TPL repetytorium 1 PDF

Preview

Summary

Download TPL repetytorium 1 PDF

Description

TECHNOLOGIA POSTACI LEKU Substancja lecznicza (substancja czynna), (active substances)- związek chemiczny lub mieszanina związków chemicznych otrzymywanych syntetycznie lub ze źródeł naturalnych, stosowany w celu wywołania określonego działania leczniczego. Postać leku (lek, środek farmaceutyczny, produkt leczniczy), (drug formulation, medicinal product)preparat nadający się do bezpośredniego podania człowiekowi lub zwierzęciu w celach leczniczych, diagnostycznych lub profilaktycznych. Galen II w.n.e.- proszki, nalewki na winie, miodzie, occie, wyciągi, maści, plastry, kataplazmy, roztwory do pędzlowania, proszki do zębów; Substancje pomocnicze (pharmaceutical excipients, auxiliary substances) substancje chemiczne lub ich mieszaniny, które służą do otrzymywania postaci leku o odpowiednich właściwościach aplikacyjnych;  w zastosowanych ilościach nie mogą wywierać własnego działania farmakologicznego ani wchodzić w niepożądane reakcje wpływające na trwałość leku;  np. rozpuszczalniki, podłoża, bufory, emulgatory zwiększające lepkość, solubilizatory, promotory wchłaniania, powierzchniowo czynne; Leki generyczne (odpowiedniki leku oryginalnego, zasadniczo podobne, synonimowe), (essentially similar drugs)- leki w tej samej postaci, zawierające tę samą substancję leczniczą w tej samej dawce, odznaczające się równoważnością farmaceutyczną i biologiczną. Dostępność biologiczna (bioavailability)- szybkość i stopień wchłaniania substancji leczniczej z postaci leku do krążenia ogólnego. ng/ml

h Farmakodynamika- dział farmakologii zajmujący się mechanizmami działania leków i innych substancji chemicznych na organizm, strukturami wrażliwymi na te działania oraz efektami tego działania (działania pożądane i niepożądane), (działanie na receptor). Farmakokinetyka- dziedzina farmakologii opisująca zmiany stężenia leku lub jego metabolitów w ustroju, w czasie (czas działania). Biofarmacja- nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną oraz wykorzystaniu tej wiedzy dla optymalizacji terapii. Farmakopea- zbiór oficjalnych (państwowych), standardowych wymagań dotyczących jakości produktów leczniczych i substancji do celów farmaceutycznych (leczniczych i pomocniczych). Lek gotowy- produkt leczniczy wprowadzony do obrotu pod określoną nazwą i w określonym opakowaniu. Lek apteczny- produkt leczniczy sporządzony w aptece zgodnie z przepisem przygotowania zawartym w Farmakopei Polskiej lub farmakopeach uznawanych w państwach członkowskich Unii Europejskiej, przeznaczony do wydania bezpośrednio w tej aptece. Lek recepturowy- produkt leczniczy sporządzony w aptece na podstawie recepty lekarskiej (lek magistralny).

PROSZKI- pulveres/powders    

Stała postać leku, którą tworzą sypkie, suche cząstki o odpowiednim stopniu rozdrobnienia, przeznaczona do stosowania zewnętrznego lub wewnętrznego; Jedna lub kilka substancji leczniczych; Substancje pomocnicze- obecne lub brak; Skład proszku powinien być jednolity, a poszczególne składniki równomiernie rozdrobnione;

Proszki do użytku zewnętrznego (do połykania): do 0,5 mm (500μm) Proszki do użytku wewnętrznego (stosowane na skórę, błony śluzowe, czasami inhalacje): do 0,16 mm PROSZKI DOUSTNE- pulveres perorales/oral powders   

do połykania (bezpośrednio, z wodą lub w wodzie) do sporządzania roztworów lub zawiesin musujące

 proszki jednodawkowe (dzielone)  proszki wielodawkowe (niedzielone)

