TEMA 28. Hormonas Gonadales Y SUS Inhibidores PDF

Preview

Summary

Resumen de hormonas gonadales y sus fármacos inhibidores de estas...

Description

HORMONAS GONADALES Y SUS INHIBIDORES Ovario (Estrógenos, Progestágenos y otras Hormonas Ováricas, Anticonceptivos Orales, Inhibidores y Antagonistas e Inductores de Ovulación) El ovario tiene importantes funciones de gametogénesis que se integran con su actividad hormonal. En la mujer, la gónada es relativamente estable durante la niñez, periodo de rápido crecimiento y maduración. En la pubertad, el ovario inicia un periodo de 30 a 40 años de función cíclica llamado ciclo menstrual debido a los episodios regulares de sangrado que son su manifestación más notoria. Después deja de responder a las gonadotropinas secretadas por la hipófisis anterior y desaparece el sangrado habitual, una cesación que se denomina menopausia. El mecanismo que activa el inicio de la función ovárica en el momento de la pubertad parece ser de origen neural, ya que una gónada inmadura se puede estimular por gonadotropinas ya presentes en la hipófisis y porque esta glándula es la encargada de la respuesta a la hormona liberadora de gonadotropinas hipotalámicas de administración exógena. Los centros de maduración en el cerebro pueden interrumpir un efecto inhibitorio relacionado con la niñez sobre las neuronas del núcleo arqueado del hipotálamo y posibilitar la producción de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en pulsos con la amplitud apropiada, lo que estimula la secreción de hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH). Los cambios en la función ovárica en la pubertad se llaman gonadarquia. Alrededor de un año después de la gonadarquia se producen suficientes estrógenos para inducir cambios endometriales y hemorragia periódica (menarca).

Trastornos de la función ovárica Son frecuentes los trastornos de la función cíclica incluso en los años máximos de la reproducción. Muy pocos de ellos son producto de procesos inflamatorios o neoplásicos que influyen en las funciones de útero, ovario o hipófisis.

Muchos de los trastornos menores que llevan a periodos de amenorrea o ciclos anovulatorios son autolimitados.

ESTRÓGENOS Naturales Principales estrógenos producidos por las mujeres son estradiol, estrona, y estriol . El estradiol es el mayor producto de secreción del ovario. Aunque se libera cierta cantidad de estrona en el ovario, la mayor parte de ésta y del estriol se forma en el hígado a partir del estradiol y en los tejidos periféricos a partir de androstenediona y otros andrógenos. Después de la ovulación, las células de la teca y granulosa luteinizadas que constituyen el cuerpo amarillo sintetizan estrógenos, así como la progesterona, y la vía de biosíntesis es ligeramente diferente. En mujeres sanas, el estradiol se produce a un ritmo que varía durante el ciclo menstrual, con el resultado de concentraciones plasmáticas tan bajas como 50 pg/ml en la fase folicular temprana y hasta de 350 a 850 pg/ml en el momento de su secreción máxima preovulatoria. Sintéticos Se han hecho diversas modificaciones químicas a los estrógenos naturales, cuyo más importante efecto ha sido aumentar su eficacia por vía oral.

ESTRÓGENOS DE USO FRECUENTE PREPARADO DOSIS DE REPOSICIÓN PROMEDIO ETINILESTRADIOL 0.005-0.02mg/día ESTRADIOL MICRONIZADO 1-2mg/día CIPIONATO DE ESTRADIOL 2-5mg cada 3-4 semanas VALERATO DE ESTRADIOL 2-20mg cada tercera semana ESTROPIPATO 1.25-2.5mg/día SUSTANCIAS ESTROGÉNICAS CONJUGADAS, ESTERIFICADAS O MIXTAS: ORALES 0.3-1.25mg/día INYECTABLES 0.2-2mg/día TRASDÉRMICAS Parche QUINESTROL 0.1-0.2mg/semana CLOROTRIANISENO 12-25mg/día METALENESTRIL 3-9mg/día Farmacocinética

Cuando se libera a la circulación el estradiol se une con intensidad a la globulina α2; el estradiol se convierte en el hígado y otros tejidos en estrona y estriol Como se producen cantidades significativas de estrógenos y sus metabolitos activos en la bilis y se resorben en el intestino, la circulación enterohepática resultante asegura que los estrógenos de administración oral tengan una razón elevada de efectos hepáticos: periféricos.

