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T12. Farmacología del Aparato Respiratorio

T12. FARMACOLOGÍA APARATO RESPIRATORIO

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INTRODUC CIÓN Muchas de las patologías respiratorias, cursan con broncoconstricción, secreción, lo que origina una dificultad respiratoria, en un patrón de ventilación obstructiva. Dicha broncoconstricción se debe a hiperreactividad bronquial que puede ser producida por alérgenos, diferentes temperaturas, cambios en el estado emocional. También está íntimamente relacionada con la inervación del SNA y la actividad de células secretoras del árbol traqueobronquial (glándulas secretoras de moco y todas las células que liberan mediadores químicos como histamina, serotonina… que contribuyen a inflamar la vía aérea). La obstrucción de la vía aérea impide que el paciente respire correctamente, por lo que el objetivo que nos planteamos para tratarle correctamente será broncodilatar, reducir la inflamación, eliminar las secreciones… además de tratar la causa de las mismas. En definitiva mejorar y mantener la permeabilidad de la vía aérea y la ventilación. Farmacológicamente se usarán broncodilatadores, antiinflamatorios potentes como los corticoides, inhibidores de la liberación de los mediadores celulares o fármacos antagonistas a estos mediadores, si ya están liberados. Otro grupo que manejaremos serán los mucolíticos y expectorantes para las secreciones. Por último, los antibióticos, que es el que genera más controversia entre autores.

BRONCODILATADORES FÁRMAC OS SIMPATICOM IMÉTICOS Los clasificamos dependiendo de la actividad que tengan sobre el receptor adrenérgico. Todo el árbol traqueobronquial en mayor o menor medida esta envuelto en músculo liso, inervado por el SNA a través de su rama simpática y parasimpática. Dependiendo de la actividad sobre los receptores adrenérgicos, los clasificamos en: -

ACTIVIDAD AGONISTA β2: Tienen actividad selectiva sobre los receptores β2, pero a dosis altas pueden tener actividad β1.

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ACTIVIDAD AGONISTA SOBRE RECEPTORES β: actúan indistintamente sobre β1 y β2.

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ACTIVIDAD AGONISTA α Y β: Aquellos fármacos que tienen actividad no selectiva sobre ningún receptor, y actúan en α, β1 y β2.

ALBERTO MEDINA REIMÚNDEZ.

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AGONISTAS β2 Son los fármacos simpaticomiméticos de elección por esa acción agonista β2 sobre vía aérea. MECANISMO DE ACCIÓN Su principal efecto es como broncodilatador, ya que producen broncodilatación, disminuyen las secreciones pero favoreciendo la secreción de agua hacia vías respiratorias y la de sulfactante hacia vías respiratorias periféricas para evitar su colapso. Otra de sus acciones es que inhiben la liberación de los mediadores celulares implicados en procesos inflamatorios. También favorecen la actividad ciliar de las células epiteliales de los bronquios, favoreciendo la movilización de las secreciones. Los fármacos que forman parte de este grupo, se clasifican dependiendo de su duración de acción en: -

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De acción corta. El efecto bro ncodilatador dura poco tiempo, apenas 6 horas. Ese efecto también aparece rápidamente, en pocos minutos, alcanzando el 100% del efecto a los 30 minutos. Son los fármacos de elección como rescate, cuando necesitamos una acción rápida. Normalmente la pauta es a demanda, según se necesiten. Salbutamol, Terbutalina, Pibuterol, Rimiterol, Fenoterol, Reproterol. Los más antiguos son los dos primeros, y son los más usados. De acción larga. El efecto broncodilatador es más duradero, de aproximadamente 12h, por lo que podrá administrarse 2 veces al día. Su efecto máximo tarda entre 1 y 2 horas. Son fármacos de mantenimiento. Salmeterol, Formoterol y Arformoterol. De acción ultralarga. El efecto broncodilatador es el más duradero, manteniéndose hasta 24 horas. Bambuterol, Indacaterol, Carmoterol.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA Aunque todos pueden administrarse VO y vía parenteral, la mejor vía es la inhalatoria. Sus ventajas son: el fármaco va justo en el foco donde tengo el problema, por lo que tendrá un efecto más rápido, su duración será la misma, y se evitan (en teoría) los efectos sistémicos adversos, aunque solo entre el 5 y el 10% llega a bronquio distal según la técnica usada, normalmente errónea, el resto (65-70%) acaba deglutiéndose y favoreciendo los efectos adversos. Los pacientes por tanto deberán conocer la técnica correcta de administración, el número máximo de veces que se puede dar el fármaco, así como que si no responde a las aplicaciones que se está dando, debe acudir a su médico y no aumentar el número de aplicaciones, porque lo mismo necesitan un cambio de fármaco y no de dosis.

