Tossicologia 7 - Appunti 2 PDF

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assonopatie, organofosforici, acrilamide, mielinopatie, piombo, ...

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Assonopatie Degenerazione dell’assone, cioè quelle che noi chiamiamo assonopatie, queste patologie sono caratterizzate dal fatto che assistiamo a degenerazione dell’assone e della mielina che lo ricopre mentre il corpo cellulare resta intatto, non abbiamo morte neuronale ma perdita dell’assone. La maggior parte dei composti provoca resezione chimica dell’assone che si stacca e degenera, non impedisce al moncone restante di sopravvivere e di rigenerare. I più lunghi sono i più sensibili, era considerato un morire all’indietro, il processo tossico inizia all’estremità, torna indietro e degenera a partire dalla sinapsi, in modo retrogrado. Avviene un resezione chimica, non c’è un danno che torna indietro, l’agente tossico causa resezione chimica. Possibilità che l’insulto possa essere recuperato. La rigenerazione è quando colpisce i nervi periferici, è completa quando l’assone non resta esposto al tossico per lungo tempo ed è possibile che rigeneri completamente. Quadro clinico: neuropatia periferica, il danno colpisce le estremità sensoriali e motorie provocando un formicolio distale, colpisce le mani e i piedi, se l’agente tossico non è rimosso la degenerazione prosegue e interessa le aree più prossimali al corpo cellulare. Agenti neurotossici: il meccanismo è comune, anche i segni neurologici sono comuni, il più comune è la neuropatia periferica che può essere motoria, sensoriale o entrambe. Conseguenza clinica più comune di un danno all’assone è la comparsa di neuropatia periferica che provoca il dolore neuropatico che si manifesta anche in assenza di stimoli, quando si è esposti a stimoli che sono neutri per altre persone, le altre persone lo percepiscono come poco o meno doloroso. Il dolore neuropatico può anche essere legato a traumi di diversa entità e natura, il dolore neuropatico ha sensibilità farmacologica particolare, gli antidolorifici e la morfina non risolvono questo tipo di dolore, è piuttosto incurabile, sparisce piano piano nel momento in cui l’assone rigenera. Agenti che possono provocare neuropatia: carbonio disolfuro, clorochina, esano, isoniazide, litio. GAMMA DICHETONI esposizione a N esano nell’ambiente di lavoro, si usa nelle colle per la lavorazione del pellame, vengono anche intenzionalmente inalate (droghe di basso costo), assonopatia distale senso motoria. L’agente tossico in realtà è il 2,5 esandione che si forma per ossidazione dall’esano, è molto reattivo, i gamma dichetoni reagiscono con i gruppi amminici di tutti i tessuti, forma addotti pirrolici che sono fondamentali per la tossicità del 2,5, se evitiamo la formazione di addotti pirrolici la tossicità è ridotta. Questi sono ossidati, si formano legami covalenti con i neuro filamenti che vengono ossidati, perdita dei neuroni e della capacità di mediare il trasporto assonale, si accumulano nella parte distale, formazione rigonfiamenti, atrofia assonale, l’assone si stacca. La tossicità è legata alla presenza di gamma di chetoni, se non hanno il gruppo dichetonico non sono tossici. Segni clinici: perdita capacità sensoriali e motorie alle estremità dei processi assonali, sensazione di formicolio a mani e piedi. Un altro derivato di metilico dell’esandione è ancora più tossico, l’esposizione prolungata deve essere evitata.

