Tema 5. El sistema del complemento PDF

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El sistema del complemento.
Profesora: Susana Álvarez...

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Marta Cortina Agudo. Universidad Francisco de Vitoria TEMA 5. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Definición y función principal del sistema del complemento: Es uno de los sistemas de defensa más antiguos. Tiene la capacidad de discriminación entre lo propio y lo no propio, y su principal misión es la eliminación de patógenos. Es un conjunto de proteínas y glucoproteínas solubles, más de 30, sintetizadas principalmente por los hepatocitos, aunque hay otras células que son capaces de producirlas también. Casi todas las proteínas circulan en el suero (no son proteínas intracelulares) en forma funcional inactiva como proenzimas hasta que ocurre la escisión proteolítica que elimina un fragmento inhibidor y expone el sitio activo de la molécula. Interactúan entre ellas y con otras moléculas del sistema inmunitario de una forma sumamente regulada. Su activación promueve inflamación, fagocitosis y lisis celular. Su ausencia puede ocasionar una susceptibilidad importante a infecciones. El sistema del complemento está constituido por tres tipos de proteínas, según su función: 1. Proteínas activadoras del sistema del complemento: son las más importantes. Activan el sistema del complemento a través de tres vías: la vía clásica, la vía alternativa y la vía de las lectinas. Estas tres vías convergen en una vía común que finalmente desencadena la lisis del microorganismo. 2. Proteínas reguladoras: están presentes en las células normales y no en los patógenos, son inhibidoras de su activación. Impiden la activación del sistema del complemento contra células propias. 3. Receptores de las proteínas del sistema del complemento. 5.1. PROTEÍNAS ACTIVADORAS Vías de activación: Hay tres vías: •

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Vía clásica: depende de la interacción antígeno-anticuerpo. Por lo tanto, interviene el SI adaptativo, ya que requiere la síntesis de anticuerpos por las células plasmáticas. Vía alternativa: es independiente de anticuerpo. Depende de la escisión espontánea en plasma del factor C3 que genera C3b. Vía de las lectinas: es independiente de anticuerpo. Depende del reconocimiento de azúcares como la manosa situados en la pared de los microorganismos.

Las tres vías de activación convergen en la activación del factor C3, el cual participa en la vía común en la formación de un complejo de ataque a la membrana del patógeno, y su lisis. 1

Marta Cortina Agudo. Universidad Francisco de Vitoria VÍA CLÁSICA. Se activa en respuesta a la formación de complejos antígeno-anticuerpo. La unión del anticuerpo (IgG o IgM) con el antígeno induce cambios conformacionales en la región Fc del anticuerpo, que permiten la unión del primer componente de esta vía que es la proteína C1. C1 en suero es un complejo macromolecular que consiste en C1q, C1r y C1s. C1q es la subunidad de C1 que interacciona con la región Fc del anticuerpo unido al antígeno. C1s funciona como proteasa y escinde proteolíticamente la siguiente proteína del complemento en esta cascada, la proteína C4, en dos fragmentos, C4a y C4b. También, C1s escinde la proteína C2 en C2a y C2b. El fragmento C2a permanece asociado físicamente a C4b sobre la superficie celular, formando el complejo C4b2a, la C3 convertasa. En todas las vías hay una C3 convertasa.

La C3 convertasa tiene la capacidad de unirse a la proteína C3 y escindirla proteolíticamente en C3a y C3b. C3b se une al complejo anterior, C4bC2a, para formar el complejo C4b2a3b, C5 convertasa, la cual escinde la proteína C5 en C5a y C5b, y C5b se une al complejo C4b2a3b.

VÍA ALTERNATIVA. es independiente de anticuerpo, se activa sobre microbios capaces de atravesar barreras superficiales. Depende de la escisión espontánea en plasma del factor C3 (se escinde de forma continua), que genera C3a y C3b. Si no hay patógeno/antígeno, C3b no reconoce nada y se degrada. Por el contrario, si hay antígeno, C3b interacciona de forma covalente con la superficie del patógeno y se une a su vez el factor B, formando el complejo C3bB. El factor D es una serín-proteasa que escinde el factor B, liberando Ba y Bb. Bb permanece unido a C3b formando el complejo C3bBb, el cual es la C3 convertasa de esta vía de activación.

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Dicha C3 convertasa actúa sobre C3, produciéndose una amplificación de la vía alternativa. C3 convertasa escinde C3 en C3a y C3b. C3b se acopla al complejo anterior, C3bBb, para formar la C5 convertasa. La proteína P es una proteína estabilizadora de la interacción. A partir de la formación de C5 convertasa la vía es común.

VÍA DE LAS LECTINAS. Mecanismo independiente de anticuerpo. Las lectinas son proteínas que se unen a carbohidratos presentes en la superficie de patógenos (bacterias, hongos y algunos virus) no están presentes en nuestras células. Es similar a la vía clásica y activa muchos de los componentes de la vía clásica. Sólo se diferencia de la vía clásica en los pasos iniciales. La unión de la lectina (MBL) a las manosas de la superficie del patógeno conduce a la activación de una serín-proteasa, MASP, que causa escisión de C4 y C2 en dos fragmentos cada uno, C4a y C4b, C2a y C2b. La C3 convertasa escinde proteolíticamente la proteína C3 en C3a y C3b. Los fragmentos C3a son productos con actividad biológica, mientras que los C3b continúan la activación de la cascada del complemento y la lisis del patógeno. En este caso, C3b actúa como opsonina, se une a superficies del patógeno y al receptor CR1 que poseen los fagocitos, favoreciendo así la fagocitosis del patógeno opsonizado. De esta manera, C4b, C2a y C3b se unen para formar el complejo C4bC2aC3b, la C5 convertasa.