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T12. Farmacología del Aparato Respiratorio Administrados por vía oral, tienen buena absorción, pero gran parte se metaboliza en pared intestinal, por lo que el efecto broncodilatador tardará más en aparecer, el riesgo de efectos adversos es mayor, y habrá que administrarlo más veces. Una vez en torrente circulatorio, sea cual sea la vía de administración, tiene una UPP entre un 7-8% en los de acción corta y hasta un 98-100% en los de acción larga y ultralarga. Se metaboliza en hígado y riñón, excretándose en orina y heces. Atraviesa BHE y barrera placentaria, llegando también a leche materna. EFECTOS ADVERSOS. Son debidos a la exacerbación de las reacciones adrenérgicas. Son dosisdependientes y también dependientes de la vía de administración. El Fenoterol es el que tiene más efectos adversos. •

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Por vía oral o parenteral (SBC o IV): Nerviosismo, temblor, calambre, hipopotasemia, hipomagnesemia, lipolisis (por acción directa β1) , glucogenolisis (por acción directa receptores β2). En dosis altas, pueden aparecer efectos sobre receptores beta1: aumento del automatismo cardíaco, aumento del cronotropismo e inotropismo cardíaco, vasodilatación periférica, síndromes agudos como anginas en pacientes con antecedentes cardíacos, más frecuentes si se administra conjuntamente con teofilina. En tratamientos prolongados (2-3 semanas) puede aparecer tolerancia, aunque se recupera la sensibilidad a los fármacos con esteroides vía parenteral. También puede aparecer un efecto rebote, con hiperreactividad bronquial al suspender bruscamente el tratamiento (No se han descrito en los de acción larga o ultralarga, sólo en los de acción corta). Por vía inhalatoria: No deberían aparecer los efectos anteriores, a no ser que la técnica de administración sea incorrecta.

En tratamientos prolongados (2-3 semanas en vía parenteral y oral, o 5-6 en vía inhalatoria) puede aparecer tolerancia, aunque se recupera la sensibilidad a los fármacos con esteroides vía parenteral. También puede aparecer un efecto rebote, con hiperreactividad bronquial al suspender bruscamente el tratamiento (No INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS • •

No pueden administrarse simultáneamente con betabloqueantes. Hay que administrarlos con cuidado en pacientes en tratamiento con IMAOs o con antidepresivos tricíclicos.

INDICACIONES DE LOS FÁRMACOS. •

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Por la rapidez y efectividad de su acción, los de acción corta los usaremos en las situaciones en las que sea necesario revertir rápidamente el broncoespasmo: crisis asmáticas y sus reagudizaciones. Los de acción larga o ultralarga se usan como tratamientos preventivos o de mantenimiento para evitar que aparezca la hiperreactividad.

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Ante el EPOC han demostrado ser muy útiles al impedir que se adhieran las bacterias a las células epiteliales y el acartonamiento, por lo que evitan sus reagudizaciones. Mejoran la respuesta broncodilatadora de otros fármacos, aunque a dosis altas pueden potenciar también sus efectos adversos.

