Tema 1 - 7 Complet PDF

Preview

Summary

1 Patologies del metabolisme Les malalties rares aquelles malalties, siguin o no, que tenen poca a la (menors a Aquestes malalties encara que, una per una no tenen gran totes juntes poden superar el nombre de casos de malalties Les malalties en les que existeix una del metabolisme lipoproteic, a la ...

Description

1.1 Patologies del metabolisme lipídic Les malalties rares són aquelles malalties, siguin hereditàries o no, que tenen poca prevalença a la població (menors a l’1:100). Aquestes malalties encara que, una per una no tenen gran prevalença, totes juntes poden superar el nombre de casos de malalties genèriques.

Les dislipoproteïnèmies Són malalties en les que existeix una alteració del metabolisme lipoproteic, a la alta (hiper-) o a la baixa (hipo-). Aquestes alteracions poden ser quantitatives o qualitatives: -

Qualitatives: aquelles alteracions estructurals o de la composició de les lipoproteïnes Quantitatives: aquelles alteracions en que disminueix o augmenta la concentració dels seus lípids (colesterol, triacilglicèrids o fosfolípids)

Aquestes alteracions solen ser de la apoproteïna o dels enzims del seu metabolisme. Les hiperlipoproteïnèmies són les més comuns però també existeixen les hipolipoproteïnèmies. Aquestes malalties són un risc per a la salut cardiovascular.

Criteris de classificació La seua classificació és molt variada. Podem diferenciar tres tipus de classificacions: la casual, segons el tipus de lipoproteïna afectada o pels criteris de Fredickson. La classificació casual és la més clàssica és la basada en els nivells de lípids i de lipoproteïnèmies associades. Bàsicament existeixen les primàries i les secundaries: -

Primàries (congènites o familiars): aquella lipoproteïnèmies que es deu a un factor endogen (background genètic). Secundàries: aquella lipoproteïnèmia es deu a un factor exogen com la dieta, prendre algun fàrmac, una malaltia, excessiva ingesta d’alcohol...

També trobem la classificació segons el tipus de lipoproteïna afectada, ja sigui per dèficit enzimàtic, dèficit d’apoproteïna o dèficit del receptor de la lipoproteïna. Finalment trobem la classificació de Fredickson que es basa en proves de laboratori de sèrum en dejú 24h i quantificació de CL/TAGs i del perfil de lipoproteïnes i, a més, avarca totes les hiperlipoproteïnèmies. -

Tipus I: es caracteritza per tenir molts quilomicrons i, per tant, hi ha més TAG. Tipus II: es caracteritza per tenir molts LDL i, per tant, hi ha més colesterol (CL). Tipus III: es caracteritza per tenir molts LDL i VLDL i, per tant, hi ha més CL i més TAG. Tipus IV: es caracteritza per tenir molts LDL i, per tant, hi ha més CL i més TAG. Tipus V: es caracteritza per tenir molts VLDL i, per tant, hi ha més CL. Tipus VI: es caracteritza per tenir molts VLDL i molts quilomicrons presents.

Malgrat que aquesta es senyala com a desfasada es segueix utilitzant.

Un petit repàs del metabolisme lipoproteic i de la seua composició:

Hiperlipoproteïnèmies Tipus I Tipus IIa Tipus IIb Tipus III Tipus IV Tipus V

Causa Dèficit LPL o dèficit apoCII o inhibidor LPL a sang Deficiència receptor LDL Receptor LDL disminuït i dèficit apoB Defecte síntesi apoE2 afecta IDL Augment de producció i dèficit síntesi VLDL Augment producció VLDL i disminució LPL

Nom Hiperquilomicronèmia familiar-S Buerger-Gruetz Hipercolesterolèmia familiar Hiperlipoproteïnèmia familiar combinada Dibetalipoproteïnèmia familiar Hipertrigliceridèmia familiar

Hiperlipoproteïnèmies primàries -

Hipercolesterolèmia familiar: si tenim els valor afectats a la alta del colesterol Hipertrigliceridèmia familiar: si tenim els valor afectats a la alta dels triglicèrids Hiperlipidèmia familiar combinada: si tenim els valors afectats a la alta dels lípids

