Tema 12 - Farmacocinética no lineal. Dosis y tiempo dependiente PDF

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Tema 12.A: Farmacocinética no lineal. Dosis dependiente Recordatorio linealidad • • • •

AUC

Proporcionalidad directa entre velocidad de transferencia y concentración Procesos cinéticos de orden uno Parámetros farmacocinéticos no cambian AUC en función de la dosis

P Comprobar la linealidad

IDENTIFICACIÓN DE CINÉTICA LINEAL

1. Principio de superposición: La concentración plasmática, la cantidad de fármaco y de metabolitos excretados en orina se incrementan proporcionalmente con la dosis Cp D1>D2>D3 Cp/D Curva normalizada

D 2.

Relación entre 𝐴𝑈𝐶0∞ y dosis 𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔 = 𝑨𝑼𝑪𝟎∞ · 𝑪𝒍𝒑𝒍𝒂𝒔𝒎𝒂

D AUC Lineal No lineal D

Causas cinética no lineal •

•

Cuando algún proceso ADME es dosis o tiempo dependiente, es decir, cuando se lleva a cabo por sistemas enzimáticos o transportadores, sigue una cinética de Michaelis-Menten. Perdemos la linealidad (Procesos saturables) Los que se saturan con mayor frecuencia son: o Biotransformación o Secreción tubular activa (en sobredosificación principalmente). Solo importante cuando se producen dentro del intervalo terapéutico.

−

𝒅𝑪 𝑽𝒎𝒂𝒙 · 𝑪 = 𝒅𝒕 𝑲𝑴 + 𝑪

La velocidad del proceso depende de la concentración total de enzimas, transportadores…. Cuando la concentración es baja, la proporcionalmente con C  pseudoorden uno 𝒅𝑪

•

𝑲𝒎 + 𝑪 ≈ 𝑲𝒎 𝒚 − 𝒅𝒕 =

𝑽𝒎𝒂𝒙·𝑪 𝑲𝒎

= 𝑲𝒆𝒍 · 𝑪

Cuando la concentración es alta, saturación y la velocidad se estabiliza  pseudoorden cero 𝒅𝑪

𝑲𝒎 + 𝑪 ≈ 𝑪 𝒚 − 𝒅𝒕 = 𝑽𝒎𝒂𝒙

velocidad

varia

Proceso ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN EXCRECIÓN

METABOLISMO

Mecanismo Fármaco • Escasa solubilidad del fármaco o V disolución • Transporte saturable en barrera de absorción Griseofulvina, L-dopa, baclofenaco, riboflavina, amoxicilina, propanolol • Metabolismo saturable de 1er paso • Modificación características fisiológicas • Unión saturable a proteínas plasmáticas Fenilbutazona, warfarina, digitoxina, • Unión saturable a nivel tisular metotrexato • Saturación del sistema de transporte • Secreción tubular activa • Reabsorción tubular activa Penicilina, ácido ascórbico, ácido valproico, • Saturación unión a proteínas plasmáticas salicilatos, teofilina, derivados glucurónicos • Modificación del pH urinario • Modificación del volumen de orina • Saturación excreción biliar • Variaciones ciclo enterohepático • Saturación sistema de biotransformación Fenitoína, salicilamida, carbamazepina, • Inhibición enzimática propanolol • Autoinducción enzimática • Saturación unión a proteínas plasmáticas • Modificaciones flujo sanguíneo hepático

A nivel de absorción G.I El tiempo de permanencia en el lugar de absorción está limitado por variables fisiológicas, como motilidad gastrointestinal, alimentos…Por este motivo, solo se absorbe una parte cuando: 1. REDUCIDA SOLUBILIDAD O VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN Ej: griseofulvina  solubilidad = 10 mg/mL. Hay que trabajar con partículas del tamaño de micras para que la absorción sea adecuada. Fracción de dosis absorbida: F para D 250mg > F para D 500 mg 2. SATURACIÓN DE TRANSPORTADORES EN LA MEMBRANA DEL INTESTINO Ej: Vitamina B12 (transporte facilitado). Hoy en día se conocen un montón de transportadores, para aa, vitaminas…y los fármacos aprovechan esos sistemas de transporte para entrar, por lo que, si se satura, la absorción disminuye. Una dosis alta, se satura el transportador y no se absorbe. Amoxicilina F para D 0,5 g > F para D 3 g 3. METABOLISMO DE PRIMER PASO (pared intestino o hígado) En la luz intestinal (jugos gástricos que pueden metabolizar el fármaco; también la flora intestinal) o en enterocitos (mismos equipos enzimáticos que los hepatocitos, también hay metabolismo) En este caso cuanta más dosis se absorberá más. Cuando se satura el sistema enzimático; a más dosis, más cantidad escapa a la biotransformación y la biodisponibilidad aumenta Ej: lorcainidina (antiarrítmico)  F para D 500 mg > F para D 100 mg 4. MODIFICACIÓN FLUJO SANGUÍNEO EN EL LUGAR DE ABSORCIÓN (FLUJO ESPLÁCNICO) El fármaco una vez que pasa el flujo lo retira, por lo que sí es más rápido lo retirará más rápido