AGONISTAS β El ejemplo de más representatibilidad es la Isoprenalina o Isoproterenol El efecto β1 en pacientes respiratorios no nos interesa, ya que aumenta el automatismo cardíaco, lo que implica un aumento de la demanda oxígeno miocárdica, lo que aumenta la hipoxemia, por lo que es un efecto contrario a lo deseable.

AGONISTAS α Y β El fármaco más conocido es la Adrenalina. Es el fármaco de elección en situaciones de emergencia para prevenir el broncoespasmo. A pesar de tener efecto β1, también tiene efecto alfa, por lo que produce vasoconstricción, lo que disminuye el edema, mejorando el flujo aéreo junto a la acción β2.

METILXANTINAS Son tres las metilxantinas con actividad farmacológica por ser muy usadas. Son tres alcaloides de amplio conocimiento: Teofilina, Cafeína y Teobromina. La única usada en clínica hasta hace poco es la Teofilina, aunque la cafeína se está incorporando. No obstante sigue siendo la primera la más usada, por lo que la tomaremos como referencia. La teofilina es poco soluble, por lo que para mejorar su absorción se han sintetizado muchos derivados para ese efecto. Todos ellos se agrupan en tres grupos: -

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SALES INESTABLES DE TEOFILINA. Son sales que dentro del organismo, a un pH fisiológico liberan teofilina, por lo que sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas serán idénticas a la teofilina, pero su porcentaje de liberación de teofilina será diferente. De tal forma que la teofilina anhidra tiene un 100%, el monohidrato de teofilina, su contenido es del 91%, y la aminofilina, tiene un contenido del 80%. PREPARADOS RETARD. Preparaciones galénicas con el fin de enlentecer la absorción para aumentar la duración del efecto. Encontramos el Theloair y el Thedair. DERIVADOS DE LA TEOFILINA. Encontramos: o

Sales estables. Dentro del organismo, a ningún pH, no liberan teofilina. Sus propiedades no van a ser idénticas a la teofilina. Etamifilina, Diprofilina, Proxilifina y Emprofilina.

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FARMAC OCINÉTICA Y FARM ACODINAMIA Todos se absorben muy bien por vía oral, pero depende de la forma de administrarla se va modificar. Si es una preparación liquida o tabletas sin cubiertas de protección entérica (masticables o no) la absorción será rápida, concentraciones máximas a la hora y dos horas respectivamente. Estas dos formas de preparación son las que se suelen utilizar en fases agudas de muchos procesos respiratorios. Si utilizamos tabletas con cubiertas, evitamos la irritabilidad de la mucosa gástrica y se retrasa la absorción del fármaco. Una vez que empieza a absorberse se hace muy rápidamente, a veces de forma incompleta e irregular. Si administramos preparados retard (capsulas o tabletas granuladas), la absorción se realiza lentamente, las concentraciones plasmáticas máximas aparecen en 12 horas. No presentan grandes fluctuaciones de sus niveles plasmáticos, se pueden administrar una o dos veces al día. Hay otros factores que influyen en la absorción: -

Alimentos. La presencia de estos, hará que la absorción se retrase. pH. Cuanto mayor es el pH la absorción va a ser mayor. Ritmos circadianos. Se absorben más rápidamente durante el día, a partir de la tarde/noche se enlentece. Transito intestina. Que el paciente lo tenga acelerado o al contrario, modificara la absorción.

