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Sistema del complemento. Patologías y regulación del sistema inmunológico....

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Sistema del complemento: Patologías y regulación del sistema inmunológico. Sistema funcional compuesto por proteínas que formando una cascada enzimática, permiten una amplificación de la respuesta humoral frente a un antígeno. La activación del complemento se realiza por dos vías: Clásica, la Alternativa y la vía de las lectinas. Produce tres efectos destacados: Liberación de péptidos, activación del proceso de inflamación, depósitos de C3b (una poderosa opsonina para la fagocitosis) y daño a la membrana celular que provoca lisis. Las inmunodeficiencias del complemento se definen como trastornos hereditarios del sistema inmunológico que conducen a la ausencia total del nivel o función de la proteína. CLASIFICACION:

◇ Podemos encontrar deficiencias en vías de activación

del complemento: vía alterna, lectinas, o proteínas reguladoras. ◇ Entre las deficiencias de la vía clásica encontramos: deficiencia de C1q, C1r/s, C4, C2 y C3. ◇ Pueden ser primarias (hereditarias) o secundarias (adquiridas). DEFICIENCIA DE C1q C1q tiene un rol crucial para mantener la tolerancia; a este respecto, ayuda para el aclaramiento de complejos inmunes y células apoptóticas, por lo que disminuye el número de autoantígenos. El tipo de herencia es autosómico recesivo. Se asocia a LES e infecciones principalmente por microorganismos piógenos La deficiencia de C1q se asocia hasta en un 93% a lupus eritematoso sistémico (LES); sin embargo menos de 1% de los casos de LES se asocian con deficiencias del complemento. DEFICIENCIA DE C2: El tipo de herencia es autosómico recesivo. Se encuentran presentes actividades de opsonización y quimiotaxis (intacta la vía alterna) aunque no son tan rápidas como en individuos sanos. La asociación con LES ocurre entre 10-20% de los casos En un estudio de 45 pacientes con deficiencia de C2, 12 desarrollaron LES con una edad media de inicio a los 37 años de edad. DEFICIENCIA DE C4: El tipo de herencia es autosómico recesivo.

Tiene variaciones en dos loci, para C4A y C4B. Una deficiencia completa de C4 es extremadamente rara. La asociación con LES se estima que es en 75% (con predominio de manifestaciones cutáneas). Pacientes con deficiencias completas de C4 son comunes ANA. Además de esta asociación de enfermedades autoinmunes encontramos que la actividad por vía alterna se encuentra reducida por lo que no lleva a cabo eficientemente la opsonización, quimiotaxis y actividades bactericidas, y esto predispone a riesgo de infecciones, principalmente con microorganismos encapsulados. DEFICIENCIA DE C3: El tipo de herencia es autosómico recesivo. La actividad de opsonización, quimiotaxis y bactericida se encuentran ausentes o disminuidas. Las infecciones que predominan son neumonía, bacteriemia, meningitis y osteomielitis encontrando los microorganismos más frecuentes los encapsulados (neumococo, H. influenzae y meningococo). Las personas con deficiencias de C3 muestran manifestaciones clínicas más graves que cualquiera de las otras deficiencias del complemento, debido al papel fundamental del C3 en la opsonización y la formación del CAM

REGULACION DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS Una respuesta inmune eficaz es aquella es el resultado entre las interacciones entre el antígeno y un conjunto de células inmunitarias competentes. La respuesta inmune específica, tanto humoral como celular, está regulada tanto en su naturaleza como en su intensidad y duración por una serie de factores: por el antígeno (incluyendo su naturaleza, su dosis y la vía de administración) por anticuerpos por inmunocomplejos por la naturaleza de la célula presentadora por citoquinas por factores genéticos del hospedador por redes idiotípicas por regulación neuroendocrina.

REGULACIÓN POR EL ANTÍGENO Según la naturaleza del antígeno Las bacterias extracelulares, los productos bacterianos, y en general los antígenos solubles suelen inducir principalmente una respuesta humoral. Ahora bien, los antígenos polisacarídicos y lipídicos, al no poder ser ligados al MHC, no son presentados a los linfocitos TH restringidos por el MHC propio (aunque como dijimos, recientemente se ha comprobado que al menos algunos lípidos de micobacterias pueden ser asociados con moléculas CD1 y presentado a linfocitos T) por lo que no hay respuesta celular, sino que generan producción de IgM, sin memoria inmunológica ni maduración de la afinidad (respuesta humoral timo-independiente). Los patógenos intracelulares provocan sobre todo respuesta celular. Si los parásitos no logran ser eliminados, pueden aparecer patologías. Cuando el antígeno es eliminado, las células T y B vuelven a reposo, por lo que el sistema inmune va disminuyendo la intensidad de su respuesta. Según la dosis Las dosis óptimas inmunogénicas dependen de cada antígeno, pero en general dosis muy altas inhiben la respuesta inmune (sobre todo porque inducen un estado específico de no respuesta en las células T y a veces en las células B). Las dosis muy altas de antígenos polisacarídicos pueden provocar tolerancia en las células B. En algunos casos, la concentración alta de antígeno origina delección clonal de células específicas para dicho antígeno (p. ej., en ausencia de ciertos factores de crecimiento las células T activadas pueden entrar en apoptosis) Según la vía de administración Por ejemplo, si en la alimentación de los ratones incluimos la proteína básica de la mielina (MBP), y posteriormente les inoculamos dicha proteína, no hay respuesta. Los animales alimentados con la MBP quedan protegidos frente a una enfermedad autoinmune llamada encefalitis alérgica experimental. Este tipo de hallazgos pueden tener una aplicación terapéutica: la administración oral de un epitopo de T de un alergeno del ácaro del polvo induce tolerancia al antígeno completo (una especie de vacuna contra alergias).