ex tempore

saszetki, fiolki dołączona miarka

Substancje pomocnicze:  rozcieńczające/wypełniające  poprawiające smak  poprawiające zapach lub barwę PROSZKI DO UZYTKU ZEWNĘTRZNEGO- pulveres ad usum dermicum/powders for cutaneous (topical) application Przysypki, zasypki, pudry lecznicze:  na skórę i błony śluzowe  na rany Proszek do sporządzania roztworu do płukania gardła (gargle, powder for solution) Proszki specjalne przeznaczone na duże otwarte rany lub na poważnie uszkodzoną skóre powinny być JAŁOWE Substancje pomocnicze:  Substancje rozcieńczające (wypełniające)  Substancje poprawiające przyczepność do skórytalk ,stearynian magnezu, cynku, tlenek tytanu, (lanolina, wazelina- niewielkie ilości)  Substancje adsorpcyjneskrobia, glinka biała, koloidalna krzemionka, tlenek tytanu, węgla, wapnia, poliamidy (chłoną wilgoć, ale nie ulegają zbryleniu przez co zachowują sypkość proszku) Opakowania do proszków: Proszki doustne:  Dzielone : saszetki, fiolki, kapsulki (Capsulae)  Wielodawkowe: słoiki Pojemniki wymagają doliczenia miarki lub innego urządzenia umożliwiającego odmierzanie przepisanej dawki.

Polioksyetylenoglikol- makrogol- substancja pomocnicza, w większych ilościach (10g) ma działanie przeczyszczające (substancja czynna); Proszki do użytku zewnętrznego:  Wielodawkowe: pojemniki z perforowanym wieczkiem  Aerozole : pojemniki z urządzeniem rozpylającym, pojemniki pod ciśnieniem) ROZCIERKI- pulveres triturati proszek substancji czynnej roztarty z innym proszkiem np. substancji pomocniczej; rozcieńczenia proszku (co np. ułatwia to odważenie malej ilości proszku); np.  Acidum arsenicosum trituratio (1+9)  Scopolamini hydrobromidum trituratio (1+99)  Extractum Belladonnae siccum (1+1) – sam ekstrakt jest bardzo higroskopijny, stosujemy rozcierkę co hamuje ten proces ( większa sypkość) PROSZKI MIANOWANE- pulveres titrati sproszkowane części roślin silnie działających normalizowane do określonej zawartości ciał czynnych, proszki dokładnie miareczkowane; np.  Opium pulveratum – 9,8-10,2 % morfiny  Folium Digitalis lanateae titratum –10-15 jednostek gołębich WŁAŚCIWOŚCI FIZYCZNE substancji sproszkowanych: - wielkość cząsteczek - powierzchnia cząsteczek - zdolność do agregacji - adsorpcja powierzchniowa (w tym higroskopijność) - ładunek elektrostatyczny (niekorzystny) - sypkość (wazna przy dozowaniu)

stopień rozdrobnienia(rośnie) powierzchnia(rośnie)

1 μm – 6 m² 1 mm – 60 cm² 1 cm – 6 cm ²

szybkość rozpuszczania (rośnie) dostępność biologiczna (rośnie szybkość wchłaniania) rozpuszczalność ≠ szybkość rozpuszczania rozpuszczalność- określa ile gram rozpuści się do osiągnięcia stanu nasyconego roztworu a, szybkość rozpuszczenia – w jakim czasie to się stanie rozdrabniając zwiększamy szybkość rozpuszczania a nie rozpuszczalność

cząsteczki jony

cząstka

krew

nabłonek

Cs

Czas SZYBKOŚĆ ROZPUSZCZANIA (In vivo- w organizmie) Prawo Noyes –Whitney’a Cs

C

H

dc/dt = kS(Cs-C)/ h

Im więcej substancji w roztworze tym wolniej się rozpuszcza

Cs- stężenie roztworu nasyconego C- aktualne stężenie w roztworze h- grubość warstewki S- powierzchnia k- współczynnik uwzględniający temperaturę  

Mieszanie likwiduje warstewkę nasyconą ( zmniejszając h zwiększa się szybkość rozpuszczania) Im większe rozdrobnienie tym większą powierzchnia cząstek i tym szybciej roztwór się rozpuszcza

ANALIZA WIELSKOŚCI CZĄSTECZEK Analiza sitowa:  wytrząsanie proszku w zestawie sit  ważenie proszku zebranego na poszczególnych sitach  wyrażanie zawartości frakcji w % w stosunku do masy całkowitej (górne sito- największe oczka , dolne –najmniejsze) Specyfikacja- dokument mówiący o tym jakie badania należy wykonać dla danego produktu i jakie powinny być ich wyniki np. badanie zawartości substancji czynnych, wielkości cząstek; bada się każdą serię produktu leczniczego;

