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SEGUNDOS MENSAJEROS 1. Introducción La unión de los ligandos (“primeros receptores”) a muchos receptores de la superficie celular lleva a cabo un incrementos (o disminución) de corta duración en la concentración de ciertas moléculas de señalización intracelular de bajo peso molecular llamados segundos mensajeros. A su vez, estos se unen a otras proteínas y

modifican dicha actividad. Estos segundos

mensajeros transmiten la señal inicial (el “primer mensaje”) que ocurre cuando un ligando se une a un receptor celular específico. La unión del ligando altera la conformación proteica del receptor de manera que estimula las proteínas efectoras cercanas que catalizan la producción o, en el caso de iones, la liberación o el influjo del segundo mensajero. El segundo mensajero luego se difunde rápidamente a los objetivos de las proteínas en otras partes de la célula, alterando las actividades como respuesta a la nueva información recibida por el receptor. En la Figura 1 se ilustran tres vías clásicas de segundos mensajeros: (1) activación de la adenilil ciclasa por receptores acoplados a proteína G (GPCR) para generar el segundo mensajero de nucleótidos cíclicos 3'-5'- adenosin monofosfato cíclico (cAMP); (2) estimulación de fosfoinositol 3-quinasa (PI3K) por receptores del factor de crecimiento para generar el segundo mensajero lipídico fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3); y (3) activación de la fosfolipasa C por los GPCR para generar los dos segundos mensajeros, el mensajero unido a la membrana, diacilglicerol (DAG) y el mensajero soluble, inositol 1,4,5-trifosfato de (IP3), que se une a los receptores en los orgánulos subcelulares para liberar calcio en el citosol (Lodish, 2016; Newton, et al, 2016).

Figura 1. Panorama general de la señalización mediante receptores de superficie celular.

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Los segundos mensajeros se dividen en cuatro clases principales: nucleótidos cíclicos, segundos mensajeros de lípidos y derivados de lípidos; iones y gases y radicales libres que pueden enviar señales a toda la célula e incluso a las células vecinas. Los segundos mensajeros de cada una de estas clases se unen a objetivos proteicos específicos, alterando su actividad para transmitir señales descendentes. En muchos casos, estos objetivos son enzimas cuya actividad catalítica se modifica mediante la unión directa de los segundos mensajeros. La activación de múltiples enzimas diana por una única molécula de segundo mensajero amplifica aún más la señal (Newton, et al, 2016; Pollard, et al, 2017). 2. Desarrollo del tema A continuación se describen las principales características de algunos de los segundos mensajeros más importantes: 2.1 Nucleótidos cíclicos Un grupo importante de segundos mensajeros son los nucleótidos cíclicos, específicamente el monofosfato de adenosina cíclico (AMP ciclico o cAMP) y el monofosfato de guanosina cíclico (GMP cíclico o cGMP) (Lodish, 2016; Pollard, et al, 2017). 2.1.1 cAMP El AMP cíclico es un derivado de la molécula de almacenamiento de energía celular, el ATP. En 1958, Earl Sutherland descubrió que la acción de la epinefrina estaba mediada por un aumento en la concentración intracelular de AMP cíclico, lo que llevó al concepto de que el cAMP és un segundo mensajero en la señalización hormonal (el primer mensajero es la propia hormona). El AMP cíclico se forma a partir de ATP por la acción de la adenilil ciclasa y se degrada a AMP por la cAMP fosfodiesterasa (Fig. 2). El receptor de epinefrina está acoplado a la adenilil ciclasa a través de una proteína G que estimula la actividad enzimática, aumentando así la concentración intracelular de AMPc (Cooper,2000; Pollard, 2017).

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Figura 2. Metabolismo cíclico de nucleótidos. Síntesis y degradación de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), incluidas las entradas y los objetivos reguladores. Gsα, Giα y Gtα son subunidades α triméricas de guanosina trifosfatasa (GTPasa). AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Ca, calcio; GMP, monofosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina; NO, óxido nítrico.

