Tromboliticos Y Fibrinoliticos Genesis PDF

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Fibrinolisis, funcion de los farmacos, indicaciones. ...

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TROMBOLITICOS - FIBRINOLITICOS. Y ANTIFIBRINOLICOS. FIBRINOLITICOS O TROMBOLITICOS. También denominados trombolíticos, son fármacos utilizados para disolver los coágulos preformados. Activan el plasminógeno endógeno a plasmina, enzima que a su vez degrada la fibrina y, por tanto, disuelve los coágulos preformados. Los medicamentos incluidos en este grupo son la alteplasa, reteplasa, estreptocinasa y la urocinasa. Todos éstos se utilizan por vía intravenosa. El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la trombolisis, restaurando el flujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo. Está dirigido al tratamiento del trombo más que a la causa de la trombosis. Los fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activadores directos o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión de esta proenzima en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradación de fibrina o fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estos fármacos pueden subdividirse teóricamente en activadores “fibrinespecíficos” y “no fibrinespecíficos” Los activadores “no fibrinespecíficos” como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa (UK), y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasminógeno circulante como al unido al coágulo en plasmina, dando lugar no sólo a la lisis de la fibrina en el coágulo, sino también a una importante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia y elevación de los productos circulantes de la degradación de la fibrina (PDF) En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasminógeno-fibrina, los activadores “fibrinespecíficos” (t-PA, scu-PA, reteplasa) dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo sin afectar teóricamente al fibrinógeno circulante ANTIFIBRINOLITICOS. Actúan uniéndose de forma reversible al plasminógeno, bloqueando la unión de éste a la fibrina, lo que impide su transformación en plasmina (el principal fibrinolítico fisiológico) y la acción de ésta, fragmentando la red de fibrina. En términos clínicos, el fundamento de la eficacia está en la inhibición de la fibrinolisis tisular y la consiguiente estabilización de los coágulos. En términos moleculares, el plasminógeno se une a la fibrina a través de una zona de ligazón que contiene un resto de lisina. Tras ello, el plasminógeno se transforma en plasmina, la cual actúa degradando a la fibrina. Los ácidos aminocaproico y tranexámico son análogos de la lisina y actúan bloqueando justamente la zona de ligazón de lisina, en el plasminógeno, que es esencial para la unión a la fibrina. Con ello, se impide la

transformación del plasminógeno en plasmina y, consecuentemente, la de fibrina en productos de degradación de la misma FUNCION DE LA FIBRINA. La malla de fibrina es esencial para estabilizar el tapón hemostático primario o tapón plaquetario. La formación de fibrina estable depende de la habilidad de la trombina para liberar adecuadamente los fibrinopéptidos A y B de la molécula del fibrinógeno e inducir la formación del polímero de fibrina, el cual se estabiliza por el FXIII activado por la trombina. El fibrinógeno está constituido por tres pares de cadenas: dos Aα, dos Bβ y dos γ, que se enrollan formando una hélice alfa. La estructura terciaria del fibrinógeno está representada por tres dominios: un nódulo central o dominio E, constituido por los extremos N-terminales de las cadenas y dos nódulos laterales o dominios D, formados por los extremos C-terminales (Fig.3). Los fibrinopéptidos A y B ubicados en el dominio central E son ricos en residuos de ácido glutámico y ácido aspártico que le confieren una alta densidad de cargas negativas inducen la repulsión entre moléculas de fibrinógeno adyacentes. La formación de fibrina estable depende de la habilidad de la trombina para escindir los enlaces Arg16-Gly17 y Arg14-Gly15, en los extremos N-terminales de las cadenas Aα y Bβ del fibrinógeno y liberar los fibrinopéptidos A y B, respectivamente. Esto causa la pérdida de las cargas negativas presentes en los dominios E y favorece la formación de los monómeros de fibrina que se asocian entre sí por uniones electrostáticas débiles, para formar los polímeros de fibrina, que se estabilizan por el FXIII activado El FXIII es activado por la trombina en presencia del fibrinógeno, que sirve de cofactor, y de iones de calcio. El FXIIIa actúa como una transglutaminasa al inducir la formación de enlaces covalentes entre: las cadenas α de moléculas de fibrina adyacentes formando los polímeros α; entre las cadenas γ formando los dímeros γ; y entre las cadenas α y γ formando los heteropolímeros α/γ, lo que origina una estructura de fibrina estable y resistente a la lisis prematura por la plasmina. Además, el FXIIIa entrecruza a las cadenas α de la fibrina con la α2-antiplasmina, principal inhibidor de la plasmina y con la fibronectina, una proteína adhesiva importante, que actúa como cofactor de la fibrina, en el proceso de cicatrización del tejido lesionado. Las cadenas γ de la fibrina también se entrecruzan con la integrina plaquetaria αIIbβ3 lo que favorece la retracción del coágulo https://www.redalyc.org/pdf/3729/372943268010.pdf SISTEMA FIBRINOLITICO. El plasminógeno y la plasmina se unen a residuos lisínicos sobre la fibrina a través de cinco regiones similares a asas cerca de sus terminaciones amino, conocidas como dominios kringle. Para inactivar la plasmina, la antiplasmina α2 se une al primero de dichos dominios y después bloquea el sitio activo de la plasmina. Los dominios mencionados están ocupados cuando la plasmina se une a la fibrina, razón por la cual la plasmina en la

