Sostanze d\'abuso parte II PDF

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Lezione riguardante le principali sostanze d'abuso quali la cannabis e il suo meccanismo d'azione...

Description

Cannabis La Cannabis sativa è una pianta erbacea appartenente al genere cannabacee, famiglia della moracee, coltivabile nei climi caldi e temperati. La Cannabis sativa è una pianta dioica: il maschio produce il polline e la femmina ne viene fecondata così da produrre frutti e semi, di fatti i principi attivi sono contenuti nelle infiorescenze. La maggior quantità di resina contenente il principio attivo Δ9 -THC, della cui attività psicotropa ne parleremo successivamente in dettaglio, è prodotta dai fiori femminili. È difficile comprendere la differenza tra Cannabis super skunk e Cannabis sativa, perché, da un punto di vista botanico, l’aspetto è morfologicamente molto simile, anche se quella super skunk transgenica ha le infiorescenze con un aspetto più grossolano A seconda della concentrazione di 9-THC presente nelle sommità fiorite degli esemplari femminili, sono state definite due varietà di canapa indiana: ● La pianta “da fibra” che contiene Δ9 -THC in concentrazioni inferiori allo 0,2%. ● La pianta “da droga” che contiene Δ9 -THC in concentrazioni variabili dal 3,4% a 4,8%. PRINCIPALI DERIVATI VEGETALI DELLA CANNABIS NOME COMUNE Marjuana, Kiff, Dagga Bhang

Ganja Hashish, Chara, Chira Olio di Hashish

ORIGINE

THC (%)

Miscela costituita da varie parti (triturate e seccate) provenienti dall’intera pianta Equivale alla Marjuana per attività e composizione, ma viene assunta come bevanda Omogenato di resina e di foglie Resina relativamente pura

0,5 – 1,5

POTENZA RELATIVA 1

0,5 – 1,5

1

2-4 3-7

3 5

Estratto di resine pregiate ad elevato contenuto di cannabinoidi attivi

20 - 40

30

I costituenti della Cannabis sativa sono moltissimi (ricordare solo questi) ● Δ-9-tetraidrocannabinolo ● Δ-8-tetraidrocannabinolo ● Cannabidiolo (Modulatore allosterico negativo CB1) ● Cannabinolo ● Tetraidrocannabivarina, che ha una potente azione psicotossica ● Triterpeni (come la Friedelina) che hanno una potente azione carcinogena SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: Il sistema endocannabinoide esercita un potente ruolo modulatore sulla trasmissione sinaptica nel cervello di mammifero. Gli endocannabinoidi (eCB) sono prodotti al bisogno (on demand) tramite il metabolismo di precursori contenuti nella membrana plasmatica e possono inibire la liberazione di GABA o di glutammato dalle terminazioni in diverse aree cerebrali (es. cervelletto o ippocampo) Questo effetto modulatore è mediato dalla stimolazione di recettori CB1 Gli endocannabinnoidi svolgono un ruolo prevalente di neurotrasmettitori RETROGRADI di tipo presinaptico. Gli endocannabinoidi attivano dei recettori che sono negativamente accoppiati a proteine G. I recettori CB1 sono espressi o sui neuroni GABAergici o glutammatergici a livello dell’ippocampo, della corteccia prefrontale e anche in parte dello striato. Quando parte il potenziale d’azione del neurone presinaptico si ha l’ingresso di ioni calcio, attraverso i canali del calcio voltaggio dipendenti, e si ha la conseguente liberazione del neurotrasmettitore, che in questo caso specifico può essere o il GABA o il glutammato. L’attivazione e il rilascio di questo neurotrasmettitore attiva il neurone postsinaptico, e si ha l’aumento della sintesi di anandamide, che agisce da messaggero retrogrado a livello del recettore presinaptico come agonista dei recettori CB1, andando a ridurre sia l’ingresso di ioni calcio che il rilascio di neurotrasmettitore (GABA o glutammato). L’iperattivazione del recettore CB1 a livello della corteccia frontale riduce il rilascio di GABA, ma il rilascio di meno GABA anche a livello mesolimbico si traduce in un sistema mesolimbico iperattivato, quindi l’iperattivazione del recettore CB1 sui neuroni GABAergici della corteccia frontale e dell’accumbens determina una disinibizione dopaminergica.

