Capitulo 32. Histamina PDF

Preview

Summary

Download Capitulo 32. Histamina PDF

Description

Histamina, bradicinina y sus antagonistas La histamina, amina biogena, es un mediador indispensable en:    

Inflamación Anafilaxia Secreción de ácido gástrico Transmisión nerviosa

Los antagonistas competitivos de los receptores H1 poseen acciones diversas y se utilizan para tratar:       

Alergias Urticaria Reacciones anafilácticas Nauseas Cinetosis Insomnio Algunos síntomas del asma

Los antagonistas del receptor H2 son eficaces para: 

Reducir la secreción de ácido gástrico

El péptido bradicinina tiene efectos en el aparato cardiovascular similares a los de la histamina, además de desempeñar acciones extraordinarias en la inflamación y la nocicepcion. Histamina La historia de la histamina guarda relación con la acetilcolina, ambas fueros sintetizadas químicamente. Fueron detectadas por primera vez como estimulantes uterinos y se aislaron de los extractos de cornezuelo de centeno, se comprobó que eran contaminantes que aparecían gracias a la acción antimicrobiana. Dale y Laidlaw sometieron a la histamina a un estudio farmacológico intensivo y descubrieron que estimulaba muy diversos músculos de fibra lisa y que poseía una intensa acción vasodepresora. La histamina endógena contribuye a las reacciones de hipersensibilidad inmediata y a las respuestas ante la lesión celular.

Sabemos ahora que la histamina endógena interviene en la respuesta alérgica inmediata y que es un regulador decisivo de la secreción de ácido en el estómago. Las sospechas iniciales de que la histamina actauaba a través de varios receptores nacio gracias a la identificación de 4 clases de ellos llamados:     



 



H1 H2 H3 H4 Los receptores H1 son bloqueados de manera selectiva por los “antihistamínicos” clásicos. Se conoce en forma colectiva a la segunda generación de antagonistas H1 como antihistamínicos no sedantes. El término “tercera generación” se ha aplicado a algunos antihistamínicos más recientes, como los metabolitos de la primera o la segunda generación que no se metabolizan más o a antihistamínicos que poseen más efectos terapéuticos. Los receptores H2 asociados a su capacidad de inhibir la secreción gástrica Los receptores H3 se identificaron como autorreceptores presinápticos en las neuronas que contienen histamina y que median la inhibición por retroalimentación de la liberación y síntesis de histamina. Los receptores H3 y H4 tienen una afinidad mucho mayor por la histamina que los receptores H1 y H2 y es posible que la activación de los 4 receptores histaminicos sea diferente por los análogos de la histamina

Distribución y biosíntesis de la histamina Distribución: La histamina está distribuida ampliamente (aunque de manera desigual) en el reino animal y aparece en muchos venenos, bacterias y plantas. Las concentraciones en el plasma y otros líquidos corporales por lo común son muy pequeñas, pero el líquido cefalorraquídeo de humanos la contiene en cantidades importantes. El sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos son las células cebadas; la concentración de histamina es particularmente alta en tejidos que contienen un gran número de dichas células, como la piel, la mucosa bronquial y la mucosa intestinal. Síntesis, almacenamiento y metabolismo: La histamina se forma por la descarboxilacion del aminoácido histidina, por acción de la enzima L-histidina descarboxilasa presente en todos los tejidos de mamíferos que contienen histamina.

El principal sitio de almacenamiento de tal sustancia en casi todos los tejidos son las células cebadas. Otros sitios en donde se forma histamina:    

Epidermis Mucosa gástrica Neuronas en el interior del SNC Células en tejidos que se regeneran o que crecen rápidamente.

(El recambio o reposición es rápida en dichos sitios fuera de las células cebadas, porque la histamina es liberada de manera continua y no es almacenada). El metabolismo dela histamina en los seres humanos sigue dos grandes vías: 1. La más importante es la metilación del anillo hasta formar N- metilhistamina, catalizada por la histamina N- metiltransferasa, distribuida ampliamente. Después, gran parte de la N- metilhistamina es transformada en acido N-metilimidazolacetico por la monoaminooxidasa (MAO). 2. La histamina puede ser sometida a desaminacion oxidativa catalizada más bien por la enzima inespecífica diaminooxidasa, lo que provoca la formación del ácido imidazolacetico que es transformado en ribosido del ácido imidazolacetico. Los metabolitos en cuestión poseen escasa o nula actividad y son excretados por la orina. Liberación y funciones de la histamina endógena La histamina desempeña acciones fisiológicas importantes. Después de ser liberada de los gránulos de depósito como resultado de la interacción del antígeno con anticuerpos del tipo de inmunoglobulina E (IgE) en la superficie de las células cebadas, la histamina interviene de manera decisiva en la hipersensibilidad inmediata y en las respuestas alérgicas. Las acciones de la histamina en el musculo liso de bronquios y vasos sanguíneos explican muchos de los síntomas de la respuesta alérgica. Además, algunos fármacos actúan de modo directo en las células cebadas para liberar histamina y ellos ocasionan efectos adversos. La histamina desempeña una función importante en la regulación del ácido gástrico y también modula la liberación de neurotransmisores. Participación en respuestas alérgicas

