Ruta Endocítica PDF

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Endocitosis Fagocitosis: una forma especial de endocitosis. Tiene una función fundamental de defensa en el sistema inmune Pinocitosis o endocitosis mediada por receptores: reciclaje v/s degradación en la función de receptores Las proteínas que ingresan desde la membrana plasmática tienen la posibilidad de ingresar a los compartimientos en donde se pueden reciclar o ir a los lisosomas para reciclarse, incluido a los receptores que se van a la ruta degradativa y dejan de señalizar. La endocitosis regula las funciones de los receptores nutricionales y señalizantes en la superficie celular. Las rutas a tomar son debido a los distintos elementos con que el receptor interactúa y depende de las modificaciones del mismo receptor. Hay 2 tipos de receptores nutricionales, receptores de transferrina que actúan para que entre hiero a la célula y receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL), que participan en la entrada de colesterol. Haya o no ligandos (señales) estos receptores están dando vueltas dentro de la célula. En cambio, los receptores de señalización, en general se inducen y tienen cambios conformacionales cuando se unen a algún ligando (puede ser otra proteína), finalmente este receptor termina endocitándose, pudiendo ir a los lisosomas, a la membrana o a reciclarse. Las rutas exocíticas y endocíticas determinan la composición dinámica de la superficie celular. La endocitosis constitutiva no posee cubierta ni señal o ligando para vaciar su contenido y endocitarse. Importante: El tráfico endocítico es importante para la nutrición (metabolismo), la regulación temporo-espacial de la señalización, para la migración celular y puede ser un reservorio intracelular de receptores. En la parte patogénica, puede generar malformaciones, diabetes, cáncer, y neurodegeneración. Se estudió fibroblastos humanos para ver el metabolismo del colesterol y explicar el hipercolesterolemia (altos niveles de colesterol producen infartos muy tempranamente). Se les indujeron proteínas LDL aisladas y marcadas radiactivamente. Se dedujo que los pacientes homocigotos carecían de receptores de LDL. El descubrimiento del receptor de lipoproteínas de baja densidad llevó a descubrir la vía endocítica mediada por clatrinas.

Función Nutricional – Endocitosis Constitutiva y reciclaje En la función nutricional se genera una endocitosis constitutiva y reciclaje, hay receptores nutricionales que entran a la ruta endocítica llevan Fe o lipoproteínas de baja densidad, donde sacan colesterol en el lisosoma o Fe en el compartimento que se libera la apotransferrina.

Captación de LDL mediada por receptores – Unión ligando El receptor LDLR capta a esta proteína, hay una interacción entre el receptor y clatrina en su dominio citosólico (los LDL se encuentran en regiones de la

membrana cubiertas por clatrina) mediante proteína adaptadora, que adapta la superficie de la clatrina a la superficie de la señal endocítica, así ancla a los receptores LDLR a la superficie de clatrina. 1

Las foveolas cubiertas por clatrina concentran y endocitan LDLR en la MP. Se induce la deformación de la membrana, formando vesículas que llevaran al LDL al interior de la célula (endocitosis). Pasa por el endosoma temprano, al haber un pH ácido liberan las lipoproteínas, estas se degradan en el lisosoma. El receptor vuelve a la superficie de la MP. El colesterol se libera (se inhibe la síntesis de este, pero en células sin receptores no se inhibe). Luego va a los endosomas tardíos y finalmente a los lisosomas. Los receptores después de llevar las vesículas al lisosoma se libera el éster colesterol, siendo almacenado como membranas/gotas de aceite/vesículas como colesterol esterificado. A mayor esterificación de colesterol, menor síntesis colesterol (inhibe) y menor síntesis de receptores de LDL. En algunos pacientes se descubrió que los receptores no internalizaban las lipoproteínas, esto se debía a que la clatrina estaba dispersa en la membrana. Los receptores que no interactúan con clatrina se llaman mutantes, y se descubrió que les falta una parte de la cola citosólica, la señal endocítica (asparigina, prolina, x y tirosina). La clatrina y los receptores de LDL vuelven a la MP reciclándose. Endocitosis al ser por ligando se saturan los receptores, y no pueden entrar más proteínas. Captación de Hierro mediada por receptores El receptor de transferrina captura transferrina con hierro, ingresa al igual que el de LDL, por clatrinas, va al endosoma temprano y libera el hierro, por lo que el receptor con la transferrina, ahora llamada apotransferrina (ya que libero el hierro) vuelven a la superficie celular. Importante: Los receptores se endocitan solos, no necesitan ligandos. Por eso se llama endocitosis constitutiva, no necesita de un ligando o señal para endocitarse. Los receptores de ambos mecanismos van reciclándose, llevando material nutricional (hierro o LDL). *Joseph Goldstein y Michael Brown, dilucidaron el metabolismo del colesterol, además descubrieron las estatinas, inhibidores de las enzimas reguladoras de la síntesis de colesterol, para bajar los niveles del colesterol en la sangre y evitar infartos. *Endosomas tempranos o de segregación, segregan a las proteínas hacia la ruta de reciclaje o degradación (endosoma de reciclaje). Señales de entrada a la Ruta Endocítica por Clatrina Un complejo que capta las señales (asparigina, prolina, x y tirosina (NPxY, YxxX, EDXXXLLI), llamado adaptador de clatrina AP2. La clatrina va a formar espontáneamente estructuras llamadas triskelions, es decir, se unen 3 de ellas y

