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Trasmissione serotoninergica La serotonina (5-HT) è sintetizzata nelle cellule enterocromaffini del tratto gastro intestinale. La serotonina da esse rilasciata nel sangue viene captata dalle piastrine che la accumulano in granuli di secrezione e la liberano durante l’aggregazione. Inoltre la 5-HT è prodotta dai neuroni presenti nel SNC e SNP. La serotonina è coinvolta nella modulazione di una vasta gamma di processi fisiologici e fisiopatologici nell’intero organismo che includono l’aggregazione piastrinica e le funzioni del sistema cardiovascolare, la peristalsi e il TGI, la glicemia e il bilancio energetico, il metabolismo osseo, il sistema della respirazione, le funzioni sessuali, il ciclo sonno-veglia, il controllo del dolore e il sistema nocicettivo. SINTESI E METABOLISMO DELLA SEROTONINA IL precursore della serotonina è l’amminoacido L-triptofano che è fornito dalla dieta e trasportato all’interno delle cellule dal trasportatore degli amminoacidi neutri. Dal momento che esiste competizione tra gli amminoacidi neutri per il trasportatore, la biodisponibilità di L-triptofano dipende dal tipo di dieta. Diete ricche di carboidrati favoriscono la sintesi di L-triptofano. Anche altri amminoacidi possono nodulare la concentrazione cerebrale del triptofano, competendo per il trasporto a livello della barriera ematoencefalica. SINTESI : La serotonina è sintetizzata a partire dall’amminoacido L-triptofano, è immagazzinata in vescicole e viene rilasciata dalle terminazioni nervose per ESOCITOSI CALCIO-DIPENDENTE. 1) conversione del L-triptofano in 5-idrossitriptofano, da parte dell’enzima triptofano idrossilasi, questo enzima non è inibito dal prodotto finale della razione e la sua attività è modulata positivamente dalla stimolazione dei neuroni serotoninergici. La triptofano idrossilasi è inoltre importante perché influenza la sintesi di melatonina, che è un importante ormone coinvolto nel ciclo sonno-veglia. 2) Il 5-OH-triptofano viene decarbossilato a 5-idrossi-triptamins (5-HT) , ad opera delle decarbossilasi degli amminoacidi aromatici. Il 5-OH-triptofano può essere somministrato come farmaco esogeno e trasformato in 5-HT. La triptofano idrossilasi e la sintesi di 5-HT possono essere bloccate in modo duraturo dalla p-clorofenilalanina, farmaco di esclusivo interesse. DEGRADAZIONE: La via catabolica principale prevede la sua ossidazione a 5-idrossi-3indolacetaldeide da prte di MAO-A, localizzate in parte sui mitocondri all’interno delle terminazioni nervose. A sua volta l’aldeide viene trasformata in acido 5-idrossi-indolacetico (da parte di aldeide deidrogenasi) escreto con le urine. Circa 1/3 dei metaboliti urinari della 5-HT sono trasformati in tirptamina-O-solfato ad opera delle sulfotransferasi. 5-HT e SNC: modulazione del comportamento e malattie neuropsichiatriche  Neurotrasmettitore modulatorio che generalmente esercita una azione finale di tipo INIBITORIO.  Modulazione della sensibilità dolorifica  Modulazione del sistema sonno-veglia  Elevazione del livello dell’umore

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Principale vie serotoninergiche nel SNC ed effetti sulla sua funzione: Midollo ventrolaterale, Nuclei obscurus, mediale e magnus del Rafe, ipotalamo, talamo, striato, corteccia visiva e prefrontale.

Effetti comportamentali Controllo di: Umore Memoria Aggressività Paura Risposta allo stress Appetito Dipendenze sessualità

Altri effetti sul SNC Controllo di Movimento Sonno /ritmi circadiani Tono vascolare Emesi Centro del respiro Temperatura corporea

I neuroni serotoninergici contengono spesso altri neurotrasmettitori, come la galanina, la sostanza P, le encefaline e, spesso gli enzimi che sintetizzano il monossido di azoto. Questo rende il quadro della trasmissione serotoninergica ancora più complesso. Inoltre il sistema 5-HT è strettamente connesso, sia anatomicamente, sia funzionalmente con altri sistemi neurotrasmettitoriali, per cui l’attività di farmaci attivi su un sistema è generalmente accompagnata da modificazioni dello stato degli altri. Patologie legate ad una alterazione della trasmissione serotoninergica  Depressione  Ansia  Disturbo ossessivo-compulsivo,  Psicosi  Tossicodipendenza e disturbi dell’alimentazione Il ruolo periferico della serotonina si esplica a livello del sistema cardiovascolare, dell’apparato gastrointestinale, del sistema genitourinario, del metabolismo e del sistema endocrino, della nocicezione. FUNZIONE DELLA SEROTONINA NEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE  Controllo dell’emostasi e la funzione piastrinica- le piastrine non sono in grado di sintetizzare la serotonina perché non possiedono enzimi per la sua sintesi, ma possiedono un trasportatore capace di captare il neurotrasmettitore presente nel sangue e immagazzinarlo. Infatti quasi tutta la 5-HT presente nel sangue è immagazzinata nelle piastrine. Quando le piastrine vengono attivate da alcuni segnali, come quelli prodotti in una emorragia (es. ischemia) rilasciano vari fattori, incluso la 5-HT, che promuovono l’emostasi. La 5-HT, legando recettori 5-HT2a sulle piastrine, promuove l’aggregazione e la formazione di trombi. Inoltre 5-HT esercita un effetto in prevalenza