Estos factores afectan sobre todo a los preparados retard, ya que son los que más tiempo van a estar en el organismo. La mejor forma de administrarlos vía oral, es administrarlos con el estomago vacío y siempre con agua. Si administramos unidosis (una vez al día), conviene que el paciente este en ayunas (1 hora antes del desayuno) y siempre darlos a la misma hora. Si la presentación son tabletas masticables, el paciente la tiene que masticar bien o la absorción se va a modificar. Si no son masticables no se podrán machacar, partir, masticar… Tampoco se deben intercambiar los preparados, ya que cada uno tiene un porcentaje distinto de teofilina por lo que cambiara la dosis. Si el paciente se olvida una dosis, se recomienda que se tome lo antes posible a no ser que la siguiente este muy próxima. Algunos fármacos se pueden administrar (aminofilina y etanofilina) por vía intravenosa. Por vía intramuscular no se recomiendan ya que es muy doloroso y no se absorbe bien. Vía rectal los supositorios no se recomiendan, pero las soluciones rectales son bastante fiables y parece que el fármaco se absorbe al 100% y de forma rápida. Una vez en el torrente sanguíneo se van a unir a proteínas plasmáticas entre un 4065%. Sigue un modelo bicompartimental, el efecto broncodilatador tarda en aparecer entre 30 y 60 minutos debido a este modelo. En el tejido adiposo estos fármacos no pasan, en pacientes obesos debe hacerse calculando cual serie el peso ideal y no el ALBERTO MEDINA REIMÚNDEZ.

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T12. Farmacología del Aparato Respiratorio real. El volumen de distribución va a cambiar de un paciente a otro. En los prematuros, situaciones de acidosis y cirrosis hepática este volumen de distribución esta aumentado, y disminuido en pacientes obesos. Se metabolizan (vía hepática en 90%) siguiendo tres líneas metabólicas (Citocromo P450 es una de ellas), cuando una de estas se satura pequeños incrementos de la dosis suponen incrementos muy altos en la concentración plasmática. La excreción vía renal, el 10% no metabolizado, se elimina tal cual por la orina, sin metabolizar. Factores que aumentan la depuración. -

Niños entre 1-4 años tienen acelerada la depuración de estos fármacos. El consumo de tabaco, alcohol, marihuana.

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Dieta pobre en hidratos de carbono y rica en proteínas. Situaciones de acidosis. Fármacos como la fenitoina, fenitobarbital, carbenoxolona…

Fármacos que retrasan la depuración: -

Prematuros, recién nacidos y personas de edad avanzada. Dieta rica en hidratos de carbono y pobre en proteínas. Patologías como la insuficiencia cardiaca, hepatopatías, infecciones, patologías respiratorias. Fármacos como: betabloqueantes, anticonceptivos orales, timetidina, ciproflozacina, eritromicina…

Hay que tener en cuenta estos factores. Tener en cuenta que el margen terapéutico es muy estrecho (niveles menores de 10microg/ml no es terapéutico y a partir de 15microg/ml ya se considera toxico). Hay que monitorizar la respuesta y los niveles plasmáticos.

USO CLÍNICO Todas las xantinas tienen prácticamente las mismas acciones pero con distinta efectividad: •

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Acciones bronquiales. La teofilina actúa directamente sobre la musculatura lisa bronquial. Con pequeñas cantidades (5microgrmaos/ml ya aparece efecto, y aumenta hasta llegar a 20microg/ml donde ya no aumenta el efecto broncodilatador pero aparecen efectos adversos). No interfiere en el efecto broncodilatador de otros fármacos, se suman las acciones. Inhiben la liberación de mediadores celulares. Mejora la efectividad de la tos. Favorece la salida de las secreciones. Aumenta la contractibilidad del diafragma. Mejora el aclaramiento mucociliar. Estimula el centro respiratorio. Tiene efecto diurético que favorece la disminución del edema pulmonar y mejora la función respiratoria. Las otras también tienen este efecto pero en menor medida. Cardiovascular. Disminuyen la presión arterial, al estimular el corazón (tanto fuerza de contracción como frecuencia, mejorando la función sistólica tanto derecha e izquierda). A nivel de los vasos producen vasodilatación

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T12. Farmacología del Aparato Respiratorio generalizada, menos a nivel cerebral que produce vasoconstricción. Todas, •