luego después de la incubación se forma un canasto . El adaptador AP2 se une a una clatrina, en la parte del “bolsillo” de este adaptador entra una señal basada en tirosina. 2

Las clatrinas se ensamblan en la cubierta, la vesícula en el interior se está formando con el adaptador de clatrina en el interior de un canasto de triskelions. Cuando el adaptador se une a la membrana a través de lípidos fosforilados (ionosol bifosfato, como marcador de organelos y dominios de membrana), lo reconoce, hay un cambio conformacional y se expone el bolsillo de la región mu en contacto con la MP, donde entran los receptores. La GTPasa dinámica estrangula y rompe el cuello unido a la MP, deformando la MP, mientras se está seleccionando una carga. Hay un desensamblaje de la cubierta de clatrina por chaperonas, así las subunidades de clatrina son reutilizadas a la superficie de la MP. Así queda la vesícula desnuda para poder fusionarse con la membrana receptora, además de haberse liberado de la adaptiva AP2, que era la que unía la molécula de carga y la clatrina. Las vesículas al fusionarse con la MP dependen de la Rab 5, que forma endosomas tempranas, este compartimento madura y forma la endosoma tardía por la Rab 7. Este libera las proteínas a través del exosoma hacia el espacio extracelular, donde se fusionan con e lisosoma formando un endolisosoma, donde se elimina todo el material, pudiendo llevar las proteínas al endosoma de anclaje. Las proteínas de GTPasa Rab 5 y Rab 7 poseen una cubierta distinta e interactúan con proteínas distintas. Las GTPasas son proteínas organizadoras de la célula que reciclan. Son organizadores del tráfico vesicular, la familia de las Rabs contribuye a la especificidad en la fusión de membranas. Localización organelo-específica y parcelan a las membranas en sub-dominios. Son GTPasas monoméricas, están reciclando entre citosol y membranas a través de un ciclo regulado por proteínas que estimulan el intercambio e hidrolisis de GTP. Las GEF son las que inducen el cambio de GDP (sale de la membrana) por GTP (une a la membrana), donde esta última expone una región hidrofóbica y cuando hay hidrólisis es capturada por GDP y sale de la membrana. Familia de adaptadores, tetrámeros con dos subunidades distintas, 2 subunidades grandes, alfa y beta, una subunidad mediana que es mu y otra pequeña que es sigma. El AP2 tiene que ver con la endocitosis. AP1 en el A. Golgi. Las adaptinas unen la molécula de carga y la clatrina. *Endocitosis independiente de clatrina, dependiente de caveolina. Se forman caveolas, se endocitan otros tipos de receptores. *Endocitosis independiente de clatrina y caveolinas, se sabe muy poco, proteínas involucradas son la Galactina-3 (lectina que se une a carbohidratos unidos a lípidos, se unen a la MP formando túbulos); Endofilina, también forma tubos al interior. Reciclaje lento y rápido Reciclaje que prolonga la señalización puede ser lento (a un endosoma profundo y después al endosoma temprano) o uno rápido (en endosoma temprano). En el reciclaje rápido hay una maquinaria que forma los tubos de los endosomas

tempranos como mecanismo de recuperación y reciclaje de endosomas, que está formada por 2 proteínas, el retromero y el retriever o recuperador.

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