Określenie stopnia rozdrobnienia proszków wg FP VII

-grubo rozdrobniony 1400-355 -średnio rozdrobniony 355-188 -miałko rozdrobniony 180-125 -bardzo miałko rozdrobniony 125-90 Substancja zmikronizowana wg FPVI Rozmiar cząsteczek poniżej 10 μm „80% cząstek nie wiekszych niż 10 μm pozostale nie większe niż 50 μm” Metoda oceny:  analiza mikroskopowa  metoda dyfrakcji laserowej (dyfraktometr laserowy- pomiar na zasadzie zaciemnienia i odgiecia światła laserowego –zmiane jego toru)  metoda sedymentacji  metoda pomiaru przewodnictwa elektrycznego (licznik Coultera) ROZDRABNIANIE  Krajanie – concisio  Ucieranie- trituratio  Proszkowanie- pulverisatio Łamacze- wstępne łamanie na mniejsze kawałki Szczękowy, stożkowy, walcowy Młyny tarczowy ręczny, palcowy (uderzeniowy)-proszkowanie, tnąco-krzyżowy np. do rozdrabniania ziół METODY MIKRONIZACJI  Młyn koloidalny (badana substancja musi być wprowadzona w formie zawiesiny)  Młyn kulowy (mielenie na sucho –kule ceramiczne)  Młyn strumieniowy( brak części ruchomej, powietrze pod ciśnieniem powoduje obijanie substancji o przegrody)  Suszenie rozpyłowe (wprowadzamy roztwór, który rozpylamy do postaci mgły, suszymy i otrzymujemy cząstki porowate)  Wytracanie w stanie nadkrytycznym (CO ₂ w stanie nadkrytycznym jako rozpuszczalnik dla substancji, w normalnym ciśnieniu gaz rozpręża się rozrywając cząsteczki) Wytracanie : pozwala uzyskać bardzo drobny strąt, wykorzystywana do otrzymywania związków rtęci HgCl2 + 2 NaOH >> HgO + 2NaCl + H2O (Unguentum Hydrargyri Oxydati flavi) HgCl2 + 2 NH4OH >> HgNH2Cl + NH4Cl + H2O (Unguentum Hydrargyri aminochlorati) Sulfatiazol Na + AgCl >> SulfatiazolAg + NaCl (Argosulfan-na oparzenia) Spalanie: Aerosil –koloidalna krzemionka SiCl4 + 2H2 +O2 >> SiO2 + 4 HCl (temp 100 ˚C) METODY APTECZNIE MIKRONIZACJI: 1. Kilkunastominutowe rozcieranie substancji leczniczej w moździerzu z kilkoma kroplami parafiny 2. Rozcieranie w moździerzu roztworu substancji leczniczej w lotnym rozpuszczalniku (etanol) - Rozpuścić substancję w malej ilości etanolu - Ucierać do odparowania rozpuszczalnika Odparowanie rozpuszczalnika

Natychmiastowe rozcieranie kryształów

roztwór

wytrącanie substancji

PROSZEK ZMIKRONIZOWANY

Moździerz z pistlem muszą być dobrze dobrane!! – efektywne rozcieranie Moździerze muszą mieć porowatą powierzchnię (nieglazurowana porcelana) Moździerze mechaniczne- pulweryzatory Mieszalniki- mieszanie to bardzo ważny etap produkcji KRZEMIONKA KOOIDALNA- Silica colloidalis, ang. colloidal silica, colloidal silicon dioxide, fumed silica SiO₂ AEROSIL- nazwa handlowa Wielkość cząstek: 7-16 nm Gęstość: 1 l waży 30-40 g (bardzo mała) Powierzchnia właściwa: 200-400 m2/g Otrzymywanie przez spalanie SICl4 + 2H2 + O2 1800 C SiO2 + 4HCl Nanotechnologia- zmniejszanie cząstek do pewny granic, zmienia właściwości substancji np. absorpcyjne Właściwości aplikacyjne:    

doskonałe właściwości absorpcyjne silnie higroskopijny proszek (nie zmienia swojej sypkości) w wodzie tworzy koloidalne dyspersje gromadzi się na granicy faz (olej-woda, proszek-gaz)