superficie de la fibrina está protegida de inhibición por antiplasmina α2, y así puede digerir la fibrina. Una vez que el coágulo de fibrina es degradado, la antiplasmina α2 inhibe rápidamente cualquier plasmina que salga de dicho medio local. Para evitar la lisis prematura del coágulo, el factor XIIIa media la formación de enlaces cruzados covalentes de pequeñas cantidades del antiplasmina α2, sobre la fibrina. El sistema fibrinolítico La reacción clave es la activación de la proenzima plasminógeno a la plasmina serin-proteasa, responsable de la degradación de muchas proteínas, destacando los coágulos de fibrina. El plasminógeno se une —mediante sus lugares de fijación a la lisina en las llamadas estructuras kringle (anillos)— a lisinas específicas de las moléculas de fibrina. El activador fisiológico más importante del plasminógeno es el activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA por sus siglas en inglés), que tiene una afinidad específica con la fibrina. Expresado en las células endoteliales de las paredes de los vasos sanguíneos, el tPA se libera después de una lesión y se une a la fibrina vía los LBS. Cuando se une a la fibrina está casi completamente activo. Esta colocalización del plasminógeno y el tPA facilita aún más la fibrinólisis en donde se encuentra el coágulo de fibrina. El activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA por sus siglas en inglés) es otro activador del plasminógeno, presente en altas concentraciones en la orina, por ejemplo. Los inhibidores del activador del plasminógeno son el PAI-1, que se sintetiza en células endoteliales, adipocitos e hígado; el PAI-2, que se sintetiza en placenta, monocitos y macrófagos; y el PAI-3, que es idéntico al inhibidor de la proteína C y a la proteasa nexina. Los dos últimos probablemente tengan una menor importancia para tanto la aprotinina como los análogos de la lisina reducen la fibrinólisis, aunque mediante mecanismos diferentes. La actividad de la plasmina disminuirá con el uso de inhibidores fibrinolíticos, lo cual es útil en condiciones anormales de elevada actividad fibrinolítica, local o sistémica. Además, en la mayoría de los trastornos de la coagulación, la formación del coágulo se altera con una red de fibrina anormal debida a la disminución y retraso en la generación de trombina. FARMACOS FIBRINOLITICOS Estreptoquinasa (SK): por sí misma carece de actividad proteolítica precisando de su unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasminógeno, transformándolo en plasmina. El plasminógeno que se une a la SK mantiene su estructura funcional, responsables de su afinidad por la fibrina. La SK, por tratarse de un fibrinolítico no específico, no sólo activa al plasminógeno unido a la fibrina sino también al plasmático, induciendo hiperplasminemia. Además también provoca deplección del fibrinógeno circulante y de los factores V y VIII de la coagulación con aumento concomitante de los productos de degradación del fibrinógeno en plasma. Con la dosis usual de 1.500.000 UI, el fibrinógeno disminuye a un 20% aproximadamente de su valor inicial y hay un aumento de los productos de degradación del fibrinógeno, sin

embargo, y a pesar de la existencia de este estado lítico sistémico, se ha observado prácticamente la misma incidencia de complicaciones hemorrágicas que con otros agentes trombolíticos que presentan mayor afinidad por la fibrina Por otra parte, la plasmina estimula la conversión de kalikreinógeno en kalicreína, por lo que la infusión de SK produce liberación de quininas. A este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la mayoría de los pacientes que reciben SK. Farmacocinética: su concentración plasmática y su vida media dependen de su afinidad por el sustrato y de las concentraciones plasmáticas de anticuerpos anti-SK. Tras su administración intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio de forma bifásica: a) la fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK por anticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK son eliminadas con una vida media de 4 minutos; b) tras la saturación de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor parte de la SK libre se une con el plasminógeno para formar el complejo activador de la fibrinolisis; la eliminación de la SK en esta segunda fase se produce con una vida media aproximada de 30 minutos. Los títulos de anticuerpos anti-SK aumentan rápidamente a los 5-6 días de su administración, alcanzando concentraciones máximas varias semanas después (títulos de 50-100 veces superiores a los basales), y se normalizan a los 4-6 meses, por lo que una nueva administración de SK durante este periodo es controvertida La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de péptidos y aminoácidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarse su administración durante las primeras 18 semanas de gestación

Uroquinasa: La urokinasa es una enzima producida por los riñones, utilizándose cultivos de células renales humanas para producir esta sustancia. La urokinasa es un trombolítico parenteral indicado para la lisis de los émbolos pulmonares, los trombos de las arterias coronarias causantes de los infeartos transmurales y la eliminación de oclusiones en los catáteres intravenosos. Debido a que es un producto endógeno, las reacciones de hipersensibilidad son menos frecuentes que con la estreptokinasa, aunque esta última es mucho más barata. La urokinasa también se está estudiando en otros desórdenes tromboembólicos como la oclusión de la arteria retinal.