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vasocostrittore sui vasi sanguigni. Aggregazione piastriniche liberazione di 5-HT vasocostrizione Controllo della pressione sanguigna: effetti sul tono vasale dovuti a meccanismi diversi: A) ipotensione per attivazione dei recettori 5HT1a (localizzati nei neuroni dei nuclei vasomotori). B) inibizione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni ortosimpatiche. C) attivazione della produzione di ossido nitrico (NO) da parte di cellule endoteliali (probabilmente attraverso l’attivazione dei recettori 5HT2). La classe di farmaci antidepressivi (SSRI), possono ridurre l’aggregazione piastrinica e aumentare la durata di emorragie perché inibiscono la ricaptazione e l’accumulo di 5-HT da parte delle piastrine. Di converso, numerosi dati suggeriscono che il trattamento con SSRI potrebbe ridurre il rischio di infarto del miocardio. Inoltre mediante l’attivazione di meccanismi simpatici e parasimpatici, 5-HT esercita effetti cronotropi e inotropi sul cuore. L’attivazione di recettore 5HT1a induce inibizione simpatica e bradicardia, mentre l’attivazione di recettori 5-HT2a induce attivazione simpatica, con aumento di pressione e tachicardia.

FUNZIONE DELLA SEROTONINA NEL TRATTO GASTROINTESTINALE E GENITOURINARIO  Recettore 5-HT4: Nelle cellule muscolari lisce provoca aumento della peristalsi. 5 -HT regola le funzioni del TGI a vari livelli, incluso lo svuotamento gastrico, le secrezioni e la peristalsi intestinale. Quando il cibo entra nel TGI, viene spinto da onde peristaltiche che sono modulate da 5-HT, rilasciata dalle cellule enterocromaffini in risposta a vari segnali (acetilcolina, stimolazione simpatica, ↑ della pressione intraluminale, ↓ del pH). 5-HT attiva recettori presenti su neuroni sia intrinseci (nel TGI) che estrinseci (al di fuori del TGI). I primi inducono contrazioni peristaltiche e riflessi secretori, mentre i secondi permettono la comunicazione tra sistemi simpatico, parasimpatico e il TGI. Queste connessioni sono implicate nelle sensazioni di nausea, vomito, dolore del TGI, nonché negli effetti secondari di alcuni farmaci che aumentano la disponibilità di 5-HT (SSRI- inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina). Inoltre il sistema 5-HT ritarda l’eiaculazione e l’orgasmo. FUNZIONE DELLA SEROTONINA SUL SISTEMA ENDOCRINO  Il sistema 5-HT regola la secrezione di ormoni steroidei e prolatina, regola l’asse ipotalamo-ipofisario-surrenale (HPA) a vari livelli e esercita effetti complessi sulla risposta allo stress. Ci sono anche evidenze di una regolazione serotoninergica del metabolismo osseo. È stato infatti dimostrato che osteoblasti e osteociti esprimono trasportatore e recettori per 5-HT, e che gli SSRI, aumentando la disponibilità di serotonina, riducono la massa ossea.

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FUNZIONE DELLA SEROTONINA NEL CONTROLLO DEL DOLORE E ANESTESIA  Il sistema 5-HT controlla la percezione del dolore a vari livelli nel SNC e nel SNP. Nell’infiammazione di tessuti il rilascio locale di 5-HT sensitizza fibre nervose periferiche che trasportano informazioni nocicettive al SNC. E’ stato dimostrato che alcuni pazienti affetti da disturbo dell’umore mostrano una maggiore sensibilità al dolore, legata ad alterazioni nella modulazione serotoninergica della percezione del dolore. Questo coinvolgimento del sistema 5-HT nella modulazione del dolore spiega l’efficcia di farmaci serotoninergici nl trattamento del dolore. Alcuni antidepressivi triciclici sono usati nella terapia del dolore e i triptani sono attivi nella cefalea mediante l’attivazione di recettori talamici. LIBERAZIONE SINAPTICA DI SEROTONINA