DISOLFURO DI CARBONIO (CS2) comune laddove si lavora per produrre gomma vulcanica e tessuti sintetici come la viscosa o rayon. Una volta era più grave e pesante l’intossicazione, quando era molto elevata oltre all’effetto sugli assoni provocava anche alterazioni nell’umore, nella capacità di reattività e psicosi maniacali. Ha lo stesso meccanismo di azione dell’n esano, è lui stesso l’agente tossico, non è un prodotto della sua ossidazione come prima, ha la capacità di reagire con i gruppi amminici, forma un ditiocarbammato, che è trasformato in isotiocianato che sono elettrofili, capacità di reagire con proteine nucleofile, formano legami crociati covalenti, irreversibili. A seguito della formazione dei legami i neuro filamenti perdono la capacità di mediare il trasporto anterogrado e retrogrado nell’assone. Segni clinici: perdita di capacità sensoriale motorie e distali, formicolio mani e piedi. Il legame del CS2 con il neuro filamento ha andamento dose e tempo dipendente, è importante per lo sviluppo di rigonfiamenti assonali, il cs2 è in grado di contrarre legami irreversibili con altre proteine dell’organismo con cui forma legami crociati, si lega alle proteine degli eritrociti, spectrina e globulina, c’è una correlazione tra i legami eritrocitari e quelli assonali, gli eritrociti potrebbero essere maker periferici di assonopatia, se lega la spectrina e la globulina vuol dire che stanno legando anche i neuro filamenti. Il cs2 quando l’esposizione è protratta, provoca alterazioni dell’umore e encefalopatia diffusa, questi sintomi come alterazione umore appare a spot, in maniera transitoria, tutte le alterazioni dopo diventano costanti e fisse, la presenza di encefalopatia fa indicare che possa esserci insufficienza vascolare cronica, stesso quadro che si verifica per aterosclerosi, può anche indurre danno vascolare che è quello primariamente importante per encefalopatia diffusa e psicosi maniacali che si osservano in seguito a esposizione cronica o alte dosi di CS2. ACRILAMIDE composto solido, incolore, solubile in acqua, si forma dall’asparagina tramite reazione di Maillard, è un composto chimico, si forma anche negli alimenti amidacei durante la cottura quando le temperature superano i 100/120 gradi, è usata in industria cartaria, mineraria, trattamento acque, impermeabilizzante, e nei laboratori, la poli acrilamide non è neuro tossica. Serie di suggerimenti che l’UE offre ai consumatori per suggerire accorgimenti nella cottura degli alimenti per ridurre esposizione all’acrilamide. Cercare di ottenere una leggera duratura ma mai una bruciatura. L’intossicazione è più comune negli ambienti, da assonopatia tossica distale, caratterizzata dalla presenza di rigonfiamenti assonale, sia che si dia una sola dose acuta, sia che si ripeta la somministrazione per diversi giorni (somministrazione cronica). Perdita di sensibilità a stimoli meccanici e termici, mani e piedi, prosegue su avambraccio e polpaccio. I filamenti si depositano nell’assone e determinano i rigonfiamenti, produzione di vescicole sinaptiche e mitocondri a livello della terminazione assonica, legato all’inibizione del trasporto assonale che si verifica a seguito del rigonfiamento causato da acrilamide. Spesso la riduzione precede assonopatia, in realtà l’evento principale è un danno terminale a vescicole e mitocondri che induce assonopatia. Duplici ipotesi: assonopatia che porta a diminuzione di vescicole o deficit sinaptico seguito da assonopatia.

ORGANOFOSFORICI: inibitori acetilcolinesterasi, insetticidi, gas nervini, additivi plastica e prodotti petrolchimici. Passano la BEE e sono assorbiti anche per via transcutanea, l’ache è una serina idrolasi, fosforilano anche altre serine idrolasi anche se l’ache è il principal bersaglio. Aumento livelli di ach ed eccessiva attività di sinapsi colinergiche, avviene a tutti i livelli, non solo nel snp parasimpatico ma anche nei gangli orto e para e nel snc, l’iperstimolazione può essere fatale. Possiamo cercare di ridurre l’avvelenamento usando atropina che antagonizza ach sui muscarinici, ma anche la 2 pralidossima tio ioduro la quale spiazza l’organo fosforico dal suo legame con ache, se si interviene rapidamente si riesce ad antagonizzare la tossicità. L’intervento deve essere veloce, altrimenti