Mecanismo de acción: la urokinasa ejerce su acción sobre el sistema fibrinolítico endógeno para convertir el plasminógeno a plasmina rompiendo directamente el enlace arginina-valina en el plasminógeno. La plasmina degrada la fibrina y el fibrinógeno y

también los factores procoagulantes V y VIII. La conversión del plasminógeno a plasmina tiene lugar no solo en la sangre sino también en el trombo. Los productos de degradación de la fibrina y del fibrinógeno ejercen un efecto anticoagulante clínicamente significativo, que se mantiene en la circulación durante unas 24 horas. Como resultado de la disminución de los niveles plasmáticos de fibrinógeno, la urokinasa también reduce la agregación plaquetaria y la viscosidad de la sangre. Farmacocinética: la urokinasa se administra en infusión intravenosa o intracoronaria. La reperfución del miocardio se consigue en unos 20 minutos a 2 horas. Los efectos trombolíticos disminuyen pocas horas después de la administración, pero los efectos anticoagulantes se mantienen durante 24 horas. No se sabe en que extensión la urokinasa atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche. La semi-vida plasmática es de unos 20 minutos con un rápido aclaramiento hepático. Los pacientes con disfunción hepática muestran una aclamiento menor, mientras que los riñones participan poco en la eliminación de esta sustancia. Se han encontrado pequeñas cantidades de urokinasa en la bilis. 2da generación. La característica fundamental de estos fármacos (t-PA y scu-PA) es la posibilidad teórica de lograr una trombolisis selectiva. Debido a su especificidad por la fibrin), debe ser posible el uso de estos agentes para la lisis selectiva de fibrina y, por consiguiente evitar el aumento en los niveles de plasmina circulantes que conllevan a la digestión del fibrinógeno y otras proteínas del organismo. Altepasa: Activador tisular del plasminógeno (t-PA): La alteplasa es un activador tisular del plasminógeno obtenido por ingenieria genética. Consiste en una glicoproteína estéril de 527 aminoácidos que es producida por una línea celular del hamster modificada con cDNA obtenido de un melanoma humano modificada por recombinación para producir activador tisular del plasminógeno. El cultivo se lleva a cabo en un medio nutriente que contiene gentamicina (100 mg/ml), si bien el antibiótico es indetectable en el producto final. La alteplasa se presenta como un producto liofilizado que hay que disolver en agua estéril para su inyección. La actibidad biológica de la alteplasa se expresa en unidades internacionales en un ensayo de lisis de un coágulo. La actividad específica de la alteplasa es de 580,000 IU/mg.

La alteplasa es una enzima (una serina proteasa) que transforma el plasminógeno en plasmina. Cuando se inyecta, la alteplasa se fija a la fibrina del trombo y convierte el plasminógeno atrapado en plasmina, lo que ocasiona una fibrinolisis local con una proteolisis sistémica muy limitada. Después de la administración de una dosis de 100 mg de alteplasa, se produce un descenso del fibrinógeno circulante de un 16 a un 35%. La

alteplasa es rápidamente aclarada del plasma con una semi-vida inicial de menos de 5 minutos. El aclaramiento de la alteplasa es de 380 a 570 ml/min y tiene lugar predominantemente en el hígado y el volumen de distribución inicial es similar al volumen plasmático.