La administración subcutánea o intradérmica suele ser inmunogénica. Pero grandes cantidades de antígeno por vía oral, venosa o como aerosol pueden provocar tolerancia inmunológica o una desviación de respuesta (en función de las subpoblaciones de TH que se activan o inhiben). Competencia entre antígenos. La presencia de un antígeno determinado en una mezcla de antígenos puede provocar una gran disminución de la respuesta inmune a esos otros antígenos. Esto puede ocurrir incluso entre epitopos de una misma molécula antigénica. La posible explicación estriba en la competencia entre distintos péptidos procesados (de distintas moléculas o de la misma) por unirse al surco de las moléculas MHC, de modo que el péptido más inmunodominante se une a casi todas las MHC disponibles, evitando la unión de otros péptidos; ello evita la activación de células T que reconocen esos otros péptidos. REGULACIÓN POR ANTICUERPOS Supresión por IgG hecho de que al aumentar la concentración de anticuerpos (conforme avanza la respuesta inmune) se elimina más antígeno. Parece que al haber mayor concentración de anticuerpos libres, compiten con los receptores (mIg) de los linfocitos B para unirse al antígeno; esto origina que cada vez haya menos células B que se activan y expanden (y las que lo hacen son de mayor afinidad, algo análogo a la maduración de afinidad). La IgG se uniría por su porción Fc al receptor Fcg RII de la superficie de las células B vírgenes, y por uno de sus brazos Fab al antígeno, que a su vez estaría engarzado a una mIg de esa célula B. Este entrecruzamiento del antígeno provocaría una inhibición del linfocitoB virgen (ver apartado 15.4), pero no el de memoria. Esta retrorregulación por IgG es la razón por la que a los niños no se les vacuna contra sarampión o paperas hasta que cumplen un año; el recién nacido lleva, al menos hasta el 6º mes de vida, IgG maternas. Si le administrásemos la vacuna en esta época, las IgG maternas provocarían una respuesta inadecuada, ya que inactivarían a los clones de células B específicos frente a estos agentes. Aplicación clínica: la administración de anticuerpos anti-RhD a madres Rh negativas impide la sensibilización primaria debida a células Rh positivas derivadas del feto. Estos

anticuerpos (suministrados en la anemia hemolítica del neonato normalmente tras el parto del primer hijo) ejercen un efecto preventivo contra la aloinmunización materna, al suprimir la acción de los clones de linfocitos B que podrían actuar en un ulterior embarazo frente a otro hijo Rh engativo. Mejora de la respuesta inmune por IgM Experimentalmente se ha visto que cuando se administra simultáneamente un antígeno y anticuerpos monoclonales IgM frente a dicho antígeno, se mejora la respuesta inmune. Las posibles explicaciones son: desarrollo de una respuesta anti-idiotípica a la IgM monoclonal, que amplifica la respuesta (ver más adelante el concepto de regulación por anti-idiotipos); unión de complejos inmunes Ag-IgM monoclonal a los receptores para Fc de ciertas células presentadoras, que de esta forma mejoran su capacidad de engullir, procesar y presentar el antígeno. Este efecto tiene un potencial clínico que se ha ensayado con éxito en animales de laboratorio: potencial de que la administración de IgM pueda superar el efecto negativo de la IgG materna sobre la progenie, a la hora de ciertas vacunaciones. Por ejemplo, en ratones, cuando se administran a las crías parásitos Plasmodium yoelii fijados por formol junto con IgM, se produce una buena vacunación frente a este protozoo. REGULACIÓN POR INMUNOCOMPLEJOS Los complejos Ag-Ac que surgen durante una respuesta inmune pueden mejorar o suprimir, según los casos, la respuesta inmune. El antígeno que forma parte del inmunocomplejo puede quedar entrecruzado por un brazo Fab de la mIg del linfocito B y por un brazo Fab de un Ac distinto (que reconoce otro epitopo) que forma parte del inmunocomplejo, y que está unido a la célula B por el engarce de su porción Fc a un receptor para Fc. Esto puede producir una seña inhibitoria en la ruta de los segundos mensajeros, de modo que el linfocito B entra en un estado de no respuesta. PAPEL DE LAS CÉLULAS PRESENTADORAS EN LA REGULACIÓN Una célula presentadora profesional suele generan las dos señales (incluida la coestimulatoria) para activar al linfocito al que presenta el péptido procesado.

Precisamente el papel de los coadyuvantes suele ser el de inducir en las APC grandes niveles de MHC y moléculas coestimulatorias (como B7), con lo que facilitan y potencian la respuesta inmune. Pero si la célula presentadora no es profesional, y carece del tipo de molécula que genera la señal coestimulatoria (B7 e ICAM-1), se induce tolerancia. La importancia de las APC de la piel se puede comprobar por contraste: si se irradia de forma permanente la piel con rayos UV-B se provoca una disfunción generalizada de sus APC (células de Langerhans, células dendríticas dérmicas, macrófagos), que conduce a que no se pueda inducir una respuesta inmune....