si ha l’aging del complesso, il complesso perde la catena laterale dal fosfato e si forma un composto che ha carica -, quando ache con organofosforico invecchia la tossicità che ne deriva è controbilanciata solo dall’uso di atropina e non con la pralidossima. Ache inibita da un composto che da luogo a un fosfinato che lega l’ache, l’atropina e la pradilidossima controbilanciano l’intossicazione, il composto fosfinilato non invecchia. Ci sono organo fosforici che non agiscono su ache, e sono quelli che interessano per quanto riguarda l’assonopatia, tri orto crisil fosfato (TOCP), da assonopatia distale centro periferica, chiamata neurotossicità ritardata da organo fosforici o polineuropatia ritardata, non si inducono sintomi colinergici. Questa sostanza ha provocato neuropatie, storia della ginger paralisi, bevanda molto usata negli usa durante l’epoca del proibizionismo, bevanda alterata con questo composto. Avvelenamento dovuto al TOCP, in Marocco e Sud Africa, era stato aggiunto nell’olio d’oliva, è un additivo fluidificante, 60 persone paralizzate, 10 000 persone colpite. Il bersaglio è un'altra esterasi che è l’NTE (esterasi bersaglio della neuropatia), l’esterasi è inibita se fosforilata, invecchia, da luogo a neuropatia ritardata e non trattabile, insorge con l’inibizione di almeno il 70% dell’enzima, per diventare tossico deve anche invecchiare, l’invecchiamento è dovuto al fatto che il complesso è modificato da fosfati, fosfonati o fosforoamidati, successivo invecchiamento di NTE provocato dal legame con questi ultimi, se c’è invecchiamento non c’è nessun trattamento disponibile. L’NTE è inibita da fosfonil fluoruro o carbammato si ha un composto dove NTE non invecchia e non si ha neuropatia ritardata, protegge dalla neuropatia stessa. Parestesia che diventa se non tratta atassia e paralisi. La degenerazione ha luogo dopo esposizione acuta, la manifestazione clinica è ritardata, almeno 1 settimana quando si è esposti a dose acuta e elevata di queste sostanza, l’assone periferico recupera facilmente e rigenera quasi completamente. Se l’esposizione è ripetuta, l’assone è refrattario alla degenerazione, tolleranza all’agente tossico stesso. Questo per quanto riguarda il SNP, la degenerazione che colpisce i nervi del midollo spinale è progressiva e persistente, porta a paralisi flaccida e spastica in un arco di tempo lungo. PIRIDINETIONE o zinco piritone; il piritone è un agente chelante che di solito è complessato con lo zinco, è una sostanza che ha caratteristiche antibatteriche, fungicida, biocida, presente negli shampoo antiforfora e contro la seborrea. È presente in vernici usati per le barche e i muri esterni, nelle spugne grazie al potere battericida. Il piritone produce assonopatia negli animali da esperimento,

se somministrato per via orale, il rischio è nullo. L’unica tossicità che si verifica è nei bambini che a volte bevono gli shampoo. L’azione è focalizzata sul trasporto assonale retrogrado, dalla periferia torna al corpo cellulare, trasporto assonale veloce, l’incapacità di avere un trasporto veloce provoca accumulo a livello distale di vescicole e strutture tubulari che dilatano l’assone, da luogo alla formazione di protuberanze ripiene di vescicole che da luogo ad assonopatia, inizia con degenerazione distale. NEUROTOSSICITA’ ASSOCIATA AI MICROTUBULI esistono sostanze, soprattutto alcaloidi, di origine naturale, isolati dalle piante che alterano formazione e de polimeri di microtubuli di assoni causando neurotossicità, le due sostanze più importanti sono la vincristina (principio attivo vinca) e colchicina, hanno 2 usi importanti, la vincristina è usata in chemio, la colchicina è una sostanza anti gotta. La presenza di danno assonale rappresenta l’effetto collaterale legato all’uso terapeutico, inducono atrofia assonale con la classica sensazione di parestesia, perdita sensibilità alle dita, debolezza generalizzata. Un altro chemioterapico è il paclitaxel, è un tassano, da come effetto neuropatia sensoria periferica che interessa mani e piedi. A differenza del meccanismo di azione delle prime due, questo ha meccanismo diverso, promuove la formazione dei microtubuli, si stabilizzano e i microtubuli rimangono uniti anche a basse temperature o in presenza di calcio che sono 2 situazioni