Las principales células efectoras en las reacciones de hipersensibilidad inmediata son las cebadas y los basófilos. Como parte de la respuesta alérgica a un antígeno se generan anticuerpos de IgE que se unen a la superficie de las células cebadas y los basófilos por medio de receptores específicos para Fc de gran afinidad. Existen diversos tipos de receptores Fc Los receptores Fc están clasificados según el isotipo de anticuerpos que reconocen, de esta manera se encuentran receptores para: IgG, IgE, IgA El nombre pasa a escribirse entonces indicando el isotipo con una letra del alfabeto griego. Para receptores Fc de   

IgG será RFcγ (gamma) IgE será RFcε (épsilon) IgA será RFca (alfa) Liberación de otros autocoides

La estimulación de los receptores IgE activa también a la fosfolipasa A2 con lo cual se producen muy diversos mediadores que incluyen el factor desactivación plaquetaria y metabolitos del ácido araquidónico como los leucotrienos C4 y D4, que contraen el musculo del árbol bronquial. Las cininas son generadas también durante algunas reacciones alérgicas. De esta manera, las células cebadas secretan diversos mediadores de inflamación, además de la histamina; y cada uno contribuye a los principales síntomas de la respuesta alérgica. Regulación de la liberación del mediador La enorme variedad de mediadores liberados durante la respuesta alérgica pudiera explicar la ineficacia de fármacos que se dirigen a un solo mediador. Liberación de histamina por parte de fármacos, péptidos, venenos y otros agentes Existe mayor posibilidad de que las respuestas de esa índole surjan después de la inyección intravenosa de algunas sustancias, en particular:      

Bases orgánicas Amidas Amidinas Compuestos de amonio cuaternario Piridinio Piperidinas



Alcaloides

La respuesta también puede ser desencadenada por:      

Tubocurarina Succinilcolina Morfina Algunos antibióticos Medios de contraste radiográfico Algunos expansores plasmáticos hechos a base de carbohidratos.

En cuestión de segundos de haber inyectado por vía intravenosa un liberador de histamina las personas perciben una sensación de:           

Ardor y prurito Efecto más intenso en la palma de las manos Cara Piel cabelluda Orejas Seguido de un calor intenso La piel se enrojese El rubor se propaga al tronco Disminuye la presión arterial Aumento de la frecuencia cardiaca Cefalea Liberación de histamina por otros medios

Entre los trastornos clínicos vinculados con la liberación de histamina están:  Urticaria por frio  Urticarias colinérgicas  Urticarias solares Secreción de ácido gástrico La histamina que actúa en los receptores H2 es un potente secretagogo gástrico y desencadena la secreción abundante de ácido de las células parietales; también incrementa la producción de pepsina y del factor intrínseco. La secreción de ácido gástrico por parte de células parietales también es causada por estimulación del nervio vago y por la hormona intestinal gastrina. Sin embargo, indudablemente la histamina es el mediador fisiológico dominante de la secreción de ácido; el bloqueo de los receptores H2, además de antagonizar la secreción de ácido en respuesta a la histamina, también inhibe las reacciones a la estimulación vagal y por la gastrina

Sistema nervioso central La histamina actúa como neurotransmisor en el SNC. Las neuronas que contienen histamina controlan las funciones homeostáticas y superiores del cerebro que incluyen:      

Regulación del ciclo del sueño Vigilia Ritmos circadianos Alimentación Inmunidad Aprendizaje

La histamina inhibe l apetito e intensifica el estado de vigilia por medio de los receptores H1, lo cual explica la sedación por parte de los antihistamínicos clásicos. Efectos farmacológicos Acoplamiento receptor-efector y mecanismo de accion Los receptores histaminicos son los que se acoplan a la proteína G (GPCR). Los receptores H1 se acoplan a Gq-11 y activan la vía de PLC-IP3-Ca 2+ y sus muchas secuelas posibles que incluyen la activación de PKC, enzimas dependientes de Ca2+ calmodulina, y PLA2. Los receptores H2 se ligan con Gs para activar la vía de adenilciclasa- AMP cíclico- PKA, en tanto que los receptores H3 y H4 se acoplan con Gi/o para inhibir la adenililciclasa y disminuir el AMP cíclico celular.

