoltre alcune vitamine come la vitamina K che non è presente nel cibo, che è importante per la coagulazione. Il nostro sistema immunitario permette a questi batteri di vivere, intervengono anche nella difesa. Altri livelli di difesa: a livello della cute abbiamo le ghiandole sebacee che producono il sebo, che è una sostanza cerea che ostacola l'impianto di batteri e ha un pH ostile ai batteri e ai funghi cioè a 5. la cute infatti ha un pH acido che contrasta l'impianto di batteri. Un pH acido si trova anche a livello dello stomaco (intorno ai 2) grazie alla produzione di HCl che serve a disinfettare il cibo che non è sterile. Lo stomaco quindi può essere visto anche come una sacca di sterilizzazione del cibo. Il sistema immunitario oltre che tollerare i batteri buoni deve tollerare una serie di molecole estranee come il cibo; il nostro sistema immunitario non deve riconoscere queste macromolecole come estranee anche se ci sono delle situazioni in cui il s immunitario non riconosce le molecole del glutine e si ha poi celiachia. Questo è un errore del s. immunitario. Come fa il sistema immunitario a distinguere ciò che buono da ciò che è cattivo? Il s. immunitario riconosce solo ciò che è cattivo (non ciò che è buono, altrimenti sbaglia), cioè solo chi danneggia l'organismo, quindi ciò che è estraneo e che produce danno. Le difese di barriera però sono difese efficaci ma non sempre, possono non essere efficaci perché magari il patogeno ha sviluppato dei sistemi efficaci per superare queste barriere, altri invece non hanno sviluppato ciò ma possono essere molto fortunati come batteri rossi che stavano su un punteruolo che era per terra; se ci pungiamo con questo i batteri entrano superando la barriera, trovando il loro ambiente ideale a 37 °C e cominciano a crescere e raddoppiano ad una crescita esponenziale. Se non avessimo le difese immunitarie moriremmo in pochi giorni (questo si ha con immunodeficienze gravissime): queste difese quali sono? Sono organizzate in due grosse ondate di difesa: 1) risposta infiammatoria è una risposta stereotipata coinvolta in un certo tipo di cellule e che ha l'obiettivo generale di proteggerci dai danni (di tipo infettivo ma anche tissutale per esempio quando ci bruciamo al sole, rossore è una risposta infiammatori perchè raggi UV sono tossici per la pelle e le cellule della pelle vanno in necrosi, per cui le cellule del s. immunitario sostituiscono le cellule morte). Risposta infiammatoria ha due fasi: 1) difensiva e 2) di riparazione. Quali sono le prime cellule che intervengono quando le cellule proliferano? I macrofagi. Il macrofago è una cellula presente in tutti i tessuti. In alcuni tessuti ha un ruolo specifico, per cui è una cellula funzionale, come per esempio nella milza e nel fegato abbiamo macrofagi fissi, infatti la milza è un organo emocateretico e questa funzione è sviluppata dalla polpa rossa, fatta da tessuto spugnoso e sulle pareti si trovano macrofagi che riconoscono quello che deve essere eliminato dal sangue. Poi nel fegato ci sono le cellule del Kuppfer che sono macrofagi che eliminano delle determinate scorie. In tutti i tessuti abbiamo i macrofagi mobili che hanno un ruolo di spazzino, che tengono pulito il tessuto eliminando le cellule che muoiono con morte fisiologica che devono essere sosituiti dalle cellule nuove. Il macrofago fagocita i corpi apoptotici e per fare ciò non c'è bisogno dell'infiammazione. Quando arriva però il batterio il macrofago se ne accorge attraverso dei recettori e a questo punto il macrofago si attiva da quiescente. La principale arma che usa il macrofago è la fagocitosi, inglobando il microrganismo invasore, lo uccide e lo digerisce, ma non finisce qua. Il macrofago infatti recluta gli altri macrofagi presenti nel tessuto che ancora non si sono accorti di ciò, e ciò viene fatto rilasciando delle sostanze che sono le citochine che permettono di richiamare altri macrofagi. Poi vengono richiamate anche delle difese di riserva che sono i granulociti che stanno nel sangue e vivono 1-2 giorni e poi eliminate dalla milza; se c'è un processo infiammatorio, il granulocita se ne accorge perché le citochine prodotte dal macrofago si legano a livello dei vasi sanguigni attraverso dei determinati recettori. A