Zastosowanie:      

proszki zewnętrzne- dobra przyczepność do skóry, chłonięcie wydzieliny proszki doustne w kapsułkach- ułatwia zsypywanie tabletki- ułatwia tabletkowanie proszków, środek rozsadzający hydrożele- substancja żelująca (tworzy się struktura sieciowa) emulsje- stabilizator (pseudoemulgator) zawiesiny, czopki- stabilizator, zapobiega szybkiej sedymentacji PŁYNNE POSTACIE LEKU Roztwory Zawiesiny Emulsje

ROZTWORY LECZNICZE- Solutiones medicinales



płynna postać leku, przeznaczona do stosowania wewnętrznego lub zewnętrznego, otrzymywana przez rozpuszczanie jednej lub kilku substancji leczniczych w odpowiednim rozpuszczalniku

Solvens- rozpuszczalnik Solvendum- substancja rozpuszczana 

roztwór doustny, do wstrzykiwań, płukania gardła, do płukania gardła, do irygacji, krople do nosa, roztwór koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji

Zalety (biofarmaceutyczne i technologiczne):  szybkie wchłanianie  możliwość podawania pozajelitowego (dożylnego), do oka  łatwe połykanie i stosunkowo proste dozowanie  stosunkowo prosta technologia  trwałość fizyczna często większa niż układów wielofazowych Roztwory rzeczywiste- rozproszenie molekularne (każda cząstka osobno) Roztwory koloidalne- układy fizyczne, dyspersyjne, w których cząsteczki rozpuszczonej substancji stanowią struktury o wielkości 1-100 nm; Substancje wielkocząsteczkowe Amfifilowe substancje tworzące micele Pyły ciał stałych Najważniejsze rozpuszczalniki:  Hydrofilowe:  Woda  Glicerol  Glikol propylenowy (1,2- propanodiol)  Alkohol etylowy  Alkohol izopropylowy  Glikol polioksyetylenowy (Makrogol, PEG)         

Lipofilowe: Oleje roślinne Olej silikonowy Parafina ciekła Mirystynian izopropylu Eter etylowy Eter naftowy Alkohol benzylowy Aceton

rzadko stosowane

Klasyfikacja grup chemicznych I. Zjonizowane: -O-, -COO-, -SO32-, -NH3+ II. Hydrofilowe: -OH, -COOH, -NH 2, -F, -C=O, -CH2CH2O- (oksyetylenowa)

III. IV.

Słabo hydrofobowe: -NO2, -Cl, -Br, -(CH2)3OSilnie hydrofobowe: grupy alkilowe –CH2, -CH3, =CH-, -CF2-, pierścień benzenu

MAKROGOLE- substancje hydrofilowe PEG- polioksyetylenoglikole, polietylenoglikole H H I I HO-C-(CH2-O-CH2)n-C-OH I I H H

n= 3-200

Glikol etylenowy: HO-CH2-CH2-OH Otrzymywanie: kondensacja tlenku etylenu z wodą w obecności katalizatorów Stan skupienia zależy od masy cząsteczkowej:  Ciekłe- m.cz. 200-600 daltonów (rozpuszczalniki)  Półciekłe- m.cz. 1000-1500 (maziste)  Stałe- m.cz. 4000-6000 (jak wosk, w czopkach, maściach, tabletkach) Macrogolum 400- rozpuszczalnik hydrofilowy (współrozpuszczalnik) Niezgodności: ASA (kwas acetylosalicylowy), jod, sole srebra Makrogol w mieszaninie z wodą- zwiększa rozpuszczalność związków Całkowita biozgodność- nietoksyczne, nie powodują podrażnień Makrogole w czystej formie mogą chłonąć wodę, może pojawić się uczucie pieczenia w wyniku chłonięcia wody z błon śluzowych