2.1.2 cGMP El GMP cíclico es un segundo mensajero importante en las células animales, aunque sus funciones no se comprenden tan claramente como las del cAMP. El GMP cíclico se forma a partir de GTP por guanilil ciclasas y se degrada a GMP por una fosfodiesterasa. Los diferentes tipos de guanilil ciclasas son activados tanto por el óxido nítrico como por los ligandos peptídicos (Fig. 2). La estimulación de estas guanilil ciclasas conduce a niveles elevados de cGMP, que luego median las respuestas biológicas, como la dilatación de los vasos sanguíneos. La acción de cGMP está mediada frecuentemente por la activación de una proteincinasa dependiente de cGMP, aunque también puede actuar para regular otras dianas, incluidos los canales iónicos (Cooper, 2000;).

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2.2 Segundos mensajeros de lípidos y derivados de lípidos Los lípidos de la membrana también se pueden convertir en segundos mensajeros intracelulares. A menudo el trifosfato de inositol (inositol 1,4,5-trifosfato [IP3]) es el vínculo entre la unión del ligando a la membrana que actúa a través de los iones calcio con incremento rápido en la concentración citoplásmica de este ion. Cuando uno de estos ligandos se une a su receptor, la activación del receptor origina la actividad de la fosfolipasa C (PLC) en la síntesis interna de la membrana. Los ligandos unidos a los receptores acoplados a proteína G pueden hacer esto a través de proteínas G heterotriméricas, en tanto que los ligandos que se unen a receptores de la tirosina cinasa pueden realizar esto a través de otras vías de señalización celular. La fosfolipasa C tiene al menos ocho isoformas; fosfolipasa Cβ es activada por proteínas G heterotriméricas, en tanto que las formas fosfolipasa Cγ inician su actividad a través de los receptores de tirosina cinasa. Las isoformas fosfolipasa C pueden catalizar la hidrólisis del lípido de membrana 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP2) para formar trifosfato de inositol y diacilglicerol (DAG) (Fig. 3). El trifosfato de inositol difunde al retículo endoplásmico, donde desencadena la liberación de iones calcio en el citoplasma por la unión con el receptor de trifosfato de inositol, un conducto de calcio controlado por ligando. El diacilglicerol permanece en la membrana celular, donde activa una de varias isoformas de proteína cinasa C (Ganong, et al, 2013; Purves, et al, 2001). La especificidad de la respuesta al AMP cíclico dependerá de la naturaleza de las proteínas sobre las que actúen las proteinquinasas para inducir su fosforilación, que también es modulada por otros agentes, como el Ca2+. El AMPc es metabolizado por una fosfodiesterasa. Esta última es inhibida por la metilxantinas, como cafeína y teofilina; en consecuencia, estos últimos compuestos aumentan los efectos hormonales y transmisores mediados por el AMPc.

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Figura 3. Representación esquemática de la liberación de trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG) como segundos mensajeros. La unión del ligando con el receptor acoplado con la proteína G activa a la fosfolipasa C (PLC)β. De manera alternativa, la activación de receptores con los dominios de tirosina cinasa intracelular pueden activar la fosfolipasa Cγ. La hidrólisis resultante de fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2) produce IP3, que libera iones calcio (Ca2+) del retículo endoplásmico (ER), y diacilglicerol, que activa a la proteína cinasa C (PKC). CaBP, proteínas transportadoras de iones calcio; ISF, líquido intersticial.