1.2. Lipidosis congènites Errors congènits del metabolisme Són trastorns metabòlics heretats en els quals s’acumulen quantitats perjudicials de greixos en diferents teixits. Aquestes lipidosis es deuen, majoritàriament, a deficiències totals o parcials d’enzim del metabolisme lipídic que produeixen danys als teixits del cervell, fetge, mels i moll d’ós. Aquestes malalties s’engloben dintre de les malalties d’emmagatzematge lisosomal (LSD) i, al tenir acumulacions de lípids, es generen malalties prou severes. De manera esquemàtica, els errors metabòlics funcionen de la següent manera: Donada la ruta metabòlica A ® Enzim 1 ® B ® Enzim 2 ® C ® Enzim 3 ® D ® Enzim 4 ® E qualsevol disfunció en algun dels enzims que catalitzen aquestes reaccions suposarà el bloqueig de la ruta metabòlica, la no producció de E i l'acumulació cel·lular d’un metabòlit intermediari (A, B, C, D). Per tant, els problemes que generen pot ser per la mancança del metabòlit final o per l'acumulació d’un metabòlit intermediari. Com que els enzims estan codificats genèticament, la seua disfunció esta causada per una alteració del DNA. A ® Enzim 1 ® B ® Enzim 2 ® C ® Enzim 3 ® D ® Enzim 4 ® E En aquest cas, la disfunció de l’enzim 3, que catalitza el pas de C a D, originarà l'acumulació del metabòlit C a la cèl·lula i la no producció de E. Açò pot generar trastorns en els individus coneguts com errors congènits del metabolisme que són hereditaris.

Lípids implicats en les principals lipidosis congènites (esfingolípids) La majoria de lipidosis es classifiquen en funció del tipus de lípid que s’ha acumulat. En funció del grup funcional que tinguem en X (en verd) tindrem un tipus de esfingolípid o d’un altre.

En la imatge de sota podem observar en negre el nom dels enzims que metabolitzen. Quan un individu te deficiència de algun del enzims (negre) trobem la malaltia que pateix (morat).

Classificació dels tipus de lipidosis -

Deficiència b-galactosidasa ® GM1 o gangliosidosi de tipus 1 Deficiència hexosaminidasa A ® GM2 o gangliosidosi de tipus 2 / Malaltia de Tay-Sachs Deficiència hexosaminidasa A+B ® Malaltia de Sandhoff Deficiència a-galactosidasa A ® Malaltia de Fabry Deficiència de glucocerebrosidasa ® Malaltia de Gaucher Dèficit cerebrosidasa sulfatasa ® Leucodistrofia metacromàtica Deficiència esfingomielinasa ® Malaltia de Niemann-Pick Deficiència de b-galactosidasa ® Malaltia de Krabbe

Classificació de les malalties lisosomals en funció del material acumulat Les lipidosis poden ser de diferents tipus depenent del material acumulat: -

Esfingolipidosis Glicoesfingolipidosis o Per depòsit de GlcCer (glucosilcerebròsidceramida) § Malaltia de Fabry § Malaltia de Gaucher § Gangliosidosi GM1 § Gangliosidosi GM2 o Per depòsit de GalCer (galactocerebròsidceramida) § Leucodistròfies (MLD, Krabbe)

-

-

Altres Esfingolipidosis o Niemann-Pick A, B i C o Malaltia de Farber o SAP deficiència Altres malalties per depòsit de lípids o Malaltia de Wolman o Malaltia per emmagatzematge d’esters de colesterol

Malaltia de Gaucher Hi ha 3 tipus de malaltia de Gaucher:

Tipus I

Tipus II

Tipus III

General

95% dels casos. S’inicia en la infància i adultesa.

1% dels casos. S’inicia als neonats i infants i és progressiu i fatal.

4% dels casos durant la infància. Subagut i lentament progressiu.