A nivel de distribución FLIBRE + PALBÚMINA

(F-P) UNIDO Sólo el fármaco libre se excreta y metaboliza

Log Cp 1. SATURACIÓN UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Número de moléculas p.a > número de lugares de unión  Saturación • Aumento de la fracción de fármaco libre (FL) • En consecuencia, aumenta Cl total y disminuye Cp. • Al disminuir Cp, aumenta Vd Si se satura la unión a las proteínas plasmáticas: Eliminación inicial > eliminación total FLIBRE + PALBÚMINA (F-P) UNIDO Al principio, como Cp es elevada, mayor es FL con el tiempo  disminuye Cp y FL Disminuye la eliminación y las curvas tienden a hacerse paralelas 2. SATURACIÓN DE LA FIJACIÓN A NIVEL TISULAR Cp % fármaco en órganos/tejidos  no relación constante porque el y órganos tejido se satura, no llega más y se queda todo en sangre Las representaciones de la Cplasmática = f (D) tienen un trazado convexo por el equilibrio entre Cplasmática y Ctejidos 3. SATURACIÓN DEL SISTEMA DE TRANSPORTE Para salir del endotelio vascular y llegar a los tejidos

monocompartimental No lineal

t

Órgano 1 Plasma Órgano 2

D

A nivel de excreción 1. NATURALEZA PROCESOS EXCRECIÓN Filtracion glomerular y reabsorción tubular  procesos pasivos Vel = f (Cp) La secreción y reabsorción tubular activa (túbulos proximales) son saturables (capacidad limitada)  Clr ≠ cte 𝑪𝒍𝒓 = (𝑪𝒍𝑭𝑮 + 𝑪𝒍𝑬𝑻) · (𝟏 − 𝑭𝑹) Clrenal

F. glomerular Secreción activa importante y saturada

F. glomerular Reabsorción activa importante

Con Cp bajas  no saturado. Secreción alta: alto Clr Clr = cte si no está unido y solo hay fármaco libre Con Cp bajas  no saturado. Reabsorción alta: bajo Clr

Cp 2. SATURACIÓN UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 𝑪𝒍𝒓 = 𝒇𝒊 · [𝑭𝑮 +

∅𝑹 · 𝑪𝒍𝒊𝑬𝑻

∅𝑹 + 𝒇𝒊 · 𝑪𝒍𝒊𝑬𝑻

] · (𝟏 − 𝑭𝑹)

3. MODIFICACIONES EN EL VOLUMEN DE ORINA Por aumento o disminución de diuresis, fallo renal, nefrotoxicidad Ej: teofilina  incrementa la diuresis, Clp es mayor Ej: amino glucósidos dan nefrotoxicidad 4. MODIFICACION PH URINARIO Metabolitos (salicilatos), fármacos 𝑪𝒍𝒓 = (𝑪𝒍𝑭𝑮 + 𝑪𝒍𝑬𝑻) · (𝟏 − 𝑭𝑹) Los fármacos ionizados son menos liposolubles, 99% de la filtracion glomerular es reabsorbido. Aumenta la concentración en el túbulo. Los fármacos liposolubles se mueven a favor de gradiente de concentración hacia la sangre 5. SATURACIÓN EXCRECIÓN BILIAR (TRANSPORTE ACTIVO) Si el proceso de excreción biliar se satura – Michaelis Menten 6. VARIACIONES EN EL CICLO ENTEROHEPÁTICO