Aplicaciones clínicas  

Hipogonadismo primario Tratamiento hormonal en la posmenopausia

Efectos adversos 

Hemorragia uterina, Cáncer

Contraindicaciones No deben utilizarse estrógenos en pacientes con neoplasias dependientes de estas hormonas, como el carcinoma del endometrio, o en aquellas con carcinoma mamario o alto riesgo de éste. PROGESTÁGENOS Naturales Progesterona Progestágeno más importante en los humanos. Precursores de estrógenos, andrógenos y esteroides suprarrenocorticales.

Sintéticos Farmacocinética En el hígado, la progesterona se degrada hasta pregnandiol, se conjuga con ácido glucurónico y se excreta en la orina como glucurónido de pregnandiol. Aplicaciones clínicas     

Tratamiento de sustitución Anticoncepción hormonal Tratamiento en dismenorrea Endometriosis Trastornos hemorrágicos

Contraindicaciones, precauciones y efectos adversos Puede elevar la presión sanguínea en algunas pacientes.

Los progestágenos más androgénicos también reducen la concentración de HDL en las mujeres. El tratamiento de sustitución que combina estrógenos con progestágenos en mujeres posmenopáusicas puede aumentar en grado significativo el riesgo de cáncer mamario en comparación con el correspondiente de mujeres que toman estrógenos solos.

OTRAS HORMONAS OVÁRICAS El ovario también produce inhibina y activina, péptidos constituidos por varias combinaciones de subunidades α y β; El dímero αβ (inhibina) inhabilita la secreción de FSH, en tanto que el dímero ββ (activina) aumenta la secreción de FSH. ANTICONCEPCIÓN HORMONAL (ORAL, PARENTERAL, POR IMPLANTE) Se usan dos tipos de preparados para anticoncepción oral: 1) combinaciones de estrógenos y progestágenos 2) tratamiento continuo con progestágeno sin la administración concomitante de estrógenos Los fármacos combinados se dividen de manera adicional en formas monofásicas (dosis constantes de ambos componentes durante el ciclo) y formas bifásicas y trifásicas. Mecanismo de acción Las combinaciones de estrógenos y progestágenos ejercen su efecto anticonceptivo sobre todo a través de la inhabilitación selectiva de la función hipofisaria que causa inhibición de la ovulación. Aplicaciones clínicas  

Anticoncepción oral Tratamiento en endometriosis

Efectos adversos Leves: Náuseas, mastalgia, hemorragia por privación y edema Moderados: hemorragia intermenstrual, aumento de peso, hiperpigmentación cutánea, acné, infecciones vaginales, amenorrea Graves: trastornos vasculares, GI, depresión, cáncer Contraindicaciones Pacientes con tromboflebitis, fenómenos tromboembólicos y trastornos cardiovasculares y vasculares cerebrales o su antecedente. No deben utilizarse para tratar la hemorragia vaginal cuando se desconoce la causa. INHIBIDORES Y ANTAGONISTAS DE ESTRÓGENOS Y PROGESTERONA El tamoxifeno, un inhibidor agonista parcial competitivo del estradiol en el receptor de estrógenos, fue el primer modulador selectivo del receptor de estr6genos (SERM).

Es un fármaco no esteroide y se administra por vía oral. Se alcanzan concentraciones plasmáticas en unas cuantas horas. tiene una semivida inicial de siete a 14 horas en la circulación y se excreta sobre todo a través del hígado. Se usa a dosis de 10 a 20 mg cada 12 horas. Un 25% de las pacientes experimenta bochornos, náuseas y vómito El raloxifeno es otro agonista-antagonista parcial de estrógenos en algunos tejidos efectores, aunque no en todos. Tiene efectos similares sobre lípidos y hueso, pero no parece estimular al endometrio o las mamas. Aunque sujeto a un efecto elevado de primer paso, tiene un volumen muy grande de distribución y una semivida prolongada (>24 horas). El clomifeno es un agonista parcial más antiguo, un estrógeno débil que también actúa como inhibidor competitivo de los estrógenos endógenos Se ha encontrado utilidad de su uso como compuesto de inducción de ovulación. FÁRMACOS INDUCTORES DE OVULACIÓN Clomifeno El citrato de clomifeno, un agonista parcial de estrógenos, tiene estrecha relación con el estrógeno clorotrianiseno. Este compuesto se absorbe bien cuando se toma por vía oral. Tiene una semivida de cinco a siete días y se excreta sobre todo en la orina. Presenta unión significativa a proteínas y notable circulación enterohepática y se distribuye en los tejidos adiposos.