La liberazione fisiologica della 5-HT dalle terminazioni nervose avviene per esocitosi calciodipendenti di vescicole pre-sinaptiche. La modulazione può essere modulata positivamente o negativamente da sostanze diverse (spesso neurotrasmettitori provenienti da neuroni circonstanti) che attivano recettori presinaptici non serotoninergico (eterorecettori presinaptici) situati nelle terminazioni sinaptiche che liberano 5-HT. E’ stataad esempio riportata l’esistenza di eterorecettori colinergici muscarinici, GABAergici e α2-adrenergici localizzati sulle terminazioni sinaptiche serotoninergiche. Anche i recettori presinaptici serotoninergici modulano il rilascio di serotonina. Il recettori 5-HT1D inibisce la liberazione di serotonina nella sostanza nera e ni gangli della rafe. La concentrazione del neurotrasmettitore liberato nello spzio sinaptico si riduce attraverso due processi: A) diluizione negli spazi extracellulari e passaggio nei vasi sanguigni. B) ricaptazione da parte delle terminazioni a opera di un trasportatore di membrana. L’affinità sul sito di legame (5HT/trasportatore) è modulata da Na+ e Cl-, che sonocotrasportati all’interno della cellula. La Vmax del trasportatore può essere modulata dalla fosforilazione da parte della proteinchinasi A (PKA). La ricaptazione può essere inibita dagli SSRI (fluoxetina, fluvoxamina..) Il trasportatore è in grado sia di ricatturare che di espellere 5-HT. Fenonemo che è alla base del meccanismo d’azione dei farmaci agonisti indiretti (amfetamina). CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI SEROTONINRGICI Ci sono numerose famiglie recettoriali: 7 famiglie e almeno 14 diversi sottotipi, caratterizzati da specifiche proprietà strutturali, biochimiche o farmacologiche. 1.

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La famiglia dei recettori 5-HT1 comprende: 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E e 5-HT1F – sono preferibilmente accoppiati a proteina GI/o (inibitorio) e la loro attivazione determina una riduzione dei livelli intracellulari di cAMP. I 5-HT1A funzionano da autorecettori somatodendritici nel rafe, da cui origina la maggior parte delle vie serotoninergiche del SNC. La famiglia dei recettori 5-HT2 è costituita dai 3 sottotipi: 5-HT2A, 5-HT2B e 5-HT2C – sono accoppiati a proteina Gq/11 (eccitatori) la cui attivazione induce un aumento dei livelli di IP3 e del rilascio intracellulare di Ca2+. I

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recettori 5-HT2A sono ampiamente distribuiti anche a livello periferico, dove inducono aggregazione piastrinica e aumento della permeabilità dei capillari. La famiglia dei recettori 5-HT3 (5-HT3A, 5-HT3B, 5-HT3C, 5-HT3D, 5-HT3E e 5-HT3Ea’) sono recettori CANALE pentamerici operati da ligano, strutturalmente simili ai recettori nicotinici per l’Ach. Sono particolarmente concentrati in aree del cervello implicate nel riflesso del vomito (nucleo del tratto solitario e area postrema). Antagonisti selettivi: i setroni (ondansetron, granisetron – utilizzati nel trattamento del vomito). I setroni non sono antagonisti di recettori dopaminergici e 5-HT3 non sono espressi nel sistema nigro-striatale. Pertanto a differenza dei classici antiemetici antidopaminergici (come la metoclopramide), questi farmaci non inducono disturbi di tipo extrapiramidale ( Il sistema extrapiramidale è un insieme di vie e di centri nervosi che agiscono direttamente o indirettamente sulla corretta azione motoria, controllando le reazioni istintive orientate e adattandole al

Infine, l’attivazione dei recettori 5-HT3, facilita la liberazione di diversi neurotrasmettitori tra cui la dopamina. I recettori %-HT3 sono localizzati su neuroni centrali e periferici dove inducono rapida depolarizzazione tramite influsso di Na+ e Ca2+ ed efflusso di K+. La famigli dei recettori 5-HT4 (5-HT4A, 5-HT4B, 5-HT4C, 5-HT4D, 5-HT4E, 5-HT4F , 5-HT4G e 5-HT4H) – sono accoppiati a proteina GS, e, tramite modulazione positiva di adenilato ciclasi, aumentano i livelli di cAMP. Sono localizzati a livello del TGI e nel cuore, dove regolano rispettivamente l’attività peristaltica e la forza di contrazione delle fibre atriali cardiache. Agonisti completi (procalopride) tipo di benzamidi utilizzata per il trattamento delle patologie GI. La famiglie dei recettori 5-HT5 (5-HT5A e 5-HT5B), accoppiano a proteina GI/0 e determina riduzione dei livelli intracellulari di cAMP. Le famiglie 5-HT6 e 5-HT7 sono tutti accoppiati a proteina GS e quindi, tramite attivazione di adenilato ciclasi, aumentano i livelli intracellulari di cAMP. L’inibizione dei recettori 5-HT7 potenzia l’effetto degli antidepressivi. movimento volontario, coordinato dal sistema piramidale).

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