Sposoby określania rozpuszczalności wg FP VIII:  bardzo łatwo rozpuszczalny  1cz. rozpuszcza się w mniej niż 1cz. rozpuszczalnika  łatwo rozpuszczalny  1cz. rozpuszcza się w 1 do 10cz. rozpuszczalnika  rozpuszczalny  1cz. rozpuszcza się w 10 do 30cz. rozpuszczalnika  dość trudno rozpuszczalny  1cz. rozpuszcza się w 30 do 100cz. rozpuszczalnika  trudno rozpuszczalny  1cz. rozpuszcza się w 100 do 1000cz. rozpuszczalnika  bardzo trudno rozpuszczalny  1cz. rozpuszcza się w 1000 do 10000cz. rozpuszczalnik  praktycznie nierozpuszczalny  1cz. w więcej niż w 10000cz. rozpuszczalnika SZYBKOŚĆ ROZPUSZCZANIA(kontekst technologiczny) Prawo Noyes –Whitney’a Cs

C

dc/dt = kDS(Cs-C)/ h H

Spadek

szybkości rozpuszczania w czasie

Cs- stężenie roztworu nasyconego C- aktualne stężenie w roztworze h- grubość warstewki dyfuzyjnej S- powierzchnia kontaktu fazy stałej i ciekłej- im mniejsze cząsteczki tym szybsze rozpuszczanie

k- współczynnik uwzględniający temperaturę D- współczynnik dyfuzji * mieszanie i ogrzewanie powoduje wzrost szybkości rozpuszczania, WODA DO CELÓW FARMACEUTYCZNYCH Farmakopea polska VIII 1. Aqua purificata – woda oczyszczona 2. Aqua ad iniectabilia (Aqua pro iniectione) – do wstrzykiwań 3. Aqua pro usu ophthalmico – do sporządzenia leków do oczu 4. Aqua valde purificata – woda wysoko oczyszczona 5. Aqua ad dilutionem solutionum concentratum ad haemodialysim – do rozcieńczania koncentratów do hemodializy *(w przypadku 4 i 5 musimy znać tylko nazwy polskie)

AQUA PURIFICATA – woda oczyszczona ang. purified water    

czysta chemicznie (brak: Cl-, SO 42-,Ca2+, Mg2+, NH4+, NO3-, (Al3+ przy hemodializie), metali cieżkich, zw. utleniających się, kwasów, zasad) o małym skażeniu mikrobiologicznym (lub jałowe) wolne od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych nie może zawierać środków konserwujących

Zastosowanie: do wytwarzania produktów leczniczych, którym nie stawia się jednocześnie wymagań jałowości, apriogenności (leki pozajelitowe) Otrzymywanie: z odpowiedniej jakości wody pitnej przez: -destylację -wymianę jonową -odwróconą osmozę -inne metody *bądź stosuje się metody mieszane

Metoda destylacji w aparaturze ze szkła borokrzemowego lub stali nierdzewnej  usuwanie zanieczyszczeń chemicznych nielotnych z parą wodną  niecałkowite usuwanie: chlor, amoniak, dwutlenek węgla (odrzucanie pierwszej części destylatu w celu ich eliminacji)  usuwane są też mikroorganizmy  najkosztowniejsza Wymiana jonowa Oczyszczanie wody na żywicach jonowymiennych  kationit (np. = C- SO3-), anionit (np. = C-N+H3), jonit mieszany

Odwrócona osmoza ZASADA OSMOZY przenikanie wody przez błonę półprzepuszczalną zgodnie z gradientem stężeń ciś. osmotycznych OSMOZA

WODY

woda pitna rozpuszczone sole mineralne

H 2O

ciś. osmotyczne >0 mOm/l

ciś. osmotyczne ok.0 mOm/l

ODWRÓCONA OSMOZA WODY woda

Ciśnienie

H2O, mikroorganizmy, sole, zanieczyszczenia nierozpuszczalne i organiczne

H 2O i część najmniejszych jonów( cukier- sacharoza, glukoza > glicerol lub glikol > sorbitan

 Poliglicerol POLISORBAT (TWEEN) Estry polioksyetylenosorbitanu z kwasami tłuszczowymi