Δ9-THC ha un elevata affinità per i recettori CB1 e agisce come agonista su questi recettori. ● Dove sono presenti i recettori CB1? I recettori CB1 sono presenti nelle vie del dolore, nei terminali dei neuroni di primo ordine, nelle sinapsi del midollo spinale e anche nel cervello. Essi hanno un ruolo fondamentale nel modulare la trasmissione delle informazioni nocicettive. gli agonisti dei recettori CB1, come il Δ9 -THC a basse dosi, sono in grado di ridurre la trasmissione del dolore riducendo il rilascio di glutammato tra il primo e il secondo neurone e questa è un azione potenzialmente terapeutica. Tale azione, che può essere osservata già a basse dosi di THC, è stata sfruttata recentemente per utilizzare i preparati a base di Cannabis nel trattamento del dolore neuropatico o meglio ancora in certe forme di dolore oncologico Farmacocinetica degli Oppiodi: Una sigaretta libera da 0,4 a 10 mg di Δ9 -THC, già gli effetti si vedono dopo pochissimi minuti (2-3 minuti) con una serie di effetti ad esempio: iniziale rilassamento, riduzione dell’ansia, ma anche lo stato di attivazione psichica che può arrivare dai 20 ai 30 minuti e a livello del metabolismo epatico si ha la conversione del Δ9 -THC nell’11-idrossi- Δ9 -THC (ha un’emivita di circa 30 ore), che è un metabolita attivo, che produce effetti identici al Δ9 -THC, che successivamente si trasforma in metabolita inattivo e viene eliminato con le urine e le feci. esistono nuovi agonisti sintetici dei recettori CB1 indipendenti dal Δ9 -THC, cioè ci sono in commercio delle nuove droghe che sono super agonisti del recettore CB1. il Δ9-THC è una molecola molto lipofila e si può accumulare nel tessuto adiposo, questa può essere rilevata nei liquidi organici anche dopo giorni, addirittura settimane, e può anche dare fenomeni dispercettivi, per questo anche a distanza dall’ultima assunzione è probabile che la sindrome astinenziale molto blanda sia anche legata ad un meccanismo di un slow release del Δ9 -THC

Effetti dei cannabinoidi: La marjuana potenzia: ● gli effetti deprimenti sul SNC dei barbiturici; ● gli effetti piacevoli e deprimenti dell’alcol; ● gli effetti dell’eroina, rendendoli più intensi e duraturi; ● gli effetti del metadone, diminuendo il rischio di ricadute; ● gli effetti eccitanti dell’amfetamina; ● gli effetti eccitanti della caffeina; ● gli effetti gratificanti della cocaina ed allevia la disforia.

La Cannabis potenzia l’azione sia delle sostanze psicoanalettiche che quella delle sostanze psicolettiche, incrementando l’attività sedativa

TOSSICITA’ DEI CANNABINOIDI ACUTA: Si può affermare che l’assunzione di THC ha un impatto notevole a livello dell’apparato cardiovascolare , poiché anche basse dosi di THC possono determinare tachicardia, ipotensione ortostatica e lipotimia se viene assunto con i tempi noti dagli abusatori cronici di Cannabis. Un’elevata quantità di THC assunta la prima volta può provocare disturbi dell’apparato gastro-intestinale  come nausea e vomito. Gli effetti psicotossici  sono allucinazioni, stati di confusione mentale, e in alcuni casi la Cannabis è il primo motivo attraverso cui un soggetto vulnerabile ha un attacco di panico, addirittura c’è in alcuni soggetti, anziché l’attività ansiolitica sedativa, un disturbo d’ansia che non si vedeva più. Dosi elevate di Cannabis super skunk: si può andare incontro ad allucinazioni e depersonalizzazioni, cioè il soggetto vede il proprio corpo staccato dalla psiche effetti neurotossici , può andare ad alterare profondamente il rilascio di glutammato e GABA sia nell’ippocampo che nella corteccia prefrontale, andando ad alterare i processi di apprendimento Al livello del sistema nervoso centrale , nei soggetti che non hanno particolari vulnerabilità c’è un senso di benessere, di rilassamento, di euforia, però, chi ha provato la marjuana anche a basse dosi sa che questo rilassamento e questa euforia fa pagare un prezzo in termini di concentrazione, infatti non si ha quella lucidità cognitiva che si vorrebbe avere, quindi si è rilassati ma non è detto che si è concentrati. Dunque, anche a dosi basse c’è una leggera compromissione delle funzioni cognitive. Concetto da sapere bene perchè ci sono 8 pagine su sta cosa: L’assunzione di preparazione di Cannabis ad elevato contenuto di THC è associato con l’esordio della psicosi, le basi molecolari di questa tossicità sono la ridotta funzionalità si ha sui circuiti glutammatergici e GABAergici perché i recettori CB1 riducono rilascio di neurotrasmettitori dei neuroni sono gabaergici o glutammatergici. Spiegazione molecolare: la ridotta funzionalità del sistema glutammatergico e del recettore NMDA nella corteccia prefrontale dei pazienti schizofrenici sarebbe stata dimostrata, se oltre a questa “debolezza” del sistema glutammatergico si aggiunge l’iperattivazione del recettore CB1 a livello della corteccia frontale riduce il rilascio di GABA, ma il rilascio di meno GABA anche a livello mesolimbico si traduce in un sistema mesolimbico iperattivato e quindi l’esordio dei sintomi psicotici