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Marta Cortina Agudo. Universidad Francisco de Vitoria La C5 convertasa escinde la proteína C5 en C5a y C5b. C5a tiene actividad biológica, mientras que C5b es responsable de la continuación de la cascada hasta la formación de poros en la membrana de la célula diana. VÍA COMÚN. Las tres vías siguen una secuencia común de reacciones tras la escisión de la proteína C5 por acción de la C5 convertasa: Las C5 convertasas inician la activación de los componentes finales del sistema del complemento, que culminan en la formación del complejo de ataque a la membrana (CAM) capaz de destruir células.

C5b se incorpora al complejo de la C5 convertasa y, gracias a esta unión, C6 y C7 pueden unirse a C5b. Se pierde el resto del complejo y solo quedan unidos C5b, C6 y C7. A este complejo se une C8 y después se unen múltiples subunidades de C9. Son estas subunidades de C9 las que polimerizan y forman un canal que atraviesa la membrana del patógeno, dando lugar a poros. C6, C7, C8 y C9 no se escinden, sino que simplemente son reclutadas. Estos poros son de alrededor de 20 Å de diámetro externo y constituyen canales que permiten el movimiento libre de agua e iones y, con ello, hinchazón osmótica y lisis de las células en cuya superficie se ha depositado el CAM, los patógenos. Los poros formados por el C9 polimerizado son similares a los poros de membrana que origina la perforina de las células NK; se diferencian en que en el caso del sistema del complemento se produce la lisis de un patógeno, y en el caso de las células NK se produce la lisis de una célula propia infectada por un patógeno intracelular, dañada o estresada, o de una célula tumoral. El complejo de ataque a membrana formado por la activación del complemento puede lisar bacterias G-, parásitos, y virus como herpesvirus, retrovirus, virus gripe, sarampión…. Sin embargo, la mayor parte de las bacterias G+ tienen mecanismos para evitar el daño mediado por complemento: son, con frecuencia, resistentes a la lisis mediada por complemento porque la capa gruesa de peptidoglucano en su pared celular impide la inserción o anclaje del CAM en la membrana interna. Anafilotoxinas: Los fragmentos a de las proteínas del complemento escindidas forman las anafilotoxinas. Son C5a, C3a y C4a. En general, contribuyen a la activación de mecanismos inflamatorios, interaccionan con proteínas de la superficie de basófilos, mastocitos, neutrófilos, monocitos y macrófagos provocando la activación de estos mecanismos: 4

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C3a: se une a los mastocitos y basófilos provocando la liberación de sustancias vasoactivas. C4a: se une a los neutrófilos y provoca la liberación de ROS, RNS, PG y la migración de éstos. C5a: se une a monocitos y macrófagos y provoca la producción de citocinas proinflamatorias (IL-1 e IL-6), ROS, RNS y PG.

Resumen de todas las vías de activación:

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Marta Cortina Agudo. Universidad Francisco de Vitoria 5.2. PROTEÍNAS REGULADORAS Y RECEPTORES En ambos casos sus ligandos son las proteínas del complemento, pero sus funciones difieren: • •

Proteínas reguladoras: inhiben la activación descontrolada del complemento sobre tejidos sanos o propios. Receptores en las células del SI: ayudan en la eliminación de patógenos porque funcionan como opsoninas. Los fagocitos tienen receptores para dichas opsoninas por lo que su unión a estas proteínas del complemento marcadoras activa la fagocitosis.

Receptores para las proteínas del complemento: Muchas actividades biológicas del sistema del complemento están mediadas por la unión de estas proteínas a receptores de membrana expresados en células del sistema inmunitario (y, a veces en otras como eritrocitos). Los receptores mejor caracterizados o más descritos son específicos para los fragmentos de C3: Las células fagocíticas, expresan receptores de complemento (CR1, CR3 y CR4) que unen diferentes proteínas del complemento como C3b, C4b y otras, las cuales pueden funcionar como opsoninas. En concreto, el antígeno recubierto con C3b (opsonina) se une a células que expresan su receptor, CR1: se favorece el proceso de fagocitosis. 5.3. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

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Marta Cortina Agudo. Universidad Francisco de Vitoria Eliminación de inmunocomplejos: Otra función del sistema del complemento es la eliminación de inmunocomplejos (complejos antígeno-anticuerpo): El sistema de complemento es el responsable del transporte y aclaramiento de los inmunocomplejos circulantes. La interacción de proteínas del complemento, en concreto C3b, con IC permite la unión de este complejo a los receptores de membrana presentes en el eritrocito (CR1). El eritrocito unido al complejo C3b-inmunocomplejo viaja hasta el hígado donde el IC interaccionará con macrófagos hepáticos que los destruyen. También pueden ser eliminados en el bazo, donde también hay macrófagos. Deficiencias del Complemento: Las deficiencias génicas de las proteínas del complemento, y de las proteínas reguladoras son causa de varias enfermedades en los seres humanos. Las manifestaciones clínicas son variables, entre ellas: propensión a infecciones, enfermedades reumáticas o individuos asintomáticos. En enfermedades como el lupus, se puede producir glomerulonefritis y vasculitis, debido al depósito de complejos en las paredes de glomérulos renales y vasos sanguíneas.

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