ANISTREPLASA Complejo activador SK-plasminógeno acilado (APSAC): Actúa disolviendo los trombos de las arterias coronarias que aparecen en los infartos de miocardio, reduciendo de esta manera la isquemia y el tamaño de infarto después de un infarto agudo de miocardio así como su mortalidad. La anistreplasa es un complejo consistente en estreptokinasa y un derivado lisinado de plasminógeno humano que se prepara in vitro. Aunque la efectividad trombolítica de la anistreplasa se debe a su contenido en estreptokinasa, la duración de la acción de la primera es sustancialmente mayor que la de la segunda. La anistreplasa se conoce también con el nombre de complejo activador de anisoilplasminógeno-estreptokinasa o APSAC. Mecanismo de acción: la anistreplasa es un complejo compuesto de estreptokinasa y un derivado del plasminógeno humano. La acilación de este complejo inhibe su degradación por los inhibidores endógenos de la fibrinólisis sin impedir que se fije a la fibrina. Después de su administración parenteral, este agente se activa por deacilación. La anistreplasa ejerce sus efectos sobre el sistema fibrinolítico endógeno rompiendo el enlace argininavalina del plasminógeno para convertir el plasminógeno a plasmina. La plasmina degrada la fibrina y los factores procoagulantes V y VII. Además, la anistreplasa reduce las concentraciones plasmáticas de plasminógeno, de factor V y VII y de inhibidor de la fibrinólisis alfa-2-antiplasmina. La conversión de plasminógeno a plasmina tiene lugar dentro de los trombos y coágulos así como sobre la superficie y el interior de todo el sistema circulatorio. La degradación de la fibrina y del fibrinógeno produce sustancias con efecto anticoagulante, que ejercen un efecto inhibidor de la agregación de las plaquetas que persiste durante 24 h. Igualmente, como consecuencia de la reducción en las concentraciones de fibrinógeno, se reduce la agregación de los eritrocitos y la viscosidad de la sangre. Farmacocinética: la anistreplasa se administra por infusión i.v. empezando a observarse un efecto sobre las arterias ocluidas a los 45 minutos. La semi-vida fibrinolítica es de 70 a 120 minutos, aunque la actividad trombolítica persiste 6 horas. La semi-vida de degradación es de 105 a 120 minutos. La estreptokinasa, cruza la placenta en cantidades mínimas al igual que lo hacen los anticuerpos antiestreptokinasa. No se sabe si el fármaco se excreta en la leche materna. Tampoco se conoce con exactitud como se elimina la estreptokinasa que se produce por hidrólisis de la anistreplasa.

3era generación.

Este grupo está compuesto por una serie de agentes trombolíticos que intentan mejorar las características de sus predecesores de 1ª y 2ª generación. La mayoría de estos agentes no son utilizados en la clínica, ya que están en fase experimental y casi todos son obtenidos por ingeniería genética. Reteplasa (r-PA): La reteplasa, activador del plasminógeno recombinante, contiene 355 de los 527 aminoácidos presentes en el activador tisular del plasminógeno humano. La reteplasa contiene solamente los dominios de proteasa y de kringle-2 y carece de los dominios correspondientes al factor de crecimiento epidérmico, al kringle-1, y al "finger" que se encuentran en la molécula del activador del plasminógeno humano, dominios que se asocian a la fijación de la molécula a los receptores hepáticos. Por otra parte la reteplasa no está glicosilada. La reteplasa está indicada para tratamiento del infarto de miocardio, para la mejora de la función ventricular después de un infarto de miocardio agudo, para reducción de la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva y para reducción de la mortalidad asociada al infarto. Mecanismo de acción: la reteplasa es un agente trombolítico selectivo de la fibrina. La activación del plasminógeno por la reteplasa es estimulada en presencia de la fibrina y se produce a través del dominio kringle-2. La reteplasa ejerce su acción sobre sistema fibrinolítico endógeno rompiendo el enlace entre la arginina y la valina para convertir el plasminógeno en plasmina. La plasmina degrada la fibrina y el fibrinógeno, así como los factores de coagulación V y VIII. A diferencia de lo que ocurre con la estreptokinasa y la urokinasa, la actividad de la reteplasa depende de la presencia de fibrina. En ausencia de esta, sólo pequeñas cantidades del plasminógeno son transformadas en fibrina. En presencia de un coágulo, la reteplasa penetra en el interior y activa al plasminógeno en el mismo, mientras que el activador tisular del plasminógeno se une a la matriz de fibrina y se acumula en la superficie del coágulo. Fármacocinética: La reteplasa se administra por vía intravenosa. Una vez en la sangre la velocidad de aclaramiento es de 250 a 450 ml/min. La reteplasa se elimina principalmente por el hígado y los riñones, aunque también es degradada en la circulación. La semi-vida de eliminación de este fármaco es de trece a 16 minutos y La semi-vida de eliminación de unos 170 minutos. https://www.uninet.edu/tratado/c060604.html USOS. Los principales fármacos son la estreptocinasa y los activadores tisulares del plasminógeno (tPA), por ejemplo, la alteplasa.  Su principal aplicación es en el infarto agudo de miocardio, con elevación del segmento ST en el ECG, antes de 12 h tras su inicio (¡cuanto antes mejor!).

 Otros usos son: o Accidente cerebrovascular trombótico agudo, antes de 3 h tras su comienzo (tPA), en pacientes escogidos. o Desobstrucción de derivaciones y cánulas trombosadas. o Tromboembolia arterial aguda. o Trombosis venosa profunda y embolia pulmonar potencialmente mortal (estreptocinasa, administrada inmediatamente). EFECTO...