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[2018-2019] DFGSP3 – Anaïs.N

UE26 : FORMULATION PARTIE I : FORMES GALÉNIQUES ADMINISTRAT° CUTANÉE ET TRANSCUTANÉE 1.

NOTIONS ANATOMIQUES -

Peau = épiderme, derme, tissus sous-cutanés Couche cellulaires + au niv épiderme + follicules pileux Glandes sudoripares + sébacées  sébum : resp déshy Tissus sous-cutanés = réseau veineux + artériel  absorpt° des médicaments possible (dispositif transdermique) Partie la + ext = protect° contre agression ext 1ère couche (+ importante) = stratum corneum couche cornée, en surf = kératinocytes morts ou cornéocytes Evt très lipophile = barrière, structure « briques et mortier » kératinocytes = briques, mortier = espace intracellulaire recouvert de lipides (céramides, cholestérol, AG) en bicouches isolées formant structure lamellaire Couche profondes : cellule de Langerhans = cellules dendritiques  rôle immunitaire, mélanocytes = pigmentat° + protect° contre rayon UV, cellules souches = renouvllt cellulaire  + rapproche derme + facile pour molécules hydrophiles de passer Activité enzymatique : épiderme identique à celle du métabolisme hépatique = variabilité enzymes importantes mais en faible qtité

Épiderme

-

-

Derme

Composante macomoléculaire > cellulaire Composante macromolécualire = matrice extracellaire avec bcp de polysacc (fibres de collagène, glycosaminoniglycanes, ac hyaluronique, glycroprot…) Composante cellulaire = fibroblastes

-

2.

SITE D’ADMINISTRATION VS SITE D’ACTION -

Effets

Étapes -

Exemples

-

Effet local : pénétration SA dans épiderme (= cosmétique) Absorption : transport molécule surf vers l’hypoderme (tissu S-C = vaisseaux sanguins) = pénétrat° d’1 molécule déposée surf peau au trav stratum corneum + couches sous-jacentes  atteindre le sang  + souvent act° locale car molécules s’arrêtent au niv cutané ꓱ patchs transdermiques franchir barrière = rep systémique Étape 1 : pénétrat° SA (véhicule)  libérat° coeff partage + favorable à la peau qu’au véhicule (qlq soit véhicule) Étape 2 : diffus° SA dans autres barrières, peut s’arrêter et exercer des rép pharmacologiques locales Étape 3 : si diffuse suff = résorp° (passage SA dns sang  distribut°)  Étape 1 à 3 = absorption Traitt local : ATB/Antifongique, cosmétique Stratum corneum : agents hydratants Annexes cutanées : antiperspirant, traitt acné, ATB/Antifongique  Cible mineure, exemple : follicule pilo-sébacé = traitt acné Epiderme et derme : AI, anesthésie, antiprurite, antihistaminique Systémique

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3.

MÉCANISME DE PÉNÉTRATION CUTANÉE D’UNE SA -

1 et 2 : voie folliculaires ou voies de passage par les annexes cutanées (mécanisme transport par les follicules pilo-sébacés ou glandes sudoripare) = zone de moindres résistances (ou shunt)  absorpt° peu significatives (0,1 à 1% max de la surf cutané tot)  Traitt spécifique de pathologie : acné dans follicules sébacés (c° possible de SA dans ces zones) 3 : voie épidermique (voie ppl) se fait :  Via voie transcellulaire : passage à trav kératinocytes peu perméable  Voie intracellulaire : passage entre kératinocytes, esp intracellulaires (céramides, cholestérol, AG, TG)

-

Voies cutanées

TYPE D’ACTIONS VS TYPE DE FORMES Préparation semi-solide pour application cutanée : pommade, crèmes, gels, pâtes, cataplasmes, emplâtres médicaux, dispositifs cutanés - Poudre pour applucation cutanée - Liquides pour application cutanée : lotions, shampoings, mousse Les formes précédentes + dispositifs transdermiques (préprat° pharmaceutiques souples, dimens° var, qui servent de support à 1 ou plrs SA. Placés sur la peau non lésée = libérer + diffuser 1 ou plrs SA dns la circulat° général après passage barrière cutanée) -

Action locale

Action transdermique

4.

