Síntesis del grupo hemo y porfirinas PDF

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SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO Y PORFIRINAS El grupo hemo es un anillo tetrapirrólico. Nosotros, en nuestro organismo tenemos la capacidad de sintetizarlo y es quién le da la función más relevante a la hemoglobina. Un grupo hemo es una PROTOPORFIRINA 9 + HIERRO. El grupo hemo, en su conjunto, es el anillo prostético de la hemoglobina, es decir, la parte de la molécula que no es la secuencia aminoacídica. Está constituido por 4 anillos tetrapirrólicos, es decir que quienes de dan su propiedad química son los radicales.

Es la única porfirina que tiene esa secuencia específica en los radicales (MVMV MP PM) y un hierro en la mitad es la HEMOGLOBINA. Esto es muy importante porque le da a la hemoglobina la posibilidad de unir no solo el oxigeno sino también, otras cosas. Una PORFIRINA es un anillo tetrapirrólico (Recordemos que tetra es 4 y es ese compuesto en forma de casita). Generalmente, ellas en su centro se le pueden unir iones y eso les confiere cierto sello a cada una de ellas. Las porfirinas son quienes le dan color a la naturaleza, por ejemplo, le dan el color rojo a los glóbulos rojos; son funcionales biológicamente porque tiene una configuración llamada CONFIGURACIÓN CONJUGADA, es decir, un enlace doble precedido de uno sencillo, y así, cíclicamente. Esa configuración es la que permite que la molécula funcione y tiene varias implicaciones clínicas. Los dos más representativos son el grupo hemo y la clorofila. Responsables de color rojo y verde de la naturaleza.

Cerca a los enlaces dobles del anillo pasa una longitud de onda, la absorbe y emite otra, o sea, la teoría del color (Como en un prisma) y su importancia clínica radica en que, es la razón por la cuál la orina va a tener un color determinado; cuando se liberan esos isómeros en grandes concentraciones y se ve reflejado en orina, esto nos indica que algo no anda bien. CLASIFICACIONES DE LAS PORFIRINAS   

Mesoporfirinas Etioporfirinas Uroporfirinas VÍA METABÓLICA DE LA SÍNTESIS DEL GRUPO HEMO

Recordemos que nosotros tenemos todo el insumo molecular para su producción. Hay una parte de este proceso que se cumple en la mitocondria y otras en el citoplasma. Los precursores para producir el grupo hemo son SUCCINIL CoA y la GLICINA, seguidamente se van a producir lo que se conoce como metabolitos intermediarios, que tienen gran importancia clínica como lo son el ALA: Ácido levulínico; PBG: Porfobilinógeno; ALA S1: Ácido animolevulínico sintasa 1; Isómeros tipo lll y el grupo hemo. Nos vamos a centrar en aquellas enzimas que son hepáticas, que son la ALA deshidratasa, la porfiria intermitente aguda, la copoporfiria y la porfiria variegata, las demás son cutáneas.

FORMACIÓN DEL PRIMER PIRROL Nosotros tenemos los precursores, el SUCCINIL CoA (Proveniente del ciclo de Krebs) y la GLICINA (Aminoácido), acá se forma el ÁCIDO AMINOLEVULÍNICO (ALA), mediado por la enzima ÁCIDO AMINOLEVULÍNICO SINTASA 1 (ALA S1), liberando CO2 y CoA. La ALA S1

tiene como cofactor el PLP. El ALA sale al citoplasma y se junta con otro y en presencia de la ÁCIDO AMINOLEVULÍNICO DESHIDRATASA (ALAD) generan PORFOBILINÓGENO (PBG). Tenemos en tercera reacción, como sustrato el PGB mediado por la enzima PORFOBILINOGENO DESAMINASA (PBGD) dando como producto el EL PBG A PESAR DE HIDROXIMETILBILANO. La deficiencia de la PBGD produce la PORFIRIA TENER ENLACES INTERMITENTE AGUDA. DOBLES, NO POSEE El HIDROXIMETILBILANO puede tomar dos caminos, uno de ellos es que él COLOR PORQUE mismo, sin enzimas, se cicla y forma lo que se conoce como ISÓMEROS TIPO l; NATURALMENTE ES quienes trabajan sobre esos isómeros son las bacterias y se pueden censar en INCOLORO. materia fecal u orina. El otro camino que puede tomar es enzimático, en el que una enzima (No especificó cuál) lo cicla y produce los ISÓMEROS TIPO lll. Lo que se mide en los pacientes son los ISÓMEROS DE PORFIRINAS. Como cuarta reacción, está como sustrato el HMB mediado por la enzima UROPORFIRINÓGENO COSINTASA dejando como producto el UROPORFIRINÓGENO TIPO lll. Cuando se encuentra deficiente la enzima URO Co se presenta la PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA. En este punto, nuestra porfirina carece de los radicales y del hierro en la mitad