W zależności od reszty kwasu i jak długie są łańcuchy polioksyetylenowe są różne gr HLB Np. Tween 20: reszta kw laurynowego n- ok. 6, HLB –16,7 Tween 40 : reszta kw. palmitynowego n-ok. 6 , HLB -15,6 Tween 80: reszta kwasu olejowego n-ok. 6, HLB- 15,0 Zastosowanie:  Roztwory- solubilizatory  Emulsje, maści – emulgatory typu o/w  Zawiesiny- substancje zwilżające  Tabletki, proszki- substancje zwilżające, hydrofolizujące CREMOPHOR- etoksylowany olej rącznikowy (rycynowy) Jest bardziej hydrofilowy z powodu podłączenia łańcucha polioksyetylenowego PEG zamiast gr OH POLOKSAMER (Pluronic) Eter polioksyetylenu i polioksypropylenu HO-(CH2-O-CH2)n-(CH2-O-CH2)x-(CH2-O-CH2)m-H CH3 Brak łańcucha alkilowego, ugrupowaniem hydrofobowym jest oksypropylen Polimer blokowy- blok hydrofilowy- blok hydrofobowy- blok hydrofilowy Jest bezpieczniejszy i mniej drażniący niż pozostałe surfaktanty. Surfaktanty ze względu na właściwości amfifilowe mogą prowadzić do wymywania lipidów, co działa drażniąco na skórę Przykłady roztworów solubilizowanych (solubilizacja micelarna)  Solutio Vitamini A aquosa (polisorbat)  Roztwory wodne witamin (A, D3, A+D3) – cremophor lub polisorbat  Roztwór paklitakselu do wlewów dożylnych (cremophor) Lek przeciwnowotworowy, nierozpuszczalny w wodzie, Cremophor jest stosowany mimo że wywołuje bardo silne reakcje alergiczne (szok anafilaktyczny)  Lizol- Sapo Cresoli (mydło potasowe)- krezol rozpuszczony w mydle potasowym Stosowany na dezynfekcji MYDŁA (SAPONES) Sole wyższych kwasów tłuszczowych (C12-C18)  Mydła sodowe, potasowe, trietanoloaminowe- rozpuszczalne w wodzie (najtwardsze sodowe)  Mydła wapniowe, magnezowe, glinowe- nierozpuszczalne w wodzie (stosowane w tabletkach jako substancje pomocnicze- poślizgowe) CH3(CH2)nCOO- Na+ [CH3(CH2)nCOO-]2 Ca2+ C 2H4OH CH3(CH2)nCOO- N+ C2H4OH C2H4OH H Mniej alkaliczne przez co mniej drażniące, stosowany w płynach i stałych postaciach leków

Otrzymywanie: zmydlenie triglicerydów wodorotlenkami i zobojętnienie nimi kwasów tłuszczowych W FP VI są opisane mydła o charakterze leczniczym albo jako nośniki (np. w mazidłach)  Sapo medicatus  Sapo kalinus  Sapo kalini spiritus- mydło potasowe w spirytusie, okażające  Sapo Cresoli- lizol SAPO KALINUS- mydło potasowe- sapo viridis Postać: mazista, zółtobrunatna, miękka, przeświecająca masa o charakterystycznym zapachu SAPO MEDICATUS- mydło lecznicze- sapo medicinalis- mydło sodowe Postać: biały lub żółty proszek SPOSOBY ZWIĘKSZANIA ROZPUSZCZALNOŚCI W WODZIE 1. Zastosowanie formy soli lub jej utworzenie przez zmianę pH (większość substancji to słabe zasady przeprowadzane w postać chlorowodorków, lub słabe kwasy przeprowadzane w postać soli sodowej) 2. Estryfikacja z kwasami organicznymi di karboksylowymi np. bursztynowym (zmiana struktury cząsteczki, w organizmie zachodzi hydroliza w której otrzymujemy związek macierzysty) 3. Kompleksowanie – łączenie z innymi związkami na zasadzie wolnej struktury 4. Solubilizacja hydrotropowa 5. Solubilizacja micelarna 6. Współrozpuszczalniki (kosolwenty)- etanol, glikol propylenowy, glicerol, PEG, alkohol benzylowy ( w iniekcjach) 7. Stałe rozproszenia (związane z solubilizacją hydrotropową, w żołądku wytwarza się roztwór) Solubilizacja- solubilizowane roztwory jodu np.. Solutio Lugoli KompleksowanieJODOFORY Jod w kompl...