TEMA 4- Como crece y se propaga una neoplasia PDF

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TEMA 4: ¿Cómo crece y se propaga una neoplasia? MINI CASO CLÍNICO Tengo delante el informe de Anatomía Patológica de la resección tumoral hepática de mi paciente. Contiene estos dos frases: - “El tumor infiltra el hígado normal; se observa tumor a 1 mm del margen quirúrgico.”. Esto quiere decir que la zona san más cercano a tumor mide 1 mm con respecto al trocito que tenemos. - “Se observa un émbolo tumoral en una pequeña tributaria de la vena suprahepática.” Un émbolo tumoral quiere decir que unas células tumorales han cerrado una vena. La vena sería una vena que va a llegar a la vena suprahepática Pregunta: ¿Qué implicaciones tiene esta información para el pronostico y el manejo clínico del paciente? • El hecho de que tenga un embolo quiere decir que las células puede llegar al corazón y hasta el pulmón. Los capilares se hacen tan pequeños que se pueden quedar las células en el pulmón. Si no, puede salir del corazón al resto del organismo. No podemos asegurar que sea una metástasis ya que para que sea una metástasis tiene que llegar a otro órgano y proliferar. • 1 mm del margen: puede que haya células que se hayan quedado en el paciente y pueden ocurrir recidivas. Las neoplasias benignas ni infiltran ni dan metástasis, mientras que las malignas infiltran y/o dan metástasis. Le tenemos que decir al cirujano que quite un poco más de la zona para asegurarnos que esté todo eliminado.

ÍNDICE 1. Crecimiento 2. Propagación a. Invasión local b. Metástasis

Crecimiento Propagación Infiltración Metástasis

Benigno Sí No No No

Maligno Sí Sí Sí Puede que sí

Las neoplasias que tienen una infiltración local y/o metástasis serán malignas

Tumor de la glándula suprarrenal que crece de manera redondeada

Neoplasia de mama. Será maligno ya que tiene satélites que indican que tendrá un crecimiento infiltrativo. Se pueden ver nidos de células infiltrando en el estroma

Melanomas infiltrando en la dermis

CRECIMIENTO DE LAS NEOPLASIAS El crecimiento de las células neoplásicas no es una curva exponencial como el modelo matemático indica, ya que sino, en pocas divisiones, sería más grande que la propia persona. El proceso de iniciación es donde más rápido crecen las células pero en sus últimas fases de la progresión, la velocidad disminuye. Cuando el tumor es mayor de 1 kg, mata al paciente. La mayoría de los tumores se detectan demasiado tarde, cuando ya han crecido demasiado.

¿DE QUE DEPENDE EL CRECIMIENTO DE LAS NEOPLASIAS? 1- El tiempo que tardan las células en dividirse (ciclo celular): algunas células se dividen más rápidas que otras. Depende de las quinasas dependientes de ciclinas, ciclinas… 2- La fracción de las células que están dentro del ciclo celular (fracción de crecimiento): si todas las células estuviesen dentro del ciclo celular, el tumor crecería de manera exponencial. La tasa de proliferación, al principio puede estar cercana a 100, pero

cuando avanza la enfermedad, muchas se quedan en G0. Al final, pocas células estarán en crecimiento. Las neoplasias malignas no suelen pasar el 15% de la proliferación. La tasa de proliferación se puede medir, por ejemplo marcando las células con mib-1 que es un antígeno.

Para cuando se detectan los tumores, éstos ya tienen una fracción de crecimiento baja.

Se trata de una amígdala. La neoplasia está creciendo muy rápido porque la mayoría de las células están marcadas. La parte morada no está creciendo y es la parte no neoplásica.

3- La velocidad de pérdida celular: las células tumorales también pueden sufrir necrosis o entrar en apoptosis. Podemos ver un hígado

Podemos ver un hígado en el cual hay necrosis. Si encontramos mucho nódulos neoplásicos, tenemos que intuir que hay metástasis. Tiene muchas áreas del tumor que están necróticas.