Visceral

-

-

-

-

Crisis de dolor ossi Osteopènia Necrosis asèptica del cap femoral o humeral Lesions lítiques òssies Infarts ossis Fractures patològiques

Hepatomegàlia Esplenomegàlia Hidrops fetal Malaltia pulmonar intersticial

-

Anèmia i trombocitopènia

Anèmia i trombocitopènia

Hematològic

Ortopèdic

Esplenomegàlia Hepatomegàlia Malaltia pulmonar Hipertensió pulmonar

-

Artrogriposis en casos severs Mort abans del compromís ossi

Anèmia i trombocitopènia -

-

Neurològic

No

-

Paràlisis bulbar Hipertonicitat Moviments oculars Alteracions cognitives

Esplenomegàlia Hepatomegàlia Malaltia pulmonar intersticial

-

Crisis de dolor ossi Osteopènia Necrosis asèptica del cap femoral Lesions lítiques òssies Infarts ossis Fractures patològiques Apràxia oculomotora Epilèpsia mioclònica generalitzada Convulsions tònic clòniques Alteracions cognitives

Teràpies Hi ha 3 tipus de teràpies contra la malaltia de Gaucher: -

-

Teràpia de Reemplaçament Enzimàtic (ERT): quan una malaltia esta associada a una deficiència d’enzim congènita el que es fa es administrar als individus l’enzim actiu de forma exògena. Teràpia d’Inhibició / Reducció de Substrat (SRT): si tenim un enzim que no ens funciona i s’acumula el substrat, tractem de reduir el substrat per alimentació o inhibint l’enzim. Altres

Procediment ERT La teràpia de reemplaçament enzimàtic (ERT) és un tractament mèdic que consisteix en el reemplaçament d’un enzim en pacients en que l’enzim en particular és deficient o absent. Normalment això es subministra al pacient mitjançant una sonda intravenosa (IV) de perfusió amb l’enzim. La ERT nomes esta disponible per algunes malalties lisosomals i no “tracta” la malaltia de base sinó que només sobre els símptomes. La ERT és una tècnica mitjançant la qual es pretén proveir els lisosomes de la cèl·lula amb la quantitat apropiada d’enzims que li són deficitaris o absents per tal de poder processar el material no degradat que s’hi ha acumulat. Aquesta acumulació de material és molt tòxica per la cèl·lula i això provoca malalties d’acumulació lisosomal.

Procediment SRT La teràpia de reducció de substrat (SRT) és un tractament mèdic que consisteix en la reducció del substrat de l’enzim que és afuncional per tal de reduir-ne l'acumulació tòxica. Es dona per via oral o parenteral i es redueix el cúmul de tòxics. Es dona quan no funciona la ERT.

2. Trastorns del metabolisme dels sucres Trastorns del metabolisme de la fructosa La fructosa és un monosacàrid que es troba als essers vius. La fructosa junt amb la glucosa forma la sacarosa que és el que s’obté en un 99% de la canya de sucre o de la remolatxa sucrera. Altres tipus de sucres són la galactosa (monosacàrid) i el sorbitol, el qual s’obté industrialment a partir de la glucosa (en plantes, produïts per la fotosíntesi de les fulles). Alguns aliments rics en sorbitol són les prunes, les cireres, els prunes, xicles sense sucre, refrescos i barretes nutricionals. La fructosa la trobem en molts aliments, generalment fruites. Només podem absorbir 20 grams de fructosa per dia, la qual cosa suposa 4 mitges culleres de té o dos pomes. Qualsevol quantitat de més és danyina per al fetge, causant depòsits de grassa, obesitat i resistència a la insulina. Per exemple, un suc i un refresc tenen la mateixa quantitat en fructosa. Només un got de suc té 20 – 30 grams de fructosa i això esta per sobre del límit diari de 20 grams.

Fructosúria essencial La fructosúria essencial és una deficiència de la fructoquinasa hepàtica, que és l’enzim que converteix fructosa en fructosa 1-P al fetge i al teixit adipós. Evita que surti de les cèl·lules i s’acumula a la sang. És una malaltia benigna que es diagnostica per un test de substàncies reductores a l’orina. És autosòmica recessiva i rara, ja que afecta a 1:130000. Un tractament és la disminució de la ingesta de fructosa i sacarosa.

Intolerància hereditària a la fructosa Consisteix en la deficiència de la fructosa 1P aldolasa o deficiència de aldolasa B.

Hipòtesis

Cal tenir en compte que la intolerància hereditària a la fructosa no és el mateix que la mala absorció de la fructosa. Per diagnosticar la intolerància s’ha de realitzar un estudi enzimàtic o un estudi genètic i per diagnosticar una mala absorció es porta a terme un test d’hidrogen espirat.