in cui i microtubuli non stanno uniti. Si ha accumulo di microtubuli che intasano l’assone, viene impedito il trasporto assonale. In ogni caso si ha neuropatia periferica. MIELINOPATIE colpiscono la guaina mielinica. La mielina nel snc è prodotta dagli oligodendrociti, a livello periferico sono le celle di Schwann, la presenza assicura conduzione veloce, le info viaggiano molto velocemente, ogni danno alla mielina provoca trasmissione lenta dell’impulso nervoso. Consente il passaggio dell’impulso elettrico, quando manca si ha riduzione della velocità di conduzione, l’impulso passa più lentamente. Tipi di danno: due tipi di tossicità, formazione di edema intramielinico, o vera e propria demielinizzazione. Edema intracellulare: le lamelle che formano la mielina si separano, difetto nella produzione della proteina basica della mielina, l’edema agli stadi iniziale è reversibile ma se l’agente permane può portare a demielinizzazione, si richiama acqua, la mielina si gonfia e muore. La demielinizzazione porta a perdita selettiva della mielina, l’agente tossico colpisce le cellule che producono mielina, oligodendrociti o cellule di Schwann. Nel snp le celle di Schwann sopravvivono e rimielinizzano gli assoni, nel snc la rimielinizzazione avviene solo parzialmente o non avviene. Ci sono molti composti che causano mielinopatia, alcuni sono tossici per l’uomo, altri sono usati a scopo di ricerca per capire il processo di mielinizzazione e come avviene la rimielinizzazione dopo insulto tossico. Il danno da luogo ad effetti clinici diversi e dipende dal grado di demielinizzazione e dall’insulto. Deficit neurologico generalizzato, se è focalizzata solo nel snp si ha neuropatia periferica. Conseguenze: neuropatia periferica. ESACLOROFENE

ha dato luogo a casi di tossicità sostenuti nei neonati, veniva sciolto nell’acqua, i neonati prematuri venivano immersi nell’acqua per impedire infezioni da stafilococco. Viene assorbito attraverso la cute, è molto idrofobico, raggiunge il sn, causa edema intramielinico, tra due strati di mielina è persa la capacità di estrudere gli ioni da questo spazio, gli ioni entrano, con questi entra acqua, si ha formazione di vacuoli che danno un aspetto di una spugna al snc. Il danno è a carico della retina, degenerazione dei fotorecettori della retina. PIOMBO liquori di contrabbando che contengono piombo, esposizione domestica (tubi), ingestione accidentale di vernici che contengono piombo, soprattutto nei bambini, se il gioco è verniciato con piombo questo espone il bambino a tossicità. La tossicità è diversa tra bambini (sotto i 5 anni) e adulti. Nei bambini edema cerebrale severo e encefalopatia da piombo. Anche nell’adulto l’esposizione a dose alta, acuta, da luogo ad encefalopatia. Se l’intossicazione è cronica, nell’adulto si ha neuropatia periferica accompagnata da gastrite, anemia, coliche addominali. Nei bambini invece si ha accumulo di piombo in regioni specifiche, nelle gengive e nelle epifisi delle ossa lunghe. In ogni caso l’esposizione da luogo neuropatia, si pensava che fosse legata a demielinizzazione. Sembra che la mielinopatia sia conseguente ad assonopatia, che è l’evento scatenante che porta a mielinopatia, l’assonopatia è accompagnata da riduzione della velocità di conduzione. Non si capisce bene il meccanismo di tossicità, ipotesi, nei bambini il piombo danneggia la bee, arriva sul neurone e provoca assonopatia o mielinopatia, secondo altri la tossicità è legata alla capacità del piombo di agire in maniera diretta sulle cellule di Schwann. Insonnia, atassia, tremori, vertigini, danni a livello renale, danni gastroenterici, proteinuria, glicosuria. ASTROCITI Partecipano alla trasmissione nervosa, regolano l’attività neuronale. Sono oggetto di danni tossici, danneggiano la trasmissione nervosa sinaptica. Gli astrociti sono considerati l’organo di difesa del snc, quando arrivano sostanze tossiche le sequestrano ed evitano che le sostanze tossiche sia endogene sia esogene vengano a contatto con i neuroni. Erano considerati i macrofagi cerebrali. Si parla di sinapsi tripartita, c’è un terzo attore che è l’astrocita, oltre al neurone pre e post sinaptico. L’astrocita è presente nei meccanismi di riuptake di molti neurotrasmettitori, regola la trasmissione glutammatergica, riuptekano