questo punto il globulo bianco che passa attraverso una venula postcapillare, sente questi recettori, si appiccica all'endotelio e va a extravasare a dare aiuto ai macrofagi solitamente fagocitando, soltanto che mentre il macrofago ha lunga vita, il granulocita vive poco e agisce solo quando serve. Questa è unaprima risposta chiamata risposta innata (infiammatoria) perhcè è già pronta nel sangue, va soltanto attivata e non imparano niente. Dopo questo i granulociti muoiono e i macrofagi continuano a fare lo stesso lavoro. Questa risposta non ha memoria ed è sempre la stessa. Se arrivano una serie di batteri e neutrofili si forma quindi il pus. Organismi superiori hanno sviluppato una risposta più efficace che è la seconda ondata, affidata ai linfociti che stanno nel tessuto linfatico secondario come i linfonodi. Questi organi linfatici secondari sono: la milza (polpa bianca) e il MALT (tessuto linfatico associato alle mucose). Tutte le mucose hanno al di sotto dell'epitelio un tessuto linfatico che funge da sentinella in caso ci fosse invasione. In alcune aree mucose questo filtrato linfocitario è così marcato da costituire una sorta di struttura simile al linfonodo, come le tonsille, l'appendice che è un'estroflessione del cieco, e delle placche di tessuto linfatico presenti nel tenue come le placche del Peyer. Nel tessuto linfatico secondario ci sono i linfociti in attesa di incontrare gli antigeni. Il linfocita è presente anche nel sangue e sono linfociti che stanno ricircolando. Il linfocita è una cellula molto più sofisticata del macrofago che sono più o meno tutti uguali (anche se non è proprio vero), che sono tutti diversi l'uno dall'altro, abbiamo infatti almeno 10^13 linfociti diversi, per esempio il linfocita che riconosce E.Coli non riconosce magari il virus influenzale, riconoscendo l'epitopo del patogeno. Questa immunità viene detta specifica perché il linfocita è specifico solo per un determinato antigene. Per aumentare la probabilità di incontro tra linfocita e suo antigene il linfocita deve circolare. Pianta del piede: stazione più vicino del tessuto linfatico alla pianta del piede: nel ginocchio (cavo popliteo) abbiamo dei linfonodi. c'è bisogno di qualcuno che trasporti il materiale infetto nel cavo popliteo e questo trasporto avviene grazie ai vasi linfatici, che si aprono nei tessuti e succhiano il liquido interstiziale. La linfa è liquido interstiziale; nell'infezione la linfa avrà una serie di scorie che arriveranno ai linfonodi, trasportate passivamente. Una parte di macrofagi non combattono entrano nella linfa, portando attivamente pezzi di batteri e virus di modo da farli vedere ai linfociti. Questo lavoro è fatto anche dalle cellule dendritiche che portano il messaggio e un campionamento del materiale che si sta sviluppando. A questo punto i linfociti hanno l'avviso e il materiale e cominciano a pensare. I linfociti con i recettori giusti riconoscono il materiale e organizzano la risposta e richiede molto tempo. I linfociti ci mettono una decina di giorni a sviluppare la risposta immunitaria. A questo punto i linfociti attivati lasciano il linfonodo, passano nel sangue e attraverso il circolo ematico arrivano alla pianta del piede. La maggior parte dei linfociti non fanno niente direttamente loro ma danno direttive alle cellule dell'infiammazione come macrofagi e neutrofili, di modo da utilizzare le armi giuste, inoltre i linfociti fanno diventare macrofagi delle vere e proprie reclute, cioè danno loro degli insegnamenti di modo che si superattivino. I linfociti hanno anche un altro valore aggiunto, perché hanno memoria, non sono come i macrofagi che non ce l'hanno, montando una risposta di memoria la seconda volta che può essere rapidissima. Quindi abbiamo due ondate: 1)immunità aspecifica che è innata e 2) immunità specifica o adattativa, perché il s. immunitario nel corso della vita si adatta all'ambiente in cui si