A la intolerància es pot produir hipoglucèmia per inhibició de síntesi de glucosa al fetge. Cal retirar fructosa de la dieta i sacarosa així com els poliols com a tractament.

Les galactosèmies El tractament per a la galactosèmia és la restricció de la galactosa i la lactosa de per vida. S’han d’evitar, per tant, la llet, el iogurt, la cervesa, el púding, begudes amb ous i el serum de la llet; per tant, els aliments làctics entre d’altres. Els aliments rics en galactosa són la mel, raves, formatge, iogurt, cireres, api, kiwi, salsa de soja, prunes i figues i els aliments fets amb formatge i llet.

Galactosèmies i intolerància a la lactosa Metabolisme de la galactosa

Les mucopolisacaridosis Els mucopolisacàrids són polisacàrids. No és un problema d'assimilació digestiva ni metabolisme d'aquet material, sinó que el problema es que si els sucres són molt llargs, els polisacàrids retenen molta aigua i formen part de teixits connectius o secrecions. Es troben als teixits que són molt fluídics. Són molt importants ja que són sucres que generen fluids que amorteixen el moviment (articulacions). Totes les estructures mucoses són normalment rics en mucopolisacàrids (també anomenats gluosaminglucans).

Tipus de mucopolisacaridosis Les mucopolisacaridosis són malalties derivades en la deficiència dels gluosaminglucans, més concretament deficiències dels enzims que generen aquests productes (deficiències totals o parcials).

Ací tenim una taula de les mucopolisacaridosis mes conegudes (tipo I a la VII, però hi ha subtipus): -

Tipus I: té tres formes, és a dir, greu, atenuada o intermèdia. Hi ha un enzim que es la alfa-L-udorinadasa. Depenent de com es manifesti parlarem d'una malaltia o altra. El fet de que aquest enzim no funcioni total o parcialment fa que s'acumulin dos gluosaminglucans (DS i HS: dermatan i heparan sulfat).

-

Tipus II: tot és malaltia de Hunter, però hi ha diferencies quant a la gravetat de la malaltia. Hi ha cúmul dels mateixos productes que abans.

-

Tipus III: aquestes patologies tenen 4 formes extremadament rares totes. Tenim el Síndrome de Sanfilippo (afecta a nens i és molt greu i devastadora). Podem tenir 4 enzims diferents del metabolisme afectat i, en funció de l'enzim afectat, hi ha diferències de gravetat.

-

Tipus IV.

Cadascuna té una presentació diferent a nivell de símptomes, però totes acostumen a afectar al teixit esquelètic (tendons, òs, cartílag, motilitat, estructura òssia, dentició).

Glucosaminoglucans Els glucosaminoglucans són principalment set:

El glucocàlix és una lamina rica en glicosaminoglucans i glucoproteïnes que recobreixen la superfície externa de totes les cèl·lules.

La estructura dels glucosaminoglucans acumulats en mucopolisacàrids són les següents:

Aquí podem observar els enzims afectats, és a dir, com es van generant les diferents deficiències enzimàtiques i sobre que estan afectant.

Símptomes típics Aquets nens neixen amb megàlies, és a dir, amb l’abdomen unflat. Tenen un aspecte tosc, és a dir, la seva cara té un aspecte quadrat i el cap més gros del normal (mal desenvolupament ossi) així com pateixen hèrnies. Son típicament identificables també per la seua talla baixa i creixement anormal.

Poden tenir contractures articulars, és a dir, no poden estirar les articulacions (no flexibilitat articular). A més, sofreixen alteracions del moviment degut al mal desenvolupament del sistema esquelètic. També poden tenir afectacions al cor, alteracions oculars com ara que la còrnia no deixa de ser un teixit cartilaginós on hi hauran alteracions, és a dir, opacitat corneal. Sofreixen el Síndrome del Túnel Carpià que es tracta d’un síndrome molt freqüent a banda de sofrir una mucopolisacaridosi. Aquest nervi passa per dintre de l’ós de forma que, quan hi ha una sobrecàrrega de la monyica, es bloqueja el túnel carpià, el nervi s'inflama i queda bloquejada la funció de la mà. Això s'opera i es degut a l'elevada intensitat de l'activitat que fa l'individu. També presenten alteracions cognitives on els nens tenen repercussions a nivell de comportament i a nivell de cognició (sobre tot les formes greus).