Necrosis dentro del tumor

Puesto que la mayor parte de los quimioterápicos actúan sobre las células que están dentro del ciclo celular…¿Qué tejidos son los más sensibles a la quimioterapia? Aunque los quimioterápicos actúen principalmente en las células neoplásicas, los tejidos sanos como el intestino, el tejido hematopoyético… que también está en el ciclo celular, puede sufrir. Por eso, las personas que están bajo un tratamiento de quimioterapia puede tener anemia, diarrea…

INVASIÓN LOCAL Los tumores se componen de células neoplásicas y estroma, que están conectados entre si. El estroma puede estar invadido por las células tumorales. La invasión local habla de un crecimiento en la misma región del tumor principal. Las uniones intercelulares tienen una regulación compleja y nos encontramos con uniones como de la membrana basal, célula a célula… Para que haya una infiltración, esas uniones tienen que perderse/romperse para que las células sean más lábiles. La macroscopía ya indica si hay invasión local o no, ya que suele indicar el patrón de crecimiento tumoral:

La imagen de la izquierda es una neoplasia de crecimiento oval. Está creciendo pero no infiltrándose. La imagen de la derecha, está echando raíces, por lo que será una infiltración local.

Además suele correlacionarse bien con los hallazgos microscópicos: Podemos apreciar epitelio que se está infiltrando en el estroma. Ha sobrepasado el límite entre el epitelio y el tejido subepitelial y la membrana basal que divide el epitelio y el estroma está rota.

El nivel de separación entre el epitelio y el estroma está dañado, por lo que ha habido infiltración. En estos casos no se ve una continuidad de la membrana basal.

Infiltración en la epidermis. Se ha ulcerado la epidermis

Carcinoma del intestino grueso. Es como un pólipo

Neoplasia maligna. Ulcera en la piel por infiltración local

Neoplasia en un musculo. Hay infiltración en los tendones

Neoplasia maligna. Sarcoma que llega casi al hueso

Bronquio. El tumor llega casi al cartílago

Infiltración local en el hueso

Entonces, para que ocurra la invasión local tienen que haber: - Perdida de adherencia intercelular (disminución de la E-cadherina) - Perdida de la adherencia célula-estroma (alteración de la Laminina, integrinas)

-

Destrucción de la membrana basal (disregulación MMP/TIMP) Nuevas uniones célula-matriz (neomembranas, tailina) Angiogénesis (secreción de VEGF)

ANGIOGÉNESIS La angiogénesis es la nueva producción de vasos. No son exclusivos de las neoplasias ya que hay tejidos normales que también tienen angiogénesis. Incluso hay tumores avascularizados. Normalmente, las neoplasias malignas tienen mucha angiogénesis porque necesitan vasos sanguíneos que les aporte nutrientes, energía (ATP) y oxigeno. Los vasos son atraídos mediante citoquinas. Además hay proteinas reguladoras que ayudan a que lleguen los vasos hasta el tumor. Dentro de esas proteinas reguladoras hay tanto activadoras como inhibidoras. Cuando aumenta la concentración de proteinas inhibidoras y disminuye la concentración de proteinas activadoras, la división celular de las células endoteliales será rara y no se formarán más vasos sanguíneos. Por lo contrario, si la concentración de proteinas inhibidoras es baja y la concentración de proteinas activadoras es alta, la división celular será frecuente y se formarán vasos sanguíneos. Los vasos que se obtienen no están bien definidos ya que tienen huecos y los pericitos no estabilizan la pared de los vasos. Esta característica favorece la metástasis

En las neoplasias benignas también puede haber angiogénesis, pero es mucho más remarcable en las malignas.

Experimento de angiogénesis: En la cornea (avascular) de un animal de experimentación se pone una pastilla de células malignas y se deja el ojo abierto durante 10 días. Se irá poniendo rojo ya que están llegando

vasos sanguíneos. Si dejamos el ojo abierto más tiempo, los vasos sanguíneos se harán más gruesos.

METÁSTASIS La metástasis es una de las características de las neoplasias malignas, entre otras.