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sobre todo teofilina. Sistema nervioso. Efectos estimulantes sobre el cerebro dosis-dependiente, disminuye la sensación de cansancio y aumenta la capacidad de concentración. A dosis bajas produce insomnio también. A dosis altas calambres, nerviosismo, intranquilidad, hiporreflexia, hiperestesisas, alteraciones maniacas y convulsiones (niveles plasmáticos por encima de 30microg/ml). Estimulan el bulbo, estimulan el vago (centro respiratorio) y el centro del vómito (aparecen nauseas y vómitos a niveles plasmáticos de 20microg/ml). Lo producen todos, sobre todo la teofilina. La emprofilina es la que menos efecto central tiene, aunque produce también nauseas, vómitos y cefalea. Efectos renales. Aumentan la diuresis, aumentando la velocidad de filtrado glomerular y disminuyendo la velocidad de reabsorción tubular. La emprofilina no tiene este efecto diurético. Otras acciones. o Estimulan el musculo esquelético. o Relajan la musculatura lisa biliar y del tracto gastrointestinal. o Inhiben las contracciones uterinas. o Estimulan la secreción gástrica. La dosis toxica y terapéutica varía de un paciente a otro. Para evitar los efectos adversos se recomienda mantener los niveles plasmáticos entre 10-20microg/ml. Aun manteniéndolos así con niveles entre 15-20microg/ml pueden aparecer efectos adversos leves y poco frecuentes, entre 20-30microg/ml aparecen con más frecuencia y son moderados y por encima de 30microg/ml pueden llegar a ser letales. Efectos adversos:

EFECTOS ADVERSOS

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Manifestaciones gastrointestinales. A dosis bajas: intolerancia digestiva, nauseas, vómitos, diarrea… A dosis altas: cuadros de hematemesis, dolor abdominal intenso (niveles por encima de 30). Manifestaciones sobre SNC. Aparecen en el 50% de los pacientes. A dosis bajas: vómitos, intranquilidad, irritabilidad, insomnio. Las más graves: alucinaciones, cuadros maniacos, convulsiones y coma. En pacientes epilépticos pueden aparecer estos efectos más graves a dosis terapéuticas. Aparato cardiovascular. Aparecen en el 75% de los pacientes. Destacamos las arritmias de todo tipo, las más graves son las ventriculares. Manifestaciones metabólicas. Hipopotasemia, hipomagnesemia, hipofosfatemia, hiperglucemia, hipercalcemia y alteraciones de equilibrio acido-base. Otros efectos. Hipertermia (deshidratación en niños), erupciones cutáneas, aumenta la GOT plasmática, disminuye tiempo protrombina, alteraciones transitorias del comportamiento cuando se inicia el tratamiento en niños.

Los derivados de la teofilina son los que menos efectos centrales y gastrointestinales tienen. El 90% de estos efectos adversos se producen por sobremedicación, sobre todo en pacientes con tratamiento crónico. Muy frecuente en pacientes con edades superiores a 60 años. ALBERTO MEDINA REIMÚNDEZ.

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T12. Farmacología del Aparato Respiratorio Algunas de las causas son la administración IV en los ingresos, dar dosis de choque a pacientes cuando se inicia el tratamiento en pacientes ya impregnados por estas sustancias, incremento de la dosis del fármaco antes de que se estabilicen concentraciones del fármacos, que se aumenten dosis en pacientes que tengan disminuida su depuración. Se puede evitar mediante la individualización de la dosis, mantener el rango de concentración plasmática consiguiendo efecto terapéutico y sin efectos adversos, iniciar el tratamiento vía oral en dosis de 16mg/kg/día, si tiene alterada la depuración se reduce a la mitad (8mg/kg/día), esto se ira incrementando cada 3 días hasta llegar al rango. Por vía intravenosa dosis inicial entre 5-6mg/kg a pasar en 20-30 minutos, se reduce a la mitad si el paciente ya está impregnado, la dosis de mantenimiento dependerá de la respuesta del paciente igual que vía oral. El cálculo de dosis en pacientes obesos tomar peso ideal y no real. Importante el cumplimiento de la medicación por parte del paciente. Tener en cuenta la toma de otros fármacos. Importante monitorizar la respuesta y niveles plasmáticos de fármaco en el paciente. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS El efecto de la adeno...