Les glicogenòlisis Les

glicogenòlisis

són

malalties

de

magatzematge de glicogen, és a dir, són malalties de les vies de síntesi i/o de la degradació del glicogen hepàtic/muscular.

Tipus -

Tipus 0 ® Deficiència de la glicogen sintasa

-

Tipus I ® Deficiència de la glucosa-6-fosfatasa ® Malaltia de von Gierke

-

Tipus II ® Deficiència de la maltasa àcida lisosomal ® Malaltia de Pompe

-

Tipus III ® Deficiència de l’enzim desramificant ® Malaltia de Cori

-

Tipus IV ® Deficiència de l’enzim ramificant ® Malaltia de Andersen

-

Tipus V ® Deficiència del glicogen fosforilasa muscular ® Malaltia de McArdle

-

Tipus VI ® Deficiència del glicogen fosforilasa hepàtica ® Malaltia de Hers

-

Tipus VII ® Deficiència de la fosfofructoquinasa muscular ® Malaltia de Tarui

-

Tipus IX ® Deficiència de la fosforilasa quinasa

-

Tipus XI ® Deficiència de la GLUT2 ® Síndrome de Fanconi-Bickel

-

Tipus XII ® Deficiència de la aldolasa dels glòbuls vermells

-

Tipus XIII ® Deficiència de la b-enolasa muscular

-

Tipus XIV ® Deficiència de la fosfoglucomutasa

3. Trastorns del metabolisme proteic La celiaquia

El gluten és la fracció proteica no soluble en aigua de certs grans cereals. Esta constituït per prolamines i glutenines a parts iguals. Les prolamines del blat, civada, ordi i avena són tòxiques als pacients celíacs. La gliadina, la prolamina alcohol-soluble del blat, és la més implicada en la malaltia celíaca.

La teoria patogènica acceptada actualment, però no del tot confirmada, és que algun factors ambiental desencadenaria una sensibilitat al gluten de la dieta en un individu genèticament predisposat. Després, la unió dels pèptids tòxics de la gliadina amb certes molècules HLA (antígens leucocitaris humans) de la cèl·lula intestinal produirà l’estimulació de limfòcits Tantigen específics que, al seu torn, desencadenaran l’activació dels mecanismes immunocel·lulars responsables, en últim terme, de l’aparició de lesions intestinals. El resultat final és el dany de la mucosa que porta a l’alteració de l’absorció de nutrients. El gluten tenen dos proteïnes fonamentals: les gliadines i les glutenines. Les cadenes de gliadina es dobleguen sobre sí mateixa i estableixen enllaços dèbils entre elles i les glutenines. Les cadenes de glutenina estableixen entre si múltiples enllaços i formen una xarxa compacta i extensa.

Autoimmunitat i inflamació a la celiaquia

La celiaquia no és una al·lèrgia, intolerància ni virus, sinó que és una malaltia autoimmune. La ingesta de gluten, present a cereals com el blat, ordi, civada i sègol, provoca que el sistema immunitari, encarregat de defensar-nos d’agressions externes, es danyi a ell mateix atacant per error a cèl·lules sanes, causant danys a l’intestí prim. No existeixen nivells de celiaquia sinó que tots els celíacs han de fer una dieta al 100% sense contaminació creuada o accidental. Una petita quantitat de gluten pot desencadenar els efectes de la malaltia. La celiaquia té una base genètica. El 20% de persones celíaques tenen més d’un membre celíac a la família. Un 30% de la població esta genèticament predisposada malgrat que només l’1% desenvolupa la celiaquia. A més, la malaltia es pot desenvolupar a qualsevol edat. La celiaquia no te cura, no hi ha cap medicament que la curi i només es tracta i reverteix seguint una dieta lliure de gluten de per vida. El gluten no és una proteïna indispensable per a la nostra salut i es pot substituir fàcilment per altres fonts proteiques. La informació alimentaria sobre la presencia d’al·lèrgens (aliments que causen al·lèrgies i intoleràncies) no és suficient. Malgrat que un plat no contingui gluten, un plat nomes és apte quan es garanteix una elaboració curosa sense contaminació accidental. Moltes persones celíaques són asimptomàtiques malgrat que el gluten els causa da...