A nivel de metabolismo Log Cp 1. SATURACIÓN DEL SISTEMA ENZIMÁTICO (SISTEMA DE BIOTRANSFORMACIÓN) Linealidad en su fase terminal cuando las Cp son bajas. Disminuye Clp al aumentar Cp a mayor dosis no aumenta la proporcionalidad de Cp 2. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA POR UN METABOLITO t Cuando la no linealidad se debe a un metabolito inhibidor, la representación log Cp = f (t) es aparentemente lineal, pero la Ke disminuye con la dosis 3. AUTOINDUCCIÓN ENZIMÁTICA Ej: carmacepina. Tiempo de sueño 67±4 min, si hay pretratamiento 30±7min. Se necesita cada vez más dosis para tener la misma respuesta, ya que el propio fármaco activa su metabolismo. 4. SATURACIÓN UNIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS (𝒇𝒊 · 𝑪𝒍𝒊𝒍) 𝑪𝒍𝑯 = ∅𝑯 · ∅𝑯 + 𝒇𝒊 · 𝑪𝒍𝒊𝒍 5. MODIFICACIONES EN EL FLUJO SANGUÍNEO HEPÁTICO DOSIS Cambios en la proporción de metabolitos. Por ejemplo: salicilatos En el hombre se eliminan por orina cuatro metabolitos • Ácido salicilúrico (SU) • 2 ácido gentísico (GA) • Salicilalilglucurónido (SAG) • Salicilfenilglucurónido (SPG) Cuando la dosis es elevada (4g): • Disminuye 1/3 la fracción de fármaco eliminada de SU • Aumenta cuatro veces la fracción eliminada de SAG, GA o salicilato inalterado

Implicaciones terapéuticas Si ocurre dentro del intervalo terapéutico • Constantes Ka, t1/2, Vd y Cl falseadas • Variación interindividual • Cambios en la dosis modifican la concentración • Precauciones: diseño de pautas de dosificación • Recurrir a fármacos cuyos procesos de disposición tengan cinética lineal

Tema 12.B: Farmacocinética no lineal. Tiempo dependiente Cinética no lineal tiempo dependiente Procesos biofísicos y bioquímicos muestran ritmos biológicos Varían en el tiempo de forma periódica, regular y predecible Ritmicidad  propiedad fundamental de todos los seres vivos Los ritmos biológicos son • De origen genético • No presentan solución de continuidad • Son característicos de cada especie animal • Están influidos por factores externos, ambientales o de hábitos Período: tiempo que media entre dos ritmos. Los más estudiados son los circadianos (cada 24h)

Control SINCRONIZADORES Señales externas del medio ambiente, capaces de poner en hora los ritmos biológicos del organismo. Para el hombre: • Alternancia luz-oscuridad • Alternancia frío-calor • Alternancia ruido-silencio • Otros: humedad, magnetismo terrestre o rayos cósmicos

OSCILADORES El reloj circadiano en los mamíferos se encuentra en el núcleo supraquiasmático (NS). Son un grupo de neuronas del hipotálamo-medial. Ojo  células ganglionares con melanopsina  vía retinohipoalámica NS  información  ganglio cervical superior  glándula pineal o epífisis o tercer ojo  secreta melatonina cuando la luz ambiental disminuye

Funciones fisiológicas con ritmo circadiano 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Temperatura corporal Presión sanguínea y gasto cardiaco Secreciones y motilidad GIT Concentracion proteínas plasmáticas Actividad de enzimas hepáticas Función renal y pH urinario

Cinética de disposición t-dependiente Además de las variaciones diurnas, otra de las causas más frecuentes es la inducción enzimática. Farmacocinética  Cronocinética Cronergia Farmacodinamia  Cronestesia • Variaciones circadianas en la concentración de fármaco y metabolitos • Actividad biológica de las células del organismo no es constante a lo largo del día • Actividad de los sistemas enzimáticos  ritmos circadianos • Modificación de los procesos farmacocinéticos de LADME

Distribución horaria: incidencia patológica Secreción ácida basal al final de la tarde

Exacerbación Úlcera péptica

0h Reactividad cutánea Epilepsia Cortisol disminuye 23 h Osteoartritis  6pm Presión arterial aumenta a 18 h

12h

Insuficiencia cardiaca 21h-5h – diámetro bronquial Angina por vasoespasmo Asma 6am Bronquitis, epilepsia Cortisol aumenta a 8 h Rinitis alérgica Presión arterial aumenta a 9 h Artritis reumatoide Infarto miocardio Muerte súbita, ictus

Implicaciones terapéuticas Si ocurre dentro del intervalo terapéutico • Constantes Ka, t1/2, Vd y Cl falseadas • Variación interindividual • Cambios en la dosis modifican la concentración • Precauciones: diseño de pautas de dosificación • Recurrir a fármacos cuyos procesos de disposición tengan cinética lineal...