CRONICA: nel sistema riproduttivo , i maschi possono andare incontro ad oligospermia, problemi di astenospermia, e già gli andrologi stanno vedendo i primi pazienti con questo problema. Può dare anche un’azione teratogena , una diminuzione dei livelli di testosterone e, nella donna, un aumento dei livelli di prolattina e un’alterazione del ciclo mestruale, che si ripete più spesso. Nel sistema respiratorio  il fumo dei derivati della canapa ha un potere cancerogeno maggiore di quello del fumo di tabacco, generando anche un effetto irritativo. A livello del sistema nervoso centrale, r itroviamo il concetto di sindrome amotivazionale In alcuni soggetti l’impatto della sostanza d’abuso, da un punto di vista epigenetico, è tale che la regolazione del sistema dopaminergico cambia e si può arrivare ad una condizione in cui il soggetto ha un sistema dopaminergico mesolimbico ipoattivo, come apatia, alterazione della capacità critica, perdita di interesse rispetto agli obiettivi convenzionali., Il soggetto in questo caso può solo continuare ad assumere la sostanza. ❏ Crisi d’astinenza da Marijuana: si può affermare che non è una sindrome completa, ma il soggetto può avere: nausea, sudorazione, alterazione del ciclo sonno-veglia, insonnia, agitazione, irritabilità, ma soprattutto severe oscillazioni del tono dell’umore, cioè l’umore in questi soggetti comincia a variare. Quindi, questi soggetti o sviluppano una sindrome amotivazionale oppure, se sono utilizzatori cronici, ad esempio di 5 mg di THC al giorno per più di 30 giorni, possono sviluppare questo meccanismo della dipendenza e quindi possono avere uno stato di alterazione del tono dell’umore che oggi è definita come dipendenza psichica o sindrome astinenziale incompleta da marjuana. Ancora non ci sono dati precisi sull’astinenza da Cannabis super skunk perché con la Cannabis super skunk è difficile farne un uso cronico, infatti, già un uso di 15-20 giorni ha un impatto in termini di riduzione del livello cognitivo e rischio di psicosi o schizofrenia a tal punto che la tossicità acuta prevale molto di più della tossicità cronica. ★

Usi terapeutici: la Cannabis ha una potenzialità terapeutica. Essa è riscontrata sicuramente nel dolore, in quanto esistono farmaci approvati in Italia, come il Sativex. Il Sativex è un’associazione di THC e cannabidiolo utilizzato nel trattamento della spasticità  dovuta alla sclerosi multipla , quindi guai a dire che i cannabinoidi non hanno un’azione terapeutica. Recenti studi hanno affermato che il trattamento con la Cannabis è moderatamente efficace nei trattamenti del dolore cronico, ma gli effetti benefici possono essere parzialmente compensati da danni potenzialmente gravi, cioè anche se ci sono degli