il glutammato. Gli astrociti hanno recettori per molti neurotrasmettitori, possono essere modulati, partecipano all’equilibrio sinaptico. AMMONIO casi di insufficienza epatica (dovuta a epatite, reazione idiosincrasia a farmaci, abuso di paracetamolo) che danno luogo ad accumulo di ammonio nel snc, porta ad encefalopatia da ammonio o epatica che ha diverse manifestazione cliniche, in alte concentrazioni si hanno convulsioni, depolarizzazione delle membrane cerebrali, se l’intossicazione è minore si ha incoscienza e il coma per via dell’effetto di iperpolarizzazione. A livello morfologico quando si ha intossicazione si assiste a rigonfiamento degli astrociti, alterazione morfologica, virano verso

aspetto rigonfio e anomalo come spesso si osserva nell’Alzheimer. L’ammonio (NH4+), è un metabolita a basso PM prodotto dal catabolismo proteico, ha capacità di diffondere nei liquidi biologici, è neurotossico, danni irreversibili che portano a encafalopatia o morte per esposizione per più di 48 h. L’effetto tossico è legato al ruolo che l’astrocita svolge nel regolare la quantità di glutammato presente nelle strutture glutammatergiche, esiste un trasporto localizzato sull’astrocita (EEAT1,2), cattura il glutammato, è trasformato in glutammina, esce dall’astrocita, è ricatturata nel pre sinpatico e si ha formazione di glutammato che è immagazzinato in vescicole pre sinaptiche. Reazione mediata da glutammina sintetasi presente negli astrociti, reazione catalizzata dall’ammonio, la presenza di troppo ammonio nel snc provoca un grande accumulo di glutammina all’interno degli astrociti, aumento pressione osmotica, diventano grossi, si dilatano, non riesce il trasportatore a trasportare il glutammato, si ha “eccito tossicità”. COMPOSTI NITRATI nitroglicerina, usata nella preparazione sublinguale per combattere angina pectoris, vaso dilata arterie coronarie, usati per vaso dilatare, trovano grande impiego come farmaci antipertensivi. Ricordiamo i di nitrobenzeni, si formano nell’industria che porta alla sintesi di sostanze plastiche, esplosive e coloranti, hanno come bersaglio gli astrociti periacqueduttali del tronco encefalico e dei nuclei profondi del cervelletto, tossicità mirata verso questi astrociti. Perchè la tossicità è ristretta a questi astrociti? Non si ha risposta assoluta, serie di ipotesi, gli astrociti sono più sensibili per almeno 3 motivi, la loro capacità respiratoria a livello mitocondriale, è più debole, 2) produzione di sostanze antiossidanti ridotta, 3) ridotto livello di proteine che regolano il PTP (poro di transizione di permeabilità). Se il poro si apre, si ha un disaccoppiamento della fosforilazione, alterazione livelli intracellulari di atp, morte necrotica, se in un mitocondrio normale il poro è chiuso, la chiusura assicura l’equilibrio protonico, la catena di trasporto degli e- e la sintesi di atp, lo stress ossidativo, l’entrata di calcio, i bassi livelli di nucleotidi adenilici o elevati fosfati causa apertura del poro e disaccoppiamento, riduce i livelli di atp. Gli effetti tossici sono legati alla capacità dei dinitro benzeni di aprire il PTP sui mitocondri, si riduce la respirazione, molti soluti che entrano nella matrice, rigonfiamento e rottura del mitocondrio, rilascio di calcio, di fattori apoptotici, il mitocondrio muore se l’apertura dura a lungo. METRONIDAZOLO. Antimicrobico e antiprotozoario, eliminato a livello renale. Viene usato per trattare infezioni. L’uso prolungato provoca neuropatia periferica, parestesia, cefalea, orticaria e glossite. Effetto tossico legato al metabolita, idrossilammina, prodotta a livello epatico, molecola reattiva, lega le molecole biologiche incluso il dna, l’effetto tossico colpisce i neuroni, la glia, causa allucinazione, convulsioni, similitudine con la tiamina (vitamina B1), il coenzima è importante per il metabolismo mitocondriale per l’alfa chetoglutarato e il piruvato, si sostituisce a timina e da luogo a effetti tossici, sia neuroni sia glia. FLUOROCITRATO E FLUOROACETATO:

il fluoroacetato è il precursore del fluorocitrato. Si accumulano nella glia, bloccano krebs e produzione di atp. Molte piante contengono il fluoro acetato fornendo una protezione da parte degli erbivori, usato anche per uccidere i roditori, da luogo a convuls...