Signaaltransductie via nucleaire receptoren PDF

Preview

Summary

Signaaltransductie: Signaaltransductie via nucleaire receptoren...

Description

4.2 Signaaltransductie via nucleaire receptoren 4.2.1 Functie nucleaire receptoren ● ●

● ● ● ● ●

Nucleaire receptoren = ligand geactiveerde transcrfactoren Veel hormonen + enkele vitamines = lipofiele mol ○ H: geslachtshormonen, schildklierhormoon ○ V: Vitamine A en D Ku door plasmamembraan diffunderen Interactie met transcriptiefactor in doelwitweefsel Verhoogde / verlaagde transcr bep genen → versch effecten ○ bv. veranderde contractiliteit hard, verhoogde opname calcium,... Activiteit transcriptiefactor afh v aan- of afwezigheid liganden Transcriptiefactoren = nucleaire recptoren  door localisatie (nucleus) & werking ○ Sommigen geactiveerd door metabolieten binnen cel gegenereerd

4.2.2 Werking 1. Ligand door plasmamembr 2. Bindt aan spec receptoreiwit a. Receptoreiwit bevindt zich in cytosol of kern → als in cytosol → ligand en receptor samen nr kern 3. Ligand gebonden receptoren beïnvloeden transcriptieactiviteit a. Door interactie met RNA p  olymerase b. Beperkt tot genen die herkenningsseq voor transcriptiefactor in promotorgedeelte hbb c. Afwezigheid ligand: transcr factoren meestal inactief 4. Na bd ligand: conformatieverandering receptor a. Transcriptiefactoren geactiveerd b. Stimuleren transcriptie genen waarop gebonden 5. Andere gevallen: bd hormoon aan receptor zorgt voor onderdrukking transcriptie bep genen Transcrfactor zit al in kern maar nog nt actief, door repressor onderdrukt → ligand komt aan + bindt receptoren → corepressor eraf + coactivator erop = transcriptie activeren

4.2.3 Structuur Structuur nucleaire  receptoren = versch domeinen ● Ligand bindingsdomein ○ C-terminaal ● DNA bindingsdomein ○ 2 Zn fingers → elk 4 cysteïnes ● Transcriptie activatie domein ○ Zet RNA polymerase tot transcriptie ○ N- en C-terminaal ● Dimerisatie domein ○ Homodimeren, heterodimeren 1

4.2.3 Indeling Nucleaire receptoren subfamilies 1. Steroid hormoon receptoren 2. Thyroid receptoren 3. Orphan receptoren

Steroid receptoren ●

●

●

Liganden afgeleid v cholesterol ○ Geslachtshormonen: testosteron, oestrogenen, progesteron ■ Geproduceerd door gonaden Glucocorticoiden & mineralocorticoiden ○ Geproduceerd door bijnier ○ Regelen glucosemetabolisme & zout- en waterhuishouding in nier ○ Ligand: corticosteroïden (bv. cortisol) Receptoren binden DNA als homodimeer

Thyroid receptoren ● ●

Thyroid receptor, transretinoinezuurreceptor (RAR), vitamine D receptor Binden DNA als heterodimeer ○ RXR als partner = nucleaire receptor, bindt 9-cis-retinoïnezuur

→ consensus DNA herkenningsseq is versch bij steroid & thyroid subfamilie

STEROID familie

THYROID familie

RECEPTOR

LIGAND

RECEPTOR

LIGAND

Glucocorticoid receptor (GR)

Corticosteroïden

Thyroid hormoon receptor (TR)

Schildklierhormoon

Mineralocorticoid

Corticosteroïden

Vitamine D receptor (VDR)

1,25 di OH VitD3

Progesterone receptor (PR)

Progesterone

Retinoïnezuur receptor (RAR) ((RXR))

Trans-retinoïnezuur (Cis-retinoïnezuur)

Androgen receptor (AR)

Testosterone

LXR

Hydroxycholesterol

Estrogen receptor

Oestrogenen

FXR

Galzouten

Binden als homodimeer

Binden meestal als heterodimeer met RXR

Consensus herkenningsseq =

Consensus herkenninsseq =

2

AGAACANNNTGTTCT

AGGTCA(N)1-6AGGTCA

palindroom

direct repeat

Ziektes door mutaties in nucleaire receptoren ● Mutaties in androgeen receptor ○ Testosteron kan nt inwerken op receptor ○ Ontwikkelen als vrouwen ondanks XY ● Mutaties in Vitamine D receptor ○ ‘Rickets’ = slechte mineralisatie bot

4.8.2 Rol van nucleaire receptoren in regulatie vh lipidenmetabolisme A. Regulatie omzetting cholesterol in galzouten Hoge concentratie cholesterol 1. Hydroxycholesterol gevormd = ligand voor nucleaire receptor LXR a. LXR = transcr factor v thyroid subfamilie b. 1 vd doelwitgenen = gen dat codeert voor cholesterol-7- α -hydroxylase → snelheidsbepalende enzym bij omzetting chol nr galzouten 2. LXR bindt hydroxycholesterol → w actief 3. LXR bindt cholesterol-7- α -hydroxylase 4. Verhoogde omzetting chol → galzouten Concentratie galzouten stijgt 1. Galzouten binden op FXR a. FXR = nucleaire receptor 2. Inhibeert 7- α -hydroxylase a. Omzetting chol in galzouten w verlaagd b. Transport galzouten uit hepatocyten nr galkanaal w bevorderd c. Heropname galzouten uit bloedbaan w verlaagd

B. Regulatie lipidenmetabolisme Reverse transport cholesterol 1. LXR: verhoging expressie ABCA1 transporter in macrofagen 2. Activatie LXR door agonisten → toename HDL a. Gunstig bij atherosclerose Agonisten voor LXR = therapie atherosclerose door verhoging HDL Ander doelwit LXR : SREBP1 → bevordert synthese vetzuren & vetten → nt goed → gewenste en ongewenste werking LXR van elkaar scheiden

3

4...