Tema 9.8. Histamina PDF

Preview

Summary

Download Tema 9.8. Histamina PDF

Description

Troba més apunts com aquest a la web unybook.com amb el nom d’usuari sruizboy!

HISTAMINA -La histamina es un compuesto endógeno que siempre se ha considerado como una hormona local (sin una glándola endocrina propiamente dicha), que se almacena en los mastocitos. Ahí donde se libere la histamina, ahí actúa. Los mastocitos se encuentran sobre todo en la piel, en los pulmones y en el aparato digestivo (sobre todo estómago), aunque se encuentran en todo el cuerpo. -Des de finales del siglo pasado también se considera la Hys como nt del SNC. BIOSÍNTESIS Y METABOLISME La alfa-fluorometilhistidina es un inhibidor de la L-histidina descarboxilasa. -Por descarboxilación L-histidina se obtiene histamina: imidazol + cadena lateral + amina. La histamina tiene dos centros básicos: nitrógeno anillo imidazol y N amino. Y también tiene un NH muy poco ácido (14). -Histamina metil transferasa es la vía más normal. Nitrógeno tau-metil-histamina (tau es lejos y pi es próximo). -Histaminasa (desaminación oxidativa). -El compuesto se conjuga con una fosforibosa para ser muy soluble y eliminarse fácilmente. EQUILIBRIOS PROTOTRÓPICOS Y TAUTOMERÍA -Monocatión: forma más importante (96,6%). EQulibrio desplazado hacia la tao. El nitrógeno del grupo amino protonado actua por efecto inductivo como atrayente de electrones, favoreciendo la disociación de electrón del nitrógeno tao. -Si se pierde un protón tenemos las formas neutras. -Si perdemos el protón del imidazol (muy poco ácido) se obtiene el anión, pero la proporción es súper pequeña porque el ácido es súper débil. 103

Troba més apunts com aquest a la web

EQUILIBRIOS CONFORMACIONALES -El anillo puede girar, dando diferentes conformaciones. -La trans periplanar y la anticlinar o gauche son las más abundantes. POTENCIA AGONISTA DE ANÁLOGOS DE HISTAMINA EN LOS DISTINTOS RECEPTORES -Receptor H1: en piel, pulmón e intestino. Estos receptores al estimularse se da el cuatro de alergia, que se caracteriza por una VD dando la disminución de la presión sanguínea, un aumento de la permeabilidad vascular (dando el edema, por salida del plasma), y una contracción del músculo liso de los bronquios (broncoespamo), del útero… Los F antagonistas H1 serán los F antialérgicos. Son receptores acoplados a proteína GPCR, la proteína Gp conecta con la fosfolipasa C, la cual metaboliza un compuesto endógeno dando el DAG y el IP3, los cuales son dos mensajeros (sobre todo el IP3), liberan el calcio de la célula, relacionado a su vez con la contracción del músculo liso. -Receptor H2: se encuentran en las células parietales del estómago, y están relacionados con la formación de HCl en el estómago. Los F antagonistas H2 son los F antiulcerosos. Son GPCR (receptor acoplado a proteína G), a la Gs, que estimula la adenilciclasa, dando un aumento de AMPc. -Receptor H3: son receptores que se han detectado en el cerebro (en el SNC). Son receptores presinápticos, de autoregulación: controlan la liberación y la síntesis del cerebro. No hay F. -A nivel del SNC, también hay H1 y H2. Se consideran que los efectos sedantes (somnolencia) de los antihistamínicos clásicos pueden estar mediados por los receptores H1 que tenemos en el cerebro. -REA: Potencia agonista de análogos de la Histamina y selectividad de estos. No se utiliza clínicamente, lo vemos muy rápido. Vemos cómo se puede modificar la His para mantener potencia y modificar selectividad. Si el anillo de imidazol se sutituye por otros anillo (como el dos-tiazolilo o 2piridilo, el cual puede tener NHCH3), las moléculas tienen actividad por los receptores H1. Si lo sustituímos por un 4-piridilo: el compuesto es inactivo. Tiene que haber un grupo básico en orto de la cadena lateral para mantener la actividad H1.

Troba més apunts com aquest a la web unybook.com amb el nom d’usuari sruizboy!

Si ponemos un metilo en la posición dos del anillo los compuestos son activos H1 y un poco activos H2. Si ponemos el metilo en la posición 5, el compuesto es más activo H2 que como H1. Este metilo da electrones, favoreciendo el tautómero tao: enriquece el nitrógeno, por lo que éste atrae el protón. La posibilidad de tautomería es importante en los receptores H2. Si ponemos el metilo en la cadena lateral: aparece actividad en los 3 receptores. El receptor H3 es más selectivo para uno de los dos enantiómeros (concretamente por el R). REA PARA AGONISTAS H1 Y H2 -(a) Se requieren 2 átomos de N para la actividad agonista H1 -(b) Se requieren 3 átomos de N para la actividad agonista H2 -Se requiere la agrupación de imidina –HNC=N- para la actividad H2, posibilitando la tautomería. ANTIHISTAMÍNICOS H1 -Es la estructura general de los antimuscarínicos, antidopaminérgicos, antiserotorinérgicos y tienen los efectos 2º de todos estos fármacos. Por eso los antiH también dan sequedad boca,visión borrosa (antimuscarínicos), eméticos (por dopaminérgicos, antiserotorinérgicos), sedantes (porque actúan a nivel del SNC) –El piperoxan es un antagonista adrenérgico alfa, que se observó que estos compuestos prevenían el broncoespasmo provocado por histamina. -Difenhidramina: se utiliza en forma de sal, dando la dramimina, y es muy utilizado. La sal és la base xántica, la teofilina. Esto compuesto es la biodramina (efecto antiemético por el parecido a antido., antiser). -Prometazina: derivados fenotiazínicos, con cadena lateral de dos átomos de ramificada, podría no estarlo (si tuviera tres átomos no ramificados, seria antipsicótico). c)3,3-diarilpropilaminas (X=C) y análogos.