Testículo (Andrógenos y Esteroide anabólicos, Anti andrógenos, Anticoncepción masculina) El testículo, al igual que el ovario, tiene funciones gametógenas y endocrinas. El inicio de la función gametógena del testículo es controlado en gran parte por la secreción de FSH por la hipófisis. También se requieren concentraciones locales altas de testosterona para continuar la producción de espermatozoides en los túbulos seminíferos. Las células de Sertoli en los túbulos seminíferos pueden ser la fuente del estradiol producido en los testículos, por aromatización de la testosterona sintetizada de forma local. Bajo la estimulación por LH, las células intersticiales o de Leydig que se encuentran en los espacios entre los túbulos seminíferos producen testosterona. ANDRÓGENOS Y ESTEROIDES ANABÓLICOS El andrógeno más importante que secretan los testículos es la testosterona. En los varones se producen casi 8 mg de testosterona al día. Un 95% se sintetiza en las células de Leydig y sólo 5% en las suprarrenales.

Los testículos también secretan pequeñas cantidades de otro andrógeno potente, la dihidrotescosterona, así como la androstenediona y dehidroepiandrosterona, que son andrógenos débiles Efectos fisiológicos En el varón normal, la testosterona o su metabolito activo, la dihidrotestosterona 5a, se encarga de los múltiples cambios que ocurren en la pubertad. Además de las propiedades generales de promoción del crecimiento de los andrógenos sobre los tejidos corporales, estas hormonas se encargan del crecimiento del pene y el escroto. Los cambios en la piel incluyen la aparición de vello púbico, axilar y la barba.

ESTEROIDES SINTÉTICOS CON ACCIÓN ANDROGÉNICA Y ANABÓLICA La testosterona cuando se administra por vía oral se absorbe con rapidez. Sin embargo, se convierte en gran parte en metabolitos inactivos y sólo alrededor de 16% de la dosis administrada está disponible en forma activa. La testosterona puede administrarse por vía parenteral, pero tiene un tiempo de absorción más prolongado y una mayor actividad en las formas de propionato, enantato, undecanoato o cipionato. La testosterona y sus derivados se han empleado también por sus efectos anabólicos y en el tratamiento de la deficiencia de la hormona. Efectos farmacológicos La testosterona actúa en el ámbito intracelular de células efectoras. En la piel, la próstata, las vesículas seminales y el epidídimo, se convierte en dihidrotestosterona 5a por acción de la reductasa 5a. En estos tejidos la dihidrotestosterona es el andrógeno predominante. Las grandes dosis de testosterona o sus derivados cuando se administran solos suprimen la secreción de gonadotropinas y causan atrofia del tejido intersticial y los túbulos de los testículos. Aplicaciones clínicas      

Tratamiento de sustitución de andrógenos en varones Trastornos ginecológicos Uso como fármacos anabólicos proteínicos Anemia Osteoporosis Uso como estimulante del crecimiento

PREPARADOS DE ANDRÓGENOS PARA EL TX DE SUSTITUCIÓN. FARMACO VIA DE DOSIS ADMINISTRACIÓN METILTESTOSTERONA Oral 25-50mg/día Sublingual (bucal) 5-10mg/día

FLUOXIMESTERONA ENANTATO DE TESTOSTERONA CIPILONATO DE TESTOSTERONA TESTOSTERONA

Oral IM

2-10mg/día

IM Transdérmica

2.5-10mg/día

Gel tópico (1%) 5-10g/día SUPRESIÓN DE ANDRÓGENOS Y ANTIANDRÓGENOS SUPRESIÓN DE ANDRÓGENOS El tratamiento del carcinoma prostático avanzado requiere a menudo orquiectomía o grandes dosis de estrógenos para atenuar los andrógenos endógenos disponibles. Los efectos psicológicos del primer tratamiento y la ginecomastia producida por el segundo hacen que estos métodos terapéuticos sean indeseables. los análogos de GnRH, como goserelina, nafarelina, buserelina y acetato de leuprolida, producen supresión gonadal eficaz cuando las concentraciones sanguíneas son continuas más bien que pulsátiles

NOTA: Anticoncepción química en varones: no se ha encontrado un anticonceptivo oral eficaz no tóxico para varones.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 

Bertram G. Katzung, Anthony J. Trevor. Farmacología básica y clínica. 13° edición. México, D.F: Mc Graw Hill Education;2016....