BASES PHYSICO-CHIMIQUES DE L’ABSORPTION CUTANÉE LOI DE FICK ♥ /!\

-

1 –

Flux de SA qui trav la mb (J) est proportionnel à la ≠ce de c° de part et d’autre = ∆C

dQ S∗dT dQ D∗K∗S∗∆ C = dT δ J=

-

−2

−1

(g . c m . h )

Avec : J = flux

dQ/dT = qté de matière/ u de tps S : surface exposée

( g . h−1 )

(cm ) 2

( c m−2 . h−1) ( g . c m−3 )

D : coef de diffusi° ∆C : ≠ce de c°

δ : longueur du chemin de diffus° K : coef de partage

Temps de latence : régime transitoire = tps nécessaire pour que toutes molécules aient trav toutes les couches cutanées 2 – Régime stationnaire : vitesse de libération de la qté de molécules qui sont absorbées (pente = flux percutané) 3 – Régime transitoire (molécule se vide retour en 1)

( cm) COEFFICIENT DE PERMÉABILITÉ

Définiti°

Utilisat°

Aptitude d’une mb à laisser passer une subst en cm .h−1

P= -

D∗K J = δ C véhicule

Permet de globaliser la diffus° et le partage Comparer l’absorpt° de ≠ subst par une même membrane Comparer la résistance de ≠ membranes au passage d’une même substance

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[2018-2019] DFGSP3 – Anaïs.N  Ex : peau saine vs. peau lésée - aider à la formulat° des systèmes transdermique Aider à la formulat° des systèmes transdermiques

-

COEFFICIENT DE PARTAGE -

Définit l’affinité d’une SA vis-à vis de la peau ou du véhicule

K= -

C peau C véhicule

Si élevée : affinité preferentielle pour la peau ≠ si faible SA reste dans le véhicule Partage SA entre ≠ compartiments de la peau svt modélisé par coeff partage octanol–eau  dépend de la forme galénique et de la molécule

K p= -

C octanol C eau

Autre notation : logP Domaines protéiques : log K < 3 ≠ domaines lipidiques : log K > 3 Log K optimum : 2-3 : dose aborbée la + importante (= meilleure affinité)

LIBÉRATION ET ABSORPTION CUTANÉE Types de facteurs

Produits (PA/ formulat°)

Physio

5.

ABSORPT° ÉLEVÉE -

Poids moléclaire < 1000 Log P entre 2 et 3 Dose importante SA à l’état moléculaire Agents solubilsants Temps de contact prolongé Promteurs d’absorpt° Age du patient Faible épaisseur de la peau, peau lésée Hydratation élevée Flux sanguin élevé

-

-

Poids moléculaire élevé Molécules chargées ne traversant pas les membranes, l’absorption est faible (pKa) Molécules trop hydrophiles ou trop lipophiles  l’absorpt° (coefficient de partage) Fixation à des protéines de la peau  l’absorpt°

-

Peau épaisse rend l’absorption plus faible Sécheresse cutanée Vasoconstriction

-

FORMES SEMI-SOLIDES -

D’après la PE 9.0

Catégorie

6.