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vive. Come mai i vecchi sono più sensibili? Perché man mano che la memoria aumenta, cala il numero delle cellule vergini (perché non è che nel corso della vita aumenta il numer di linfociti). Sia i. specifica che aspecifica lavorano con diversi strumenti fatti da cellule e molecole (umorale). Nelle cellule abbiamo visto che nell'immunità aspecifica si orchestra tra macrofaci, granulociti e mastociti. Il mastocita è una cellula come il macrofago cioè presenti in tutti i tessuti, e quando il macrofago si accorge che c'è infezione anche il mastocita se ne accorge ma il mastocita invece libera sostanze proinfiammatorie come l'istamina che agisce sui vasi che aumenta il flusso di sangue nel tessuto e aumenta la quantità di materiale che stravasa che va in quel tessuto. Il mastocita ha un aiutante nel sangue che sono i basofili che è un granulocita (come i macrofagi i neutrofili). A livello della risposta specifica sono importanti i linfociti: linfociti T che una volta attivati vanno nel tessuto infiammato e i B che possono agire a distanza sparando gli anticorpi. Il linfocita B diventa plasmacellule che sparano anticorpi. Questi anticorpi sono la componente principale umorale. Nell'aspecifica abbiamo il complemento nell'umorale che è costituita da una serie di proteine che vengono attivate con una serie di meccanismi a cascata nel plasma. Il complemento serve a produrre sostanze proinfiammatorie che danno una mano ai macrofagi. Per i linfociti B la memoria consiste in meccanismi genetici, mentre per i linfociti T sono meccanismi più cellulari che genetici. Poi abbiamo le piastrine che servono a tappare i buchi ma hanno anche dei granuli che sono importanti nell'infiammazione. Poi ci sono i fibroblasti che non hanno un ruolo nell'infiammazione però sono coinvolti nella riparazione perchè il fibroblasto può cambiare funzione e fare la funzione di una cell epiteliale e poi può permettere il riparo in maniera grossolana attraverso la formazione di una cicatrice, importante nel processo infiammatorio.

MACROFAGO Deriva dal monocita che è un precursore circolante del macrofago e della cell dendritica. Nel sangue ci sono i monociti, i granulociti, i linfociti. I monociti sono in transito e sta in circolo poche ore e diventa o macrofago o cell dendritica. Il macrofago è più grosso del monocita e ha più pseudopodi sulla quale ci sono recettori per tasatre il microambiente circostante per riconoscere la cellula apoptotica o il batterio o virus. GRANULOCITI Neutrofili: contro i batteri. Eosinofili: contro i parassiti. Basofili: aiutano i mastociti. Componente dei neutrofili dal 50-70%. Eosinofili: meno del 2%. Basofili: 1% I neutrofili aumentano in corso a infezioni a batteri. I linfociti sono circa 40-50% e aumentano nel corso dell'infezione virale. Le situazioni di aumento di linfociti nel sangue: linfocitosi. Leucosi: linfocitosi neoplastica. Aumento degli eosinofili e neutrofili: eosinofilia e neutrofilia. Basofilia: rarissima in una leucemia. Queste cellule agiscono grazie a recettori nella membrana; abbiamo recettori che riconoscpno il microrganismo invasore e le cellule apoptotiche. Poi abbiamo recettori che permettono loro di riconoscere anticorpi e altri per ricevere segnali da altre cellule presenti nel microambiente (questi sono i recettori per le citochine e per le chemochine cioè citochine chemotattiche). Tutta questa risposta infiammatoria avviene grazie a stimolo infettivo o di danno cellulare e questo processo è fondamentale per attivare la RISPOSTA IMMUNITARIA SPECIFICA. Una volta che il macrofago ha fagocitato il microrganismo invasore lo uccide attraverso per esempio il lisozima, l'acqua ossigenata, ossido nitrico, monoclorammina… una volta che il materiale è stato ucciso potrà essere idrolizzato dagli enzimi presenti nei lisosomi (idrolasi). Inoltre i macrofagi producono citochine: IL-6, IL-1 IFN-alfa, queste citochine possono anche essere rilasciate in circolo per agire su altri organi, di modo da metterlo in un mood difensivo. Queste citochine agiscono su SNC andando ad alzare termostato corporeo (normalmente a 37°C). Alta temperatura: perché in questo modo stanno male anche i batteri e si velocizzano le reazioni enzimatiche. Infine con la febbre le energie che assumiamo sono importanti per la difesa. Infine queste citochine agiscono sul fegato che normalmente produce albumina. Quando c'è un'infezione in corso queste citochine avvertono il fegato per cui il fegato riduce la produzione di albumina e aumenta la rpduzione di proteine del complememtno