effetti benefici dobbiamo stare attenti agli effetti collaterali. Uno degli effetti collaterali è, ad esempio, il problema a livello cognitivo. È bene anche dire che ci sono stati dei fallimenti nella sperimentazione di farmaci a base di cannabinoidi: fallimenti nella terapia del glaucoma   e fallimenti nell’ambito della terapia dell’obesità . Infatti, nella terapia dell’obesità, era stato dimostrato che il recettore CB1 aveva un ruolo essenziale nei meccanismi di food addiction e quindi anche nella regolazione dell’appetito, così è stato sviluppato un farmaco che è un antagonista competitivo dei recettori CB1, il Rimonabant. Sul Rimonabant emerse successivamente un dato di una reazione avversa di tipo C cioè l’aumentato rischio suicidario e fu ritirato dal commercio. [La sindrome astinenziale da Cannabis dimostra l’importanza dell’azione che c’è tra Cannabis e tono dell’umore, ma il fallimento del Rimonabant è stato importante. Il fallimento del Rimonabant è servito a capire che più che bloccare tutto il recettore CB1 con tutti i suoi signaling, occorre cercare con dei modulatori allosterici negativi o con dei biased agonist di attivare o inibire selettivamente solo alcuni specifici signaling del recettori CB1 che sono più collegati all’abuso di Cannabis. ] Un dato che emerge e che deve essere rispettato è che tanto contenuto di THC è presente, tanto altro contenuto di cannabidiolo deve ritrovarsi. Questo perché il cannabidiolo protegge dagli effetti tossici da THC, quindi bisogna sempre diffidare da preparazioni di Cannabis in cui è stato ridotto il contenuto di cannabidiolo, con la falsa convinzione di guadagnare di più sull’azione analgesica. L’azione analgesica dipende egualmente dal THC e dal cannabidiolo ed è sempre il cannabidiolo, modulatore allosterico del recettore CB1, a proteggere i soggetti dagli effetti psicotropi negativi o se si vuole dagli effetti psicotossici del Δ9 -THC. Quindi è possibile conservare l’azione analgesica e l’azione miorilassante, stando attenti a non usare eccessive concentrazioni di THC perché altrimenti si avranno ripercussioni sul tono dell’umore o come ansia o come disfunzione cognitiva. Un’interazione che deve essere attenzionata è con il paracetamolo. Infatti, il paracetamolo può avere un effetto anche sul sistema dei cannabinoidi potenziandolo [il paracetamolo inibisce l’enzima Faah (enzima che degrada l’anandamide)]. Ciò vuol dire che le dosi vanno rimodulate nel paziente che assume una preparazione di Cannabis: ci si aspetta che la dose di Cannabis in questi pazienti sia ridotta.

Altri studi sulla Cannabis: è bene pensare che con il cannabidiolo si possa trovare un’elite terapeutica perché il cannabidiolo è, dei due principi attivi contenuti nella Cannabis, forse quello che ha il maggiore potenziale terapeutico, tanto che gli epilettologi stanno chiedendo adesso al cannabidiolo di fare un miracolo, di  trattare le forme resistenti ad almeno 3 antiepilettici. C’è  uno studio in corso per immaginare che il cannabidiolo possa essere efficace in una sottopopolazione di

pazienti che non hanno più risposto all’azione dei vecchi farmaci, come l’antiepilettico di prima generazione, l’antiepilettico di seconda generazione, tipo il Valproato, fino ad arrivare all’antiepilettico di terza generazione come il Levetiracetam. Il potenziale terapeutico del cannabidiolo è emerso in vecchi studi in pazienti schizofrenici che vennero studiati quando già la malattia era avanzata, ma sarebbe stato opportuno studiarli nella fase prodromica della schizofrenia. Questo è quello su cui ha studiato Philip McGuire che ha condotto il primo trial clinico sul cannabidiolo che risultava efficace tanto quanto l’amisulpride nel trattamento dei sintomi negativi e positivi della psicosi. Il CBD ha mostrato, quindi, un miglior profilo di tollerabilità. Mentre l’amisulpride dava iperprolattinemia, il cannabidiolo era privo di effetti collaterali e non dava incremento ponderale, non dava effetti extrapiramidali e si è pensato che potesse addirittura avere un’attività di modulazione allosterica negativa forse di biased agonist....