Receptores H1 y H2 Los dos tipos de receptores mencionados están distribuidos ampliamente en:  Periferia  SNC La histamina ejerce efectos locales o generalizados en musculo liso y en glándulas. Ocasiona prurito y estimula la secreción de la mucosa nasal. Contrae muchos músculos de fibra lisa como los bronquios e intestino, pero relaja en grado sumo otros, que incluyen los que están en vasos sanguíneos pequeños La histamina también es un estímulo potente de la secreción de ácido gástrico.

Otros efectos menos notables incluyen la formación de edema y la estimulación de terminaciones nerviosas y sensitivas. La broncoconstricción y la contracción intestinal son mediadas por receptores H1. La secreción gástrica es consecuencia de la activación de los receptores H2 y en consecuencia, es posible inhibirla con antagonistas de dicho receptor. Algunas respuestas como la dilatación vascular son mediadas por la estimulación de los receptores H1 y H2. Receptores H3 y H4 Los receptores H3 se expresan predominantemente en el SNC, en particular en ganglios basales, hipocampo y corteza. Actúan como autorreceptores en las neuronas histaminergicas o en forma muy similar a como lo hacen los receptores a2 presinapticos, inhiben la liberación de histamina y modulan la liberación de otros neurotransmisores. Los receptores H3 poseen una gran actividad constitutiva y por tan razón surge inhibición tónica de la liberación de histamina, y de este modo, los agonistas inversos disminuirán la activación del receptor e incrementaran la liberación de histamina por parte de las neuronas histaminergicas. Los agosnistas de H3 estimulan el sueño, y en consecuencia, los antagonistas de dicho receptor inducen el estado de vigilia. Los receptores H4 se detectan más bien en células de origen hematopoyético como:      

Eosinofilos Células dendríticas Células cebadas Monocitos Basófilos Células T

Pero se han detectado también en:    

Tubo digestivo Fibroblastos de la piel SNC Neuronas aferentes sensitivas primarias

Triple respuesta de Lewis. Si el interior de la dermis se inyecta histamina, desencadenara un fenómeno característico como una triple respuesta que consiste en:

 Una zona roja localizada que se extiende unos cuantos milímetros alrededor del sitio de la inyección y aparece en término de segundos y alcanza su máximo en un plazo de 1 min aprox.  Una zona de eritema más roja que se extiende 1 cm aprox, más allá de la zona roja original y que surge con mayor lentitud  Una roncha discernible en 1 a 2 min que ocupa la misma zona que la zona roja original en el sitio de la inyección. Choque histaminico La histamina administrada en grandes dosis o liberada durante la anafilaxia sistémica origina una disminución profunda y progresiva en la presión arterial. Conforme se dilatan los vasos de fino calibre, atrapan grandes volúmenes de sangre, aumentan su permeabilidad y el plasma sale de la circulación. Usos clínicos La aplicación práctica de la histamina se limita a su uso como agente diagnóstico, en particular para valorar la hiperreactividad bronquial inespecífica en asmáticos o la inyección de control positivo durante cutireacciones alérgicas. Antagonistas del receptor H1 En 1944, Bovet y colaboradores describieron el maleato de pirilamina, antagonista histaminico eficaz de dicha categoría. Poco después se descubrieron la difenhidramina y la tripelenamina altamente eficaces. En el decenio de a980 se sintetizaron los antagonistas no sedantes del receptor histaminico H1 para tratar cuadros alérgicos. A pesar de los buenos resultados para bloquear respuestas alérgicas a la histamina, los antihistamínicos del tipo H1 no inhibieron otras respuestas, en particular la secreción acida inducida por histamina Propiedades farmacológicas Aspectos químicos Todos los antagonistas del receptor H1 con que se cuenta, en realidad son agonistas inversos que aminoran la actividad constitutiva del receptor y compiten con la histamina: en tanto que la unión de la histamina con el receptor induce una conformación totalmente activa, la unión con antihistamínicos genera una conformación inactiva. Reacciones de hipersensibilidad inmediata; anafilaxis y alergia