Como quinta reacción, está de sustrato la UROPORFIRINÓGENO lll mediado por la enzima UROPORFIRINÓGENO DESCARBOXILASA, dándonos como producto COPROPORFIRINÓGENO lll. Cuando hay deficiencia de la enzima UROPORFIRINÓGENO DESCARBOXILASA se produce la porfiria cutánea tardía. Esta es la porfiria más frecuente de todas ellas. Sexta reacción, se toma el COPROPORFIRINÓGENO lll como sustrato (Ya en este punto él entra a la mitocondria para seguir dando las reacciones dentro de ella) mediado por la enzima COPROPORFIRINÓGENO OXIDASA dando como producto PROTOPORFIRINÓGENO lX, en este punto ya se han formado los grupos METIL de los radicales. Cuando su enzima mediadora está disminuida produce la COPROPORFIRIA HEREDITARIA. Séptima reacción, sustrato: El PROTOPORFIRINÓGENO lX mediado por la enzima PROTOPORFIRINÓGENO OXIDASA y da como producto, finalmente, la PROTOPORFIRINA 9, cuando la enzima PROTOPORFIRINÓGENO OXIDASA está disminuida se produce la

PORFIRIA VARIEGATA. Ya a este punto se encuentran listos los radicales MVMV MP PM pero aún nos falta quién le da la identidad a nuestro grupo hemo que es, el hierro. Entonces, para anexar ese hierro, tenemos nuestra última reacción, en la que está la PROTOPORFIRINA 9 mediada por la enzima FERROQUELATASA dando como producto el GRUPO HEMO. Cuando disminuye la enzima encargada se produce una porfiria conocida como PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA. Orde n 1 2 3 4 5 6 7 8

Sustrato

Enzima

Producto

SUCCINIL CoA ALA S1 ALA + GLICINA ALA ALAD PBG + ALA PBG PBGD HMB HMB URO Co UROP. lll UROP. lll URO. DESCABOXI. COPRO. lll COPRO. lll CPOX PROT. lX PROT. lX PROTO. OX PROTOPORFIRINA 9 PROT. 9 FERRO HEMO CATABOLISMO DEL GRUPO HEMO

Aproximadamente a los 120 días en el bazo van los crenocitos (células viejas) a descomponerse allí, entonces, la parte proteica de las globinas se va al retículo endoplásmico liso y allí se reciclan sus aminoácidos y libera al grupo hemo (Háganse una imagen mental de que, la parte proteica es la cáscara del huevo y que al romperse deja salir la yema con la clara que vendría a ser el grupo hemo). El grupo hemo NO es soluble en agua, dejarlo libre sería un riesgo hepatotóxico entonces, para que esto no suceda debe ser catabolizarlo. Cuando se rompe ese grupo hemo, se libera el hierro y el compuesto que se libera es la bilirrubina, esta para poder andar en la sangre se pega a la ALBÚMINA, seguidamente sufre una serie de reacciones en el hígado hasta que se convierte en BILIRRUBINA DIGLUCURONATO y de esta manera eliminamos los excesos, unos se reciclan para hacer otros compuestos y otros, que no necesitamos se convierten en forma UROBILINÓGENO, por acción de las bacterias, el tipo l por orina y los otros isómeros por materia fecal. Su importancia clínica radica en que sí se va a detectar una infección urinaria bacteriana se miden los UROBILINÓGENOS. PROCESO DE DEGRADACIÓN DEL GRUPO HEMO Como ya habíamos hablado anteriormente, nuestra porfirina tiene una configuración conjugada de enlaces dobles y sencillos, esta configuración se rompe, al hacerlo se produce la BILIVERDINA, sufre una reducción y se convierte en BILIRRUBINA. La bilirrubina (Brr) es un pigmento amarillo muy tóxico y tiene tropismo por las mucosas. Para que la bilirrubina pueda andar libre en sangre debe unirse a la albúmina (proteína más abundante en sangre)

Cuando la albúmina finalmente llega al hígado, libera la bilirrubina. Cuando la bilirrubina llega al hígado, se le adhieren unos nucleótidos de uridina (Ácido glucorónico) convirtiéndola diglucurónido de bilirrubina (o simplemente "bilirrubina conjugada") Ya el resto del ácido glucorónico que no me sirve se elimina por efecto de las bacterias por orina o materia fecal. Entonces pasaremos a ver la importancia de la bilirrubina en sus diferentes formas, directa, total y indirecta, ya que esto nos sirve cómo biomarcador para saber cómo está funcionando el hígado Bilirrubina indirecta o NO CONJUGADA: Es una bilirrubina NO CONJUGADA, es decir, en su forma simple (No está unida a albúmina). Generalmente cuando se hable netamente de bilirrubina se están refiriendo a ella. Cuando se eleva, los tejidos toman un color amarillento. Hay unas reacciones de forma directa e indirecta. Cuando se realiza un análisis de rutina se mida la bilirrubina total (directa + indirecta), el 70-85% corresponde a la bilirrubina indirecta o NO CONJUGADA. Cuando esta o la total se aumentan pueden indicar:      

Anemia hemolítica Eritroblastosis fetal Enfermedad de Gilbert Ictericia fisiológica del recién nacido Problemas en la transfusión de sangre Resolución de un gran hematoma