2.3 Iones como mensajeros intracelulares 2.3.1 Calcio El calcio, es un ion que regula un gran número de procesos fisiológicos, la concentración de iones calcio libres en el citoplasma en reposo se conserva en casi 100 nmol/L. Gran parte del ion calcio intracelular se almacena en concentraciones relativamente altas en el retículo endoplásmico y en otros organelos y estos organelos proporcionan un medio de almacenamiento por el cual el ion calcio puede movilizarse a través de conductos controlados por ligando para incrementar la concentración de dicho ion libre en el citoplasma (Fig. 4). El incremento del ion calcio citoplásmico hace que se una y active a las proteínas transportadoras de calcio, las cuales quizá tengan efectos directos en la fisiología celular o tal vez activen a otras proteínas, casi siempre proteína cinasa con el propósito de activar vías de señalización celular adicionales (Ganong, et al, 2013).

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Figura 4. Manipulación de los iones (Ca2+) en células de mamífero. Las proteínas transportadoras de calcio (CaBP) se unen a los iones calcio citoplásmicos y, cuando se activan de esta manera, producen una amplia gama de efectos fisiológicos. El Ca2+ entra en las células a través de conductos controlados por voltaje (volt) y controlados por ligando (lig) y en los conductos de calcio controlados por reservas (SOCC). Se transporta fuera de la célula por la trifosfatasa de adenosina de calcio-magnesio (Ca, Mg ATPasa) (no mostrada), trifosfatasa de adenosina de calcio-hidrógeno (Ca,H, ATPasa) y el Na, Ca antiportador. También se transporta hacia el retículo endoplásmico por acción de la trifosfatasa de adenosina de calcio (Ca ATPasa).

El ion calcio puede entrar en la célula desde el líquido extracelular, en contra de su gradiente electroquímico, a través de diversos conductos para este ion. Algunos de éstos son controlados por ligando y otros por voltaje. Hay células donde también existen conductos activados por distensión. Muchos segundos mensajeros actúan al incrementar la concentración citoplásmica de iones calcio. El aumento se origina de la liberación de dichos iones de las reservas intracelulares (sobre todo el retículo endoplásmico), al incrementar la entrada de iones calcio hacia las células o por ambos mecanismos. Al igual que con otras moléculas que actúan como segundos mensajeros, el incremento de los iones calcio en el citosol es rápido y es seguido por un decremento rápido. El movimiento de dichos iones fuera del citosol (a través de la membrana plasmática o de la membrana de almacenamiento interno) requiere el desplazamiento en contra de su gradiente eléctrico electroquímico y necesita de energía. El desplazamiento de iones calcio fuera de la célula es facilitado por la trifosfatasa de adenosina de iones calcio (Ca2+ ATPasa) de la membrana plasmática. También puede transportarse por un antiportador que intercambia tres iones sodio por cada ion calcio estimulado por la energía almacenada en el gradiente

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electroquímico de iones sodio. El desplazamiento de calcio en las reservas internas parece ser acción de la trifosfatasa de adenosina de iones calcio del retículo sarcoplásmico o endoplásmico, también conocida como bomba SERCA (Ganong, et al, 2013). 2.4 Gases y radicales libres 2.4.1 Óxido nítrico El óxido nítrico (NO) es un compuesto liberado por el endotelio de los vasos sanguíneos, como el factor de relajación derivado del endotelio (EDRF), y también se produce en el cerebro. Se sintetiza a partir de la arginina, una reacción catalizada en el encéfalo por una de las tres formas de la óxido nítrico sintasa. Activa la guanililo ciclasa y, a diferencia de otros transmisores, es un gas que cruza las membranas celulares con facilidad y se une directamente con dicha ciclasa. El óxido nítrico quizás sea la señal mediante la cual las neuronas postsinápticas se comunican con las terminaciones presinápticas en la potenciación a largo plazo y la depresión prolongada. La óxido nítrico sintasa requiere la forma reducida del fosfato de dinucleótido de adenina y nicotinamida (NADPH) y hoy se sabe que la NADPH diaforasa (NDP), para la cual se cuenta con una tinción histoquímica desde hace muchos años, es la óxido nítrico sintasa (Fig.5) (Ganong, et al, 2013; Zhao, et al, 2015).