che vengono consumate durante la risposta. Queste proteine difensive prodotte dal fegato grazie a citochine come IL-6, sono dette proteine di fase acuta e vengono dosate dal medico per cercare di riconoscere se c'è una infezivone in corso; una di queste è la proteina C reattiva. LEZIONE 2 Granulociti, mastociti e macrofagi: il loro funzionamento è legato alla presenza di recettori sulla superficie per riconoscere un determinato target come danno tissutale, microrganismo…) quando il fagocita sente nei recettori lo lega, lo ingloba e questo materiale sarà ucciso grazie alla presenza di agenti chimici e degradatp dagli enzimi lisosomiali. Le molecole riconosciute dai macrofagi sono: materiale apoptotico (non induce la risposta infiammatoria) e DAMP (che attivano l'infiammazione che sono: la particella microbica o PAMP e materiale necrotico che si chiamano ALLARMINE. La cellula necrotica muore per lisi celulare lasciando frammenti nucleari che non dovrebbero essere presenti al di fuori della cellula inducendo la risposta infiammatoria mentre quella apoptotica in tante vescicole che vengono inglobate dal macrofago). In generale i recettori del macrofago che riconoscono o i PAMP o le ALLARMINE o le ACAMP (di cellule apoptotiche) fnno parte di recettori diretti (che riconoscono immediatamente il bersaglio) e indiretti (che riconoscono il bersaglio grazie ad una molecola che si appiccica lei al bersaglio -> opsonine e ne permette il riconoscimento) ad esempio i recettori che riconoscono il PAMP sono recettori diretti come il Toll like receptor 4 che riconosce il lipide A. Oppure c'è il riconoscimento mediato dai componenti del siero Come i regettori per Ig,complemento ecc. Riconoscimento diretto: es batterio che ha il lipopolisaccaride. Il macrofago riconosce il lipopolisaccaride direttamente fagocitandolo. Mentre un altro batterio non ha il lipopolisaccaride e il macrofago non riesce a riconoscere direttamente, ma il riconoscimento avviene grazie alla presenza di opsonine che si legano alla superficie del batterio di modo che il macrofago le riconosca attraverso dei recettori. Il macrofago riconosce le opsonine solo se sono legate alla superficie del batterio. Toll-like receptor: sono di due categorie: extracellulari presenti sulla plasmamebrana del macrofago che permettono di sentire ciò che c'è all'esterno e questi riconoscono i batteri, poi abbiamo quelli intracellulari che riconoscono prevalentemente i virus. Accanto a questi sensori intracellulari le cellule normali anche hanno dei sensori dei virus che permettono loro di capire se sono state infettate come RIG-1 (genoma a RNA) e NLRs (genoma a DNA) che legano genoma virale. Perché una cell epiteliali ha questi RIG-1 e NLRs? Perché la cell va in allarme e mette oin membrana delle molecole di stress cellulare con cui la cell chiede aiuto per capire cosa gli sta succedendo. In più quest'attività segnalatoria è anche legata al rilascio di citochine che sono gli interferoni. I RIG e gli NLR sono a livello citoplasmatico e che sentono la condizione di infezione, infatti se il genoma virale è nel citosol la cell è infettata. RECETTORI CHE RICONOSCONO LE CELLULE NECROTICHE: RECETTORI DIRETTI: Recettori per HMGB1 che sta dentro la cell e se viene liberato significa che la cell si è rotta e i macrofagi hanno dei recettori che sentono la presenza di questi HMGB1. recettori l'adenosina, per l'ATP, sono recettori molto importanti. I macrofagi hanno un recettore per sentire i cristalli di acido urico, c'è la gotta che è una malattia in cui l'acido urico si accumula nelle articolazioni. RECETTORI CHE RICONOSCONO LE CELLULE APOPTOTICHE: RECETTORI DIRETTI: recettori per la fosfatidilserina, infatti nell'apoptosi avviene un flip-flop della fosfatidilserina. Annessina quinta si lega alla fosfatidilserina e viene riconosciuta dal macrofago. Scavenger receptor, CD14 che è una molecola promiscua che è conosciuto come il recettore dell'LPS,in realtà si è visto che è un corecettore del TLR, infatti il CD14 aiuta a riconoscere l'LPS. Una volta che la risposta infiammatoria è stata attivita deve essere poi spenta. All'inizio si credeva fosse passivo ma non è così, il macrofago comincia a produrre citochine antiinfiammatorie che sono anche del ripa...