Bilirrubina directa o CONJUGADA: Es aquella que está unida al ácido glucorónico. Los niveles aumentados de esta pueden indicar:      

Cirrosis Hepatitis Obstrucción de vía biliar Tumores en vías biliares Síndrome de Rotor Síndrome de Dubin-Jhonson

BILIRRUBINA TOTAL: 0.3 A 1.0 mg/100Ml PORFIRIAS Se le denominan PORFIRIAS a un grupo de enfermedades heterogéneas en el sentido que tienes varias manifestaciones clínicas. En su gran mayoría son de herencia dominante. Entonces, en síntesis, se presentan cuándo alguna de las enzimas del metabolismo de la síntesis del grupo hemo está deficiente, haciendo que la vía se interrumpa o se enlentezca acumulando algunos productos o dejando de producirlos.

Hay dos grandes grupos de porfirias: Las endógenas y las exógenas. En esta clase se enfatizó sobre todo en las endógenas, que son las que vienen de origen genético.

De las PAH, la más común es la PORFIRIA INTERMITENTE AGUDA (PIA), pero de todas las porfirias en general, la más frecuente es la PORFIRIA CUTÁNEA TARDA PORFIRIAS HEPÁTICAS AGUDAS Todas ellas presentan estas características:  

Son autosómicas dominantes Disminuye la actividad enzimática

 

ALA y PBG ↑ en sangre y orina Prevalencia: -Norte de Europa  100/100.000 -Estados Unidos  5/100.000 Producen crisis agudas relacionadas con el sistema nervioso central Para que se presente la PAH se necesitan dos factores: El factor genético y el factor precipitante (Son aquellos alimentos, sustancias o factores externos que inducen la familia de los citocromos P450 que combaten a los xenobióticos)

 

Signos y síntomas: Sabemos pues, que hay un aumento en el ALA y el PBG, estos a su vez, tiene tropismo por el sistema nervioso. En cuanto es al sistema autónomo, estos pacientes sufren de DISAUTONOMIA, que es una inmadurez del Sistema Nervioso Autónomo (SNA) que regula todas nuestras actividades involuntarias: pulso, presión respiración, temperatura. Se presenta uno o varios de los siguientes síntomas:    

Dolor abdominal difuso: Presenta hasta en el 80% de los pacientes Nauseas Vómito Constipación

   

Taquicardia Hipertensión Retención urinaria Sudoración

También presentan una NEUROPATÍA PERIFÉRICA, precursora de:     

Debilidad muscular: Equívocamente muchos FIBROMIALGIA. BUSCAR TEST Fatiga Parestesias: Sobre todo en extremidades inferiores Disestesias Dolor en extremidades, cabeza, cuello y tórax

están

diagnosticados

con

Cuando el involucrado es el SISTEMA NERVIOSO CENTRAL, se manifiesta con:    

Ansiedad Agitación Insomnio Depresión

  

Desorientación Manía Conducta esquizoide

  

Alucinaciones Suicidio Parálisis Bulbar

¿Cómo se hace el diagnóstico?: 

 

Cuando se eliminan los isómeros de porfirinas, entran en contacto con la luz y le dan color a la orina, luego de 30 minutos a la luz, la orina va a cambiar a roja oscura Generalmente están elevados los niveles de ALA y PBG La luz y la temperatura ambiente, después de los 20 minutos, pueden reducir hasta la mitad del ALA, el PBG y los isómeros de porfirina; generando falsos positivos.

Pruebas para el diagnóstico:

Tratamiento de las porfirias: Van orientados dependiendo del tipo de porfiria.

En las porfirias hepáticas agudas, su tratamiento consiste en reprimir la expresión génica de la ALAS 1, no habrá ni ALA ni PBG, entonces se induce a ello así:  

Glucosa intravenosa Hematina: Adicionar grupo Hemo





Vigilar complicaciones electrolíticas Investigar causa precipitante



Tratamientos específicos

PARTICULARIDADES DE CADA UNA DE ELLAS: (PHA)

PORFIRIAS CUTÁNEAS Estas no tienen manifestaciones de crisis agudas o del sistema nervioso, sus manifestaciones son sobre todo de la piel y por los depósitos que se hacen generan afección al sistema hepático a largo plazo.

Su modulador es la ALAS 2, que se expresa en la médula ósea, entonces los isómeros de porfirina se acumulan en la piel y cuando están en contacto con la luz producen las lesiones cutáneas. La más frecuente de todas es la PORFIRIA CUTÁNEA TARDA, ocasionada por la deficiencia de la enzima uroporfirinógeno descarboxilasa. Está también la PORFIRIA ERITROPOYÉTICA CONGÉNITA, también conocida como la enfermedad de Günther, ocasionada por deficiencia en la enzima UROPORFIRINÓGENO COSINTASA. Generalmente, las demás porfirias cutáneas deben evitar los rayos UV, o sea, evitar el sol, pero en esta todo EL RANGO DE LUZ VISIBLE.

PROTOPORFIRIA ERITROPOYÉTICA

LAS PREGUNTAS DEL EXAMEN MARCADAS EN AMARILLO...