Durante las reacciones de hipersensibilidad la histamina es uno de los muchos autocoides potentes liberados, y su contribución relativa a los síntomas que siguen varia ampliamente entre una especie y otra y un tejido y otro. De este modo, la protección que brindan los antagonistas H1, varía de manera concordante a tal fenómeno. En los seres humanos queda suprimida de manera eficaz la formación de edema y el prurito. Antagonistas H1 antiguos: etanolaminas como la difenhidramina La creación de antihistamínicos de segunda generación “no sedantes” constituyo un progreso importante que permitió su uso general. Loratadina Antagonista H1 de segunda generación se absorbe rápidamente por el tubo digestivo y se metaboliza en el hígado hasta un metabolito activo, por accion de CYP. Terfenadina y astemizol Antagonistas H1 de segunda generación, eran también convertidos por el CYP a metabolitos activos Pero en casos raros inducias una arritmia potencialmente letal, taquicardia ventricular en entonchado (torsade de pointes) Fexofenadina (no causa sueño) Es el metabolito activo de la terfenadina, no tiene el efecto toxico de la terfenadina, no es sedante y conserva las propiedades antialérgicas del compuesto original. Desloratadina Es el metabolito activo de la loratadina. Cetirizina Es el metabolito activo de la hidroxizina, un antagonista de la histamina de primera generación. Sin embargo, la cetirizina difiere de su antecesor en que muestra una mayor afinidad hacia el receptor H1 de histamina. En comparación con el astemizol, la cetirizina produce mejores resultados en el tratamiento de la urticaria idiopática crónica, la rinitis alérgica estacional y la rinitis crónica. También se utiliza en el tratamiento del asma alérgico y en la urticaria por la dermatitis atópica.

Al ser menos lipófila que otros antihistamínicos, la cetirizina penetra muy poco en el SNC y, como consecuencia, la incidencia de somnolencia es menor aunque, cuando se produce está relacionada con la dosis. Posee un enantiomero activo que es la LEVOCETIRIZINA. La loratadina, cetirizina y fenofenadina se absorben de forma adecuada y se excretan en su forma no metabolizada. Cetirizina y loratadina se excretan fundamentalmente en la orina La fenoxifenadina se elimina más bien por heces. Usos terapéuticos de antagonistas H1   

Los antagonistas de H1 tienen una utilidad probada en el tratamiento sintomático de algunas reacciones de hipersensibilidad inmediata También son de utilidad terapéutica para suprimir la Cinetosis Sedación Efectos adversos de los antagonistas H1

  

Sedación: H1 de primera generación Ingestion concomitante con alcohol u otros depresores del SNC causa efecto aditivo que entorpece actividades motoras Mareos, tinnitus, lasitud, incoordinación, fatiga, visión borrosa, diplopía, euforia, nerviosismo, insomnio y temblores Antagonistas del receptor H2 La utilidad clínica de los antagonistas del receptor H2 para inhibir la secreción del ácido estomacal. Antagonizan de forma selectiva la histamina a nivel de su receptor en la célula parietal La histamina endógena tiene gran importancia en el control de la secreción acida. Existen 4 fármacos para el tratamiento de la enfermedad acido-péptica:  Cimetidina  Ranitidina (10 veces más potente que la cimetidina)  Famotidina (30 veces más potente que la cimetidina y 8 veces maspotente que la ranitidina).  D. Nizatidina: similar a la ranitidina en cuanto a potencia y dosificación. El receptor H3 histaminico y sus antagonistas Los antagonistas/agonistas inversos de H3, al bloquear los autorreceptores H3 en neuronas histaminergicas y los heterorreceptores H3 en otras neuronas, ejercen

efectos muy diversos en el SNC; por ejemplo: estimula el estado de conciencia, mejoran las funciones cognitivas (estimulan la memoria, el aprendizaje y la atención) y aminoran la ingesta de alimentos .  Como consecuencia , ha surgido enorme interés por sintetizar antagonistas H3 para el posible tratamiento de trastornos del sueño.  Del trastorno del déficit de atención/hiperactividad (ADHD)  Epilepsia, deficiencias cognitivas  Esquizofrenia  Obesidad  Dolor neuropatico y enfermedad de Alzheimer. Receptor H4 histaminico y sus antagoistas El receptor H4 se expresa en células con funciones inflamatorias o inmunitarias, y por tal causa ha surgido un gran interés por la obtención de antagonistas de H4 para tratar diversos estados inflamatorios. En consecuencia, los receptores H4 pueden mediar la quimiotaxia inducida por histamina, inducir cambios en la forma celular, secreción de citosinas e incremento del número de moléculas de adhesión....