Figura 5. La óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) puede activarse de forma dependiente o independiente del calcio. Por un lado, los agonistas, como acetilcolina, bradicinina e histamina, actúan sobre receptores específicos (R) de la membrana celular endotelial para aumentar la concentración intracelular de calcio, que se une a la calmodulina (CaM) y conduce a la activación de la calmodulina. dominio de unión de eNOS para producir óxido nítrico (NO). Por otro lado, la fosforilación de eNOS independientemente de la concentración

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de calcio también es importante para la activación de la enzima. Thr495 es un sitio inhibidor pero Ser635 y Ser1179 son sitios de activación. Las respuestas al esfuerzo cortante hemodinámico y las hormonas están mediadas principalmente por esta vía independiente del calcio.

En las siguientes tablas se resumen los aspectos más relevantes de los segundos mensajeros anteriores: Tabla 1. Mecanismos responsables de producir los segundos mensajeros. SEGUNDO MENSAJERO

FUENTES

(Estructuras*)

PROTEÍNA

ESTRUCTURA

ACTIVADORA

NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS .

AMP cíclico

GMP cíclico

La ciclasa de adenililo

Activa a proteincinasa A

actúa sobre ATP

(PCA)

Activa la proteincinasa La ciclasa de guanilil

G (PCG) y abre canales

actúa sobre ATP

de cationes en células bastón.

SEGUNDOS MENSAJEROS DE LÍPIDOS Y DERIVADOS DE LÍPIDOS

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Trifosfato de inositol (IP3)

La fosfolipasa C actúa en PIP2

Abre canales de Ca2+ en el

retículos

endoplasmático

Activa la proteincinasa

Diacilglicerol (DAG)

C (PCC) La fosfolipasa C actúa en PIP2

activa una de varias isoformas de proteína cinasa C.

IONES COMO MENSAJEROS INTRACELULARES calmodulina y a otras ➢ Canales Ca2+ con control de voltaje. ➢ Canales

iónicos

activados

por

ligando. Calcio (Ca2 +)

➢ Retículo endoplásmico: ○ Receptores IP3 ○ Receptores de rianodina.

proteínas de la mano EF causa

cambios

conformacionales

que

permiten a las proteínas unirse a varias células diana, lo que cambia así sus

actividades

de

encendido o apagado. proteína quinasas proteína fosfatasas canales iónicos sinaptotagmina muchas otras proteínas de unión a Ca2+  .

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GASES Y RADICALES LIBRES Óxido nítrico (ON)

La óxido nítrico sintasa

Guanilil ciclasa

actúa sobre la arginina

*Las estructuras de los segundos mensajeros fueron obtenidas de: Lodish, H. (2016). Biología Celular y Molecular. Editorial Médica Panamericana. Información obtenida de: Purves, D.,Augustine GJ, Fitzpatrick D, Lawrence C, LaMantia AS, McNamara, J, & Mark Williams. (2001). Neuroscience. [recurso electrónico] . Sinauer Associates.

Tabla 2. Principales efectos celulares de los segundos mensajeros. SEGUNDO MENSAJERO

EFECTOS CELULARES El cAMP integra la regulación de la glucogenólisis y la glucogénesis mediante promover la activación de la fosforilasa y la inhibición de la glucógeno sintasa en forma simultánea (Harper, et al, 2013).

AMP cíclico

Fig. 6. Ilustración de la variedad de procesos que pueden afectarse por los cambios de la concentración de cAMP.