1

Troba més apunts com aquest a la web unyboo

--Todos estos F anteriores producen somnolencia. Hay algunos F antiH (como la dormidina) que se usan como sedantes. ANTIHISTAMÍNICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN -Están a pH fisiológico más ionizados, por lo que traviesan menos la BHE. Actúan menos en el SNC y dan el efecto de somnolencia. -La mequitazina: tiene una amina en un sistema bicíclico con puente, que es una amina muy básica. -El astemizol: tiene varios grupos amino. Esta agrupación N=CH-NH-NH es una agrupación de guanidina. Muy básica, también. -La ebastina y la hidroxicina son profármacos: ..La ebastina tiene un grupo terbutilo y por el metabolismo uno de los metilos se oxidan (primer a OH, luego a aldehído y después a COOH). Como la piperidina es básica, cuando se forma un COOH se forma un ión híbrido, como un aa. ..La hidroxicina: por el metabolismo el OH terminal se oxida a COOH. Como hay un anillo de piperazina, uno de los N se protona con el protón del COOH, dando el ión híbrido. Estos dos productos no producen nada de sueño porque no traviesan nada la BHE. ANTIHISTAMÍNICOS H2. -Se encuentran en las paredes de la membrana de las células parietales del estómago. La secreción de HCl en el estómago que produce la His cuando actúa sobre su receptor H2 también es producida por la acetilcolina sobre su R M3 y la gastrina. Esta liberación se da gracias a la activación de la bomba de protones ATPasa H+/K+. Los F que bloquean la bomba de protones o estos tres receptores inhiben la secreción gástrica del estómago. -Se diseñaron a partir de la histamina (producto natural, agonista). Se fue sustituyente el grupo amino de la cadena lateral por otras agrupaciones básicas: ..Poniendo una guanidina (grupo muy 106

Troba més apunts com aquest a la web unybook.com amb el nom d’usuari sruizboy!

básico), apareció un agonista parcial (afinidad OK, actividad intrínseca (a) entre 0 y 1. ..Poniendo un grupo azufre de en NH de la guanidina (tiourea): se obtiene un antagonista H2 débil. También se alargó la cadena lateral entre el imidazol y el grupo básico. ..Poniendo un CH3 en la tiourea y poniendo un C más en la cadena: antagonista H2 un poco más potente. Al alargar la cadena lateral cambia la tautomería del imidazol: en el SK hay el tautómero tao (H en el nitrógeno más alargado de la cadena lateral, porque el otro ) y la burinamida tenemos el tautómero pi (la agrupación básica está tan lejos que el nitrógeno pi es rico en electrones y puede retener el hidrógeno). ..Poniendo un azufre en la cadena lateral, da un efecto atrayente de electrones, cambiando otra vez a la forma tao (necesitamos la forma tao para tener más actividad antagonista H2). Obtenemos un Antagonista H2 potente, lo que pasa es que resultó tóxico. -Poniendo un metilo en la posición 5 del anillo de imidazol, favoreciendo el tautómero tao (se congela el tautómero tao), ya que da electrones. Se obtuvo la metiamida, un F más potente que el anterior pero también tóxico (como problemas de granulacitosis) -Se consideró que los problemas tóxicos estaban producidos por la tiourea, por lo que se sustituyó por otras estructuras: guadinina con un grupo ciano (la guanidina se desactiva, es menos básico por el efecto atrayente de electrones del grupo ciano). Así se consiguió la cimetidina: el primer F antagonista H2 y el primer F antiulceroso. -Así, surgieron muchos F me too, como la ranitidina: en vez de agrupación de cianoguanidina, tiene una agrupación de diaminonitroetileno (basicidad comparable a la cianoguanidina). Y también el anillo de imidazol se ha sustituído por un anillo de furano con un sustituyente de nitrógeno 3º básico. No es necesario el imidazol pero sí una amina básica (el anillo o es básico o tiene un sustituyente básico). Sustituyó la cimetidina. -La famotidina (otro F me too): en vez de la cianoguanidina tiene un aminosulfonilguanidina. Los últimos 4 F son bioisósteros no clásicos: gracias el grupo tiourea o similar se pueden formar puentes de hidrógeno. --Estos F han sido desplazados por los inhibidores de la bomba de protones (último paso en la secreción de HCl).

107...