ABSORPT° FAIBLE

-

Formulées en vue d’une libération locale ou transdermique de substances actives, ou pour leur action émolliente ou protectrice, présentent un aspect homogène Constituées d’1 excipient, simple ou composé, dissous ou dispersés + 1 ou plusieurs substances actives Origine naturelle, synthétique, monophases ou multiphases, avec agents antimicrobiens, antioxydants, stabilisants, émulsifiants, épaississants et des agents de pénétration Peau gravement lésée = stériles Pommades, crèmes, gels, pâtes, cataplasmes, emplâtres médicamenteux, dispositifs cutanés Pommades, crèmes, gels = comportement viscoélastique + propriétés fluides non-newtoniens Pâtes = propriétés de dilatance

FORMULATION DES POMMADES/CRÈMES -

Pommade

-

-

Pommades = 1 excipient monophase dans lequel peuvent être dispersées des subst liquides ou solides  Les pommades hydrophobes : Absorber que petites quantités d’eau Excipients : paraffine solide, paraffine liquide, paraffine liquide légère, huiles végétales, graisses animales, glycérides synthétiques, cires, polyalkylsiloxanes liquides  Les pommades absorbant l’eau : Absorbent quantités élevées d’eau, alcools de graisse de laine, esters de sorbitan, monoglycérides, alcools gras, ou agents émulsifiants huile-dans-eau tels que des alcools gras sulfatés, des polysorbates, l’éther

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Crème -

Base prêtes à l’emploi

-

cétostéarylique de macrogol ou des esters d’acides gras et de macrogols  Les pommades hydrophiles : Excipient miscible à l’eau = mélanges macrogols (polyéthylèneglycols) liquides et solides. Contenaient qtités appropriées d’eau Crèmes = multiphasiques = 1 phase lipophile + 1 phase aqueuse  Crèmes lipophiles : Phase externe = la phase lipophile. Contient agents émulsifiants eau-dans-huile (alcools de graisse de laine, des esters de sorbitan et des monoglycérides)  Crèmes hydrophiles : Phase externe = phase aqueuse. Contiennent agents émulsifiants huile-dans-eau (savons de sodium ou de trolamine, des alcools gras sulfatés, des polysorbates et des esters d’acides et d’alcools gras polyoxyéthylénés), en combinaison ou non avec des agents émulsifiants eau-dans-huile Faciliter préparation magistrale à l’officine Mélanges complexes prêts à l’emploi :  Solutions alc/hydroalc : Capibase®= alc éthylique, propylène glycol, eau purifiée, Locabase®, Solubase…  Émulsions : Excipial® hydrolotion neutre, Excipial®lipolotion neutre …  Pommades hydrophobes : Neribase pommade ®, Diprobase pommade…

EXCIPIENTS POMMADE ET CRÈMES

1.

Vaseline/ Paraffine Huile de silicone

Glycérides

Alcool Gras Cires

Lanoline Polyéthyleneglycol smacrogols Excipient liquide hydrophile

Produits saturés, totalement hydrophobes, sans pouvoir de pénétration  dans 80% des formes cutanées Chimiquement inertes, ne rancissent pas, bien tolérés par la peau, peu coûteux Polysiloxanes methyliques ou diméticones Hydrophobie marquée, grande inertie chimique, bonne tolérance, très occlusif Excellente résistance à la chaleur (jusqu’à 300°C) - Composés de TG riches en AG à longues chaînes insaturées ou à chaînes moy saturées Huile - Rancissent addition d’anti-oxydants végétale - Ex : amande douce, olive, arachide, noyaux, maïs, germe de céréale, soja, avocat, karité Nat (hémi) - Composés de TG riches en acides gras à longues chaînes saturées - Mélanges plus ou moins complexes synth - Fonction hydroxylique ou carboxylique à une extrémité de la chaîne alcane  Alcools cétylique et cétostéarylique très ut dans préparations pour administration cutanée - Esters d’acides gras et d’alcools gras, mélanges complexes contenants beaucoup d’ac. gras et d’alc. gras libres - Cires végétales (cire de carnauba, huile de Jojoba) ou animales (cire d’abeille blanche, blanc de baleine = synth) - Utilisées dans les pommades pour  consistance - Toucher gras mais bonne tolérance, forte proportion = cérat - Graisse de laine de mouton / Lanoléine  origine naturelle : composition complexe - Très riche en TA anioniques, capacité d’absorber deux fois son poids en eau pure (une fois pour de l’eau saline) - Très utilisée pour incorporer une phase aqueuse dans la vaseline -