Se ha demostrado que la interrupción de la vía de señalización del cAMP o la función de cualquier factor dentro de esta vía

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puede contribuir al tratamiento de numerosas enfermedades humanas. Por ejemplo, al dirigirse a la interrupción de la ruta del cAMP, se han identificado una variedad de inhibidores de varios factores y, como resultado, se han desarrollado fármacos asociados para tratar diversas enfermedades (Yan, et al, 2016). El papel mejor caracterizado de cGMP es en el ojo de los vertebrados,

importante en las células de los conos y los

bastones para la visión, donde sirve como segundo mensajero GMP cíclico

responsable de convertir las señales visuales recibidas como luz en impulsos nerviosos. Además es particularmente importante en otros procesos de transducción sensorial, como el olfato. Asimismo, hay conductos iónicos regulados por cGMP y éste activa la cinasa dependiente de cGMP, con la producción de diversos efectos fisiológicos (Ganong, et al, 2013). Hace posible la liberación de iones calcio en el retículo

Trifosfato de inositol (IP3)

endoplásmico a través de activación directa de conductos activados por ligandos, por el receptor trifosfato de inositol. En efecto, la generación de un segundo mensajero (trifosfato de inositol) puede conducir a la liberación de otro segundo mensajero (iones calcio) (Ganong, et al, 2013). El diacilglicerol producido por hidrólisis de PIP2 activa proteína-serina / treonina quinasas pertenecientes a la familia de

Diacilglicerol (DAG)

proteína quinasa C, muchas de las cuales juegan papeles importantes en el control del crecimiento y diferenciación celular. Un buen ejemplo de este papel de la proteína quinasa C lo proporciona la acción de los ésteres de forbol, que se han estudiado ampliamente porque promueven el crecimiento de tumores en animales (Cooper, 2000; Ganong, et al, 2013).

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Este ion regula gran número de procesos fisiológicos que son tan diversos como la proliferación, la señalización neuronal, el Calcio (Ca2 +)

aprendizaje, la contracción, la secreción y la fertilización, de modo que la regulación de iones calcio intracelulares es de enorme importancia (Ganong, et al, 2013).

El óxido nítrico es un mediador biológico generalizado. Está involucrado en la señalización en los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, genitourinario, respiratorio y nervioso. Tanto el exceso de ON tisular como su deficiencia se han relacionado con el desarrollo de varios estados patológicos. Actúa como un inhibidor de la agregación plaquetaria. Además, desde el Óxido nítrico (ON)

descubrimiento de la función del ON como vasodilatador, ha habido intenso interés experimental por esta molécula. Ha resultado que desempeña diversas funciones fisiológicas, que comprenden casi todos los tejidos del organismo. El óxido nítrico quizás sea la señal mediante la cual las neuronas postsinápticas se comunican con las terminaciones presinápticas en la potenciación a largo plazo y la depresión prolongada (Ganong, et al, 2013).

*Las estructuras de los segundos mensajeros fueron obtenidas de: Lodish, H. (2016). Biología Celular y Molecular . Editorial Médica Panamericana.

3. Conclusión Los segundos mensajeros difunden la información recibida por los receptores celulares de forma rápida, fiel y eficaz. Son pequeñas moléculas orgánicas no proteicas o iones que se unen a proteínas diana específicas, alterando sus actividades de diversas formas que les permiten responder adecuadamente a la información recibida por los receptores. La ventaja de los segundos mensajeros sobre las proteínas es que, a diferencia de las proteínas, los niveles de

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segundos mensajeros se controlan con una cinética rápida. Por lo tanto, mientras que los niveles de una proteína pueden tardar decenas de minutos en aumentar significativamente, la mayoría de los niveles de segundos mensajeros aumentan en microsegundos, a menudo se producen a partir de precursores que son abundantes. en células o liberadas de depósitos que contienen altas concentraciones del segundo mensajero; es decir su generación no es limitante. Por lo tanto, cuando se recibe la señal apropiada, los segundos mensajeros se generan rápidamente, se difunden rápidamente y las proteínas de destino alterado funcionan de manera altamente eficiente. Los segundos mensajeros varían significativamente en tamaño y carácter químico: desde iones a moléculas hidrófilas como nucleótidos cíclicos a moléculas hidrófobas. 4...