La metástasis es la diseminación de una neoplasia a un lugar distante donde forma un tumor secundario. Supone la principal causa de muerte en pacientes con neoplasias. Hay situaciones fisiológicas en las que actúan los mismos mecanismos que en las metástasis, como por ejemplo: - Implantación del trofoblasto. Es una invasión local y las neoplasias del trofoblasto son las más invasivas. - Involución de la glándula mamaria - Formación de órganos en el embrión - Remodelación de la matriz extracelular cardíaca en la hipertensión arterial - Etc

PROCESO DE METÁSTASIS • • •

Destrucción de la matriz extracelular: para poder invadir Penetración y diseminación: mediante diferentes vías de diseminación Colonización de un tejido alejado

Vías de metástasis: - Sangre - Vasos linfáticos - Liquido cefalorraquídeo - Riñón: a través del aparato genitourinario

SECUENCIA DE ACONTECIMIENTOS o o o o o

Parada en un vaso pequeño Extravasculación Adherencia de las células a la MB Lisis de la MB de los capilares Entrada y movimiento en la matriz extracelular gracias a enzimas quimiotácticas

o

Crecimiento y vascularización: cuando alcanza el 1.000.000 de célula, comienza la angiogénesis.

ESPECIFICIDAD DE LAS METÁSTASIS Algunos tumores metastatizan a lugares específicos. Las razones posibles son: - El órgano tiene factores de crecimiento específicos - El órgano tiene moléculas de adhesión especificas en el endotelio - El tejido puede ser invadido inmediatamente debido a su cercanía (forma mecánica) Un carcinoma de mama da metástasis en los ganglios de la axila debido a que su diseminación es por vía linfática. Las neoplasias de mama también tiene tendencia a dar metástasis en el cuello del fémur, pero aun no se sabe la razón. Supervivencia en melanoma sin y con metástasis en ganglios linfáticos: En la curva se representan el tiempo y la supervivencia. Cuanto más rápido baje la gráfica, menor supervivencia habrá. En un melanoma sin metástasis, el pronostico es mejor en comparación con un melanoma con metástasis.

VÍAS DE METASTATIZACIÓN: -

Linfática à carcinoma Sanguínea à tumores mesenquimales fundamentalmente (sarcoma de la pierna por ejemplo). Suelen ir al pulmón Serosa à el tumor de ovarios puede dar metástasis en la serosa del estómago. Si llega a la pleura, puede dar metástasis también. Cerebroespinal Canalicular à por conductos internos. Desde el cáliz renal puede llegar a la uretra por ejemplo.

1. Vía linfática

Pulmón que tiene dos émbolos tumorales en el vaso linfático. Está dando metástasis en el pulmón.

Pleura: tiene “cables” blancos que son vasos linfáticos con células metastásicas

Cuando se quitan los órganos que tienen un tumor, se intentan quitar los ganglios linfáticos más cercanos.

Ganglio linfático: además de tejido linfoide, hay células tumorales en el seno subcapsular. Así empieza a infiltrar el ganglio linfático

El tumor ya ha invadido todo el ganglio linfático

GANGLIO CENTINELA Tenemos que decidir si quitamos todos los ganglios o no. Para eso, (ejemplo de la mama) se obtiene el ganglio más cercano a la mama y se estudia mediante una PCR especial (OSNA). Si el resultado es negativo, no se quitan los ganglios, pero si es positivo, se quitan todos. El primer ganglio que se coge se denomina ganglio centinela.

2. Vía sanguínea Los carcinomas de riñón dan metástasis por vía sanguínea

Hígado

Carcinoma de mama en el hueso

Vías venosas de metástasis: • Pulmonar: un tumor que está en el cuello y llega a la yugular • Suprahepática

• • •

Cava Porta Cisterna de Pecquet à es una zona receptor de linda que está por encima del conducto torácico.

3. Metástasis retrograda Ejemplo: carcinoma de próstata. Detrás de la próstata se localizan las vertebras. Hay vasos linfáticos que llegan hasta las vertebras, produciendo una metástasis. Es una vía especial

4. Vía serosa

5. Vía cerebroespinal

6. Vía intracanalicular...