-

Solubles dans l’eau (lavables à l’eau) Peu occlusifs, peu pénétrant /!\ Nombreuses incompatibilités Eau Alcool et polyols

-

Constituants majeurs, solvant, hydratant Qualité microbiologique fondamentale, le + souvent, eau purifiée (5 < pH < 7) Alcool éthylique, isopropylique… Glycérol, propylène glycol … Solvants de SA peu solubles

RÉSUMÉ EXCIPIENT POUR POMMADE Anhydres hydrophobes Anhydres hydrophiles Hydrophile

-

Hydrocarbures Huiles de silicone Glycérides Cires Lanoline Polyéthylène glycol

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Formulat° pommade choix des excipients 2.

-

- Glycérine (Glycérol) En fct pénétration désirée :  hydrophilie véhicule en fct niveau d’action recherché En fct consistance désirée : extraction à partir conditiont, facilité manip, étalement et maintien sur la peau Stabilité dans le temps Absence d’incompatibilité avec la SA

FORMULATION DES CRÈMES : STABILISATION

Tensioactifs

-

HLB

Stabiliser une crème  tension interfaciale entre les 2 phases non miscibles Proportions à optimiser (~2 à 10% TA) Caractérisés par une valeur de HLB Dépend du sens de l’émulsion : phase continue huileuse : HLB 3 à 6 ≠ phase continue aqueuse : HLB 8 à 18 HLBc : valeur de HLB critique pour qu’1 ou plrs TA capables d’émulsionner une qté déterminée de phase huileuse Grandeur additive  soit deux tensioactifs (70% de A) et (30%B) = HLB = HLBAx0,7 + HLBBx0,3 Lorsque l’émulsion donne : taille des particules et viscosité minimales, stabilité optimale, HLB=HLBc de l’huile Chaque huile est caractérisée par une valeur de HLBc ou optimal Si HLB du TA ou du mélange de TA = HLBc critique de l’huile : taille minimale des globules, viscosité minimale (propriétés rhéologiques proches de celles des produits newtoniens), stabilité maximale

Phase lipophile

-

Si traitement de surface : choix cosmétique Si pénétration cutanée un ou plusieurs constituants pour assurer la plus grande solubilité du PA Excipients parmi les substances liquides hydrophobes

Phase hydrophile

-

Excipient parmi les substances liquides hydrophiles Eau éventuellement additionnée de : glycérol, sorbitol, propylène glycol

3.

AUTRES COMPOSÉS

Epaississants

-

Élaboration des caractéristiques rhéologiques de la forme Stabilisation des émulsions Diffusion plus difficile dans l’excipient Possibilité d’utiliser des agents thixotropes qui se fluidifie à l’application Excipients très souvent parmi les agents gélifiants ou les alcool gras

Antioxydants

-

Protègent les corps gras de l’oxydation. Tocophérols, palmitate d’ascorbyle, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluène (BHT), gallates

Conservateurs

-

Obligatoire dans formes contenant une phase aqueuse Esters d’ac parahydroxybenzoïque (parabens), acide sorbique ou benzoïque, chlorhexidine, der. Thiaziniques /!\ doses autorisées et à la tolérance (allergie)

Colorants et parfums

-

/!\ pas modification propriétés + stabilité de la forme galénique Moins important que dans les formules cosmétiques Jouent cependant sur l’observance thérapeutique Risque d’intolérance et d’allergie

FORMULATION : PROBLÉMATIQUE DES EXCIPIENTS À EFFETS NOTOIRES Utilisés dans les formes semisolides

-

N’empêchent pas commercialisation mais doivent être mentionnés dans le RCP, sur l’étiquette et la notice Huile d’arachide, de bergamote,de sésame, de soja. : hypersensibilités sévères Alcool cétylique, stearylique : réactions cutanées Lanoline (Graisse deLaine) : hypersensibilités sévères Esters de propylène glycol : réactions cutanées