Farmaci su trasmissione colinergica PDF

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Sistema nervoso Diviso in: - SNC - SNP → diviso in:  SN somatico  SNA → diviso in: o Simpatico → comprende componente: - Pre-gangliare → usa acetilcolina - Gangliare - Post-gangliare → usa noradrenalina o Parasimpatico → comprende componente: - Pre-gangliare → usa acetilcolina - Gangliare - Post-gangliare → usa acetilcolina Quindi: Es → farmaco bloccante recettori colinergici nicotinici → blocco pregangliare (SNS - SNP) e blocco postgangliare (SNP) Abbiamo → innervazione dirette: → Midollare surrene → noradrenalina → Rene → stimolazioni recettori dopaminergici D1 accoppiati a pt.G stimolatorie) Non tutte le afferenze simpatiche e parasimpatiche convogliano sugli stessi organi ed apparati e con le stesse modalità (Es. Parasimpatico → vasi --- interazione interposta da attivazione di recettori muscarinici: aumento sintesi di NO – vasodilatazione—)

Sistema colinergico Sistema importante per due principali motivi: - Ach → mediatore utilizzato sia a livello di fibre pregangliari che postgangliari (SNP) e pregangliari (SNS) - Sfruttato nelle terapie farmacologiche di molte malattie (Es. Parkinson – Alzheimer) Sintesi: 1. Colina (fattore vitamino-simile: proveniente da dieta) 2. Trasportata a livello presinaptico ----- cotrasporto Na+ dipendente (Esistono metaboliti in grado di bloccare il trasportatore e ridurre la colina – Es. emicolina) 3. Colina acetil-transferasi (a liv. neuronale) → catalizza la reazione tra: - Acetil-CoA (sintetizzato da mitocondri) e Colina 4. Acetilcolina → non può agire a livello del citoplasma del neurone pre-sinaptico – quindi: Viene inglobata in una vescicola → grazie a trasportatore vescicolare VAT (----- può essere bloccato sperimentalmente con Vesamicolo) Es → tossina botulinica inibisce rilascio vescicolare (non avviene la contrazione muscolare) Struttura tossina: - Catena pesante → legandosi ai recettori (su membrana assonale) determina endocitosi della tossina - Catena leggera → attività proteasica: raggiunge il citoplasma e degrada SNAP25 → non si ha rilascio di neurostrasmettitore nello spazio intersinaptico Emivita → scarsa (pochi secondi – 2/3 minuti): risulta difficile da usare in ambito farmacologico (Viene degradata subito una volta esocitata nello spazio intersinaptico da: acetilcolinesterasi) Farmaci che modulano l’attività colinergica:  Tossina botulinica (non solo estetica)  Farmaci bloccanti ad azione non depolarizzante → Tubocurarina (ricavata da pianta curaro)  Farmaci bloccanti ad azione depolarizzante → agiscono sul pot. di membrana  Inibitori di acetilcolinesterasi  Molecole agenti su propri siti recettoriali (nicotinico / muscarinico) Noradrenalina (sintetizzata da tirosina) → usa anche un trasportatore vescicolare: VMAT (----- può essere bloccato da amfetamine / reserpina → noradrenalina rimane libera nel citoplasma neuronale e poi viene successivamente degradata)

Recettori acetilcolina

 Nicotinici (ionotropici) → recettori canale In base alla localizzazione --- suddivisi in:  Recettori di tipo muscolare → si trovano nella placca neuromuscolare  Recettori di tipo neuronale → si dividono in: - Recettori neuronali di SNC (studiati soprattutto per la terapia di assuefazione da sostanze di abuso) - Recettori neuronali di SNP In base alla struttura → diverse isoforme:  42 (SNC) → uno dei recettori studiati per la terapia di tossicodipendenti Assunzione nicotina (legame con questi recettori – interneuroni dopaminergici VTA) → Stimola il rilascio di dopamina e attivando il circuito di ricompensa  7 (SNC) → anch’esso studiato per la terapia dei tossicodipendenti – importante si trova a livello di macrofagi e media l’attività del SI Assunzione nicotina (legame con questi recettori bassa affinità – interneuroni glutammatergici) → stimola il rilascio di glutammato  32 (SNC – muscolatura) Per avere il legame Acetilcolina – recettore ionotropico → è necessaria la presenza di sub  Es. 7 (abbiamo 5 molecole di Ach che si devono legare → servono che si leghi tutte per attivare il recettore --- e consentire apertura del canale) Desensitizzazione Questi recettori vengono velocemente desensitizzati → non agiscono più --- per questo: i fumatori a fine giornata non fumano più per il piacere di farlo, ma per combattere i sintomi dell’astinenza (piacere estrema alla prima sigaretta ---- dopo 8h i recettori nicotinici si sono resettati e possono essere nuovamente riattivati) Stesso esempio → paziente con trattamento cronico: Se ad un certo punto non risponde più → bisogna sospendere la cura e far ritornare il sistema al suo stato ottimale (per poi ricominciare la cura)

 Muscarinici (metabotropici) → recettori accoppiati a proteina G

Suddivisi in 5 categorie:  M1 (attività stimolatoria) --- si trova nel SNC Serve per certe forme di plasticità neuronale (soprattutto ippocampale) Potrebbe essere anche coinvolto in alcune patologie neurodegenerative  M2 (attività inibitoria) --- si trova a livello: Cardiaco (NSA – fibre purkinjie) Modificano le correnti: - Modificano la capacità di apertura dei canali del Na+ - Aumentano la conduttanza dello ione K+ - Riducono la conduttanza dello ione Ca2+  M3 (attività stimolatoria) --- si trova a livello: Ghiandolare – Muscolare (azione indiretta: stimola la dilatazione tramite la sintesi di NO)  M4 (attività inibitoria) --- si trova nel SNC  M5 (attività stimolatoria) --- si trova nel SNC

Proteine G stimolatorie → GQ ---- caratteristiche: 1. Fosfolipasi C 2. PIP2 3. IP3 – DAG 4. Aumento Ca2+ intracellulare Proteine G inibitorie → Gi--- caratteristiche: 1. Adenilato ciclasi 2. Aumento conduttanza K+

Farmaci che agiscono sulla trasmissione colinergica Possono modificare la trasmissione colinergica attraverso:  Azione diretta sui recettori colinergici (agonisti e antagonisti colinergici)  Influenzando la liberazione / degradazione di Ach

Suddivisi in:  Colinomimetici ad azione diretta → mimano le funzioni dell’acetilcolina  Colinomimetici ad azione indiretta → inibitori dell’enzima che scinde l’acetilcolina  Antagonisti muscarinici → molecole che si legano al recettore muscarinico --- e: - Non hanno nessun effetto farmacologico - Agonisti inversi → per attivare il recettore si deve diminuirne l’attività  Bloccanti neuromuscolari (usati in anestesia)  Stimolanti gangliari  Bloccanti gangliari

Colinomimetici diretti

Farmaci che agiscono direttamente sul sito recettoriale dove si lega il modulatore endogeno Ach Questi farmaci hanno una durata d’azione maggiore rispetto a quella dell’Ach Vengono solitamente classificati in:  Agonisti Muscarinici  Agonisti Nicotinici Acetilcolina non ha un impiego terapeutico --- qualora le concentrazioni aumentino si assiste a: - Riduzione frequenza e GC (azione simil-vagale) - Diminuzione della pressione sanguigna – effetto dovuto ad una vasodilatazione Sebbene a livello vasale non vi . una innervazione parasimpatica, sui vasi sono presenti recettori M3 colinergici che provocano vasodilatazione dovuta ad un aumento del calcio intracellulare (PIP2 mediato) → formazione di NO (dall’arginina) Tipi: - Agonisti muscarinici Considerati parasimpaticomimetici → effetti principali sono simili a quelli successivi alla stimolazione del sistema parasimpatico Farmaci:  Uso diagnostico: o Carbacolo → agonista colinergico trova impiego in campo oftalmico Agisce con un meccanismo di azione analogo alla pilocarpina anche se, essendo meno liposolubile, ha un minore effetto miotico Poco usato in terapia per via della sua azione sui recettori nicotinici gangliari o Metacolina → puH indurre uno stimolo non allergico a carico dei bronchi Meccanismo: 1. Legame a recettori M3 (recettori che controllano i fenomeni di eccitazione- contrazione della muscolaruta liscia delle vie aeree) 2. Broncocostrizione  Uso clinico o Betanecolo → strutturalmente legato all’acetilcolina anche se non è rapidamente idrolizzato dall’Ach-esterasi forte attività muscarinica in quanto stimola direttamente i recettori muscarinici Azioni: - Aumento della motilità e del tono dell’intestino - Stimola muscolo detrusore della vescica e rilassa il trigonio e lo sfintere → espulsione di urina (urologia per: vescichi atrofiche / ritenzione post-partumo o post-operatoria) o Cevimelina o Muscarina o Oxotremorina o Pilocarbina → utilizzata in oftalmologia (determina miosi – mimando Ach) utilizzata in S.Sjogren (determina secrezioni)

Effetti generali:

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Effetti cardiovascolari: - Riduzione frequenza e forza di contrazione degli atri → rallentamento GC  Muscolatura liscia – la muscolatura liscia si contrae in risposta agli agonisti muscarinici, che al contrario danno rilasciamento a livello vascolare per un’azione indiretta mediata da NO - Aumento peristalsi intestinale → dolore tipo colico - Contrazione muscolatura liscia dei bronchi e della vescica  Secrezione sudoripare, lacrimale, salivare e bronchiale  Effetti sull’occhio – la contrazione del muscolo ciliare in risposta all’attivazione dei recettori muscarinici

Colinomimetici indiretti Gli enzimi coinvolti nell’idrolisi dell’acetilcolina sono: - AChE - Butirricolinesterasi (BuChE) --- anche conosciuto come pseudocolinesterasi, che ha un’affinità maggiore per la buttiricolina che per l’acetilcolina Un inibitore ideale dell’AChE deve avere:  Specificità verso l’enzima senza interagire con BuChE  Azione prolungata nel tempo  Attraversare la BEE I farmaci anticolinesterasici appartengono a 3 gruppi e si differenziano tra di loro dal tipo di interazione chimica con il sito attivo della AchE:  Reversibili a breve durata d’azione  Reversibili a media durata d’azione  Irreversibili

Reversibili a breve durata d’azione Il legame ionico che si forma → facilmente reversibile (azione del farmaco emolto breve) Tipi:  Edrofonio → utilizzato solamente a scopo diagnostico (breve durata d’azione)  Tacrina → utilizzato nella malattia di Alzheimer Limite → effetti collaterali importanti: su sistema GI e epatotossicità Questo farmaco  stato ritirato dal commercio  Donepezil – Rivastigmina → sono utilizzato nella malattia di Alzheimer Pur non presentando vantaggi di efficacia rispetto alla tacrina - sono privi di epatotossicità  Galantamina → inibitore selettivo dell’AChE, competitivo, a lunga durata d’azione e in grado di attraversare la BEE -- resistente all’idrolisi ed è poco tossico

Reversibili a media durata d’azione

Arilcarbammati:  Fitostigmina (alcaloide della Fava del Calabar) – è dotato di alta affinità nei confronti dell’enzima rispetto all’Ach ------ poco utilizzato per via degli effetti collaterali centrali Usi terapeutici → glaucoma - antidoto dell’atropina  Neostigmina – Piridostigmina – Rivastigmina → farmaci disegnati sulla base della fisostigmina (tramite processi di sintesi basati su farmaci di origine vegetale) - Neostigmina – Piridostigmina → hanno un buon tempo di induzione e durata d’azione e sono utilizzati per il trattamento della miastenia grave (essendo una patologia che prevede impoverimento dei recettori) - Neostigmina → utilizzata in anestesia al termine degli interventi chirugici per invertire gli effetti dei rilassanti neuromuscolari (vancuronio) - Rivastigmina → (usato nel Parkinson) Azione inibitoria verso l’AChE sia in vivo che in vitro Peculiarità non ben compresa → selettiva per aumento di Ach a livello ippocampale e a liv. corticale Questo farmaco è già in suo nel trattamento della malattia di Alzheimer di grado lieve o moderato dove si è dimostrata essere efficace sia nel miglioramento dei disturbi cognitivi sia nel rallentamento della progressione della malattia Effetti indesiderati:  Nausea – Vomito Molecola molto usata → prolunga il tempo in cui il pz è “intellettivamente presente” e ritarda l’up della malattia Irreversibili Non devono essere utilizzati impropriamente (portano a morte il soggetto) --- esiste un’antidoto: Pralidossina → cerca di ristabilire il corretto assetto dell’acetilcolinesterasi (ma l’organismo deve cercare di risintetizzare l’enzima che è stato inibito irreversibilmente) Sono composti del fosforo (organofosforici) → inibire irreversibilmente l’AchE e ci conseguenza: promuovere accumulo di ACh nelle sinapsi Vengono usati anche come diserbanti e componenti dei gas nervini Tipi:  Parathion → sono composti apolari volatili – elevata solubilità nei lipidi Vengono facilmente assorbiti attraverso: membrane mucose – pelle intatta – cuticola insetti  Malathion → insetticida molto simile al parathion Sintomatologia clinica da intossicazione --- comporta: 1. Comparsa sindrome muscarinica → dovuta a stimolazione parasimpatica Sintomi muscarinici: nausea – vomito – diarrea – broncospasmo 2. Sindrome nicotinica → per stimolazione gangli vegetativi e terminazioni nervi motori Vengono ben assorbiti → gangli motori → paralisi muscoli respiratori (morte)

(Test hpl → si inserisce all’interno della colonna del macchinario e tramite il computer si hanno dei picchi di assorbimento diversi che ci fanno capire qual è l amolecola interessata) Antagonisti muscarinici

Considerati parasimpaticolitici → bloccano selettivamente gli effetti della stimolazione del parasimpatico --- sono tutti antagonisti competitivi dell’acetilcolina sui recettori muscarinici Tipi: Atropina – Ioscina / Scopolamina → sono alcaloidi estratti da piante appartenenti alla famiglia delle Solanacee: - Atropa Belladonna → contiene principalmente atropina - Datura stramonium → contiene soprattutto scopolamina  Atropina → agisce sia a livello centrale e periferico Le sue azioni durano solitamente 4h (‼ eccezione occhio → puH durare anche per giorni) Azioni: o Midriasi (dilatazione della pupilla) o Ciclopegia (impossibilità a mettere a fuoco) o Sistema GI → riduzione motilità e riduzione tono muscolatura o Blocco secrezioni salivari o Cuore: - Blocco dei recettori M2 → tachicardia lieve - Blocco dei recettori M1 pregiunzionali favorendo rilascio Ach → bradicardia Effetto bifasico (o ermetico) della molecola Uso terapeutico → trattamento bradicardia del nodo del seno o ANTIDOTO → utilizzato come tale in caso di intossicazione da Parathion / Malathion (insettidici inibitori di colinesterasi) 

Scopolamina Provoca effetti simili a quelli dell’Atropina ma la differenza di questa ha effetti marcati sul SNC e durata d’azione più lunga (4-6h) Azioni: o Blocco memoria a breve termine o Sedazione (basse dosi) o Eccitazione (alte dosi) Applicazioni terapeutiche: - Combattere il mal di moto - Premdicazione anestetica - Riduzione secrezioni - GI → facilitare endoscopia e la radiografia GI (rilasciando muscol. liscia) [ISMET: utilizza benzodiazepine]

Durata farmaco → dipende da: - Metabolismo - Modalità di distribuzione all’interno del nostro organismo → Es. se somministriamo più volte un farmaco con molecola che non attraversa BEE (altamente lipofila) significa che lo potremmo ritrovare nel tessuto adiposo Con somministrazioni ripetute (con 4-5h di distanza) si puH causare allungamento emivita con accumulo della dose (motivo per il quale molti farmaci vengono classificati in base a emivita di eliminazione / distribuzione

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Ipatropio bromuro

Si utilizza per via della sua capacità di andare ad antagonizzare i recettori colinergici muscarinici della muscolatura bronchiale Azioni: o Rilassare i muscoli delle pareti delle piccole vie aeree dei polmoni (broncodilatazione) Applicazioni terapeutiche: - Trattamento asma - Trattamento BPCO (malattia causata da infiammazione polmonare e delle vie aeree associata ad asma) Caratteristiche: - Farmaco manegevole → via di somministrazione – aerosol: raggiunge le vie respiratorie evitando effetti indesiderati in altre regioni

FARMACI ATTIVI A LIVELLO GANGLIARE

Farmaci che vanno ad agire a livello della remissione del simpatico e del parasimpatico Agonisti nicotinici → farmaci che agiscono sui recettori nACh neuronali (gangliari e neuronali) o sui recettori della muscolatura striata A parte la nicotina nessuno . attivo su entrambi i tipi di recettori Stimolanti gangliari Tipi:  Nicotina Formulazione → cerotti / spray nasali A seconda della dose si puH avere: depolarizzazione dei gangli --- conseguente: stimolazione e successiva → paralisi dei gangli Azioni: o Aumento frequenza cardiaca o Aumento pressione sanguigna o Aumento peristalsi intestinale o Aumento secrezioni o Dosi elevate (blocco gangliare ): - Abbassamento pressione sanguigna - Cessa l’attività sul tratto GI e sulla muscolatura viscerale Applicazioni terapeutiche: Nessun impiego terapeutico ad eccezione della nicotina per favorire la dissuefazione dal fumo NB: a dosi più alte la nicotina funziona come un bloccante gangliare Bloccanti gangliari (Ganglioplegici) Tipi:  Trimetafano Bloccante competitivo dei recettori nicotinici gangliari (breve durata d’azione) ------blocca la possibilità di una contrazione Azioni: o Vasodilatazione massiva → determina: rapida caduta della pressione arteriosa Uso terapeutico → abbassare la pressione sanguigna in situazioni di emergenza (ipertensione dovuta ad edema) o (Dosi elevate) blocco gangliare ---- si determina: - Abbassamento pressione sanguigna - Cessa l’attività su → tratto GI – muscolatura viscerale Effetti collaterali: - Atonia tratto GI e genitourinario - Xerostomia (diminuzione della sudorazione e delle secrezioni GI) Somministrazione: → infusione endovenosa (sotto stretto controllo medico)

Riassumendo:

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Carbacolo – Pilocarpina – Fisostigmina Uso terapeutico → diminuire pressione nel galucoma (livello oculare) Neostigmina – Betanecolo Uso terapeutico → riduzione dell’atonia intestinale e urinaria post-operatoria Galantamina – Rivastigmina – Donepezil Uso terapeutico → trattamento dell’Alzheimer Atropina Uso terapeutico → medicazione preanestetica per prevenire il broncospasmo e aumento secrezioni provocati dalle manovre anestesiologiche Scopolamina Uso terapeutico → Cinetosi e disturbi spastici intestinali Bloccanti neuromuscolari – Succinilcolina – Vancuronio Uso terapeutico → utilizzati nel corso di interventi chirurgici per produrre rilassamento della muscolatura volontaria Nicotina – Vareniclina Uso terapeutico → disassuefazione dal fumo (Vareniclina: usata per disassuefazione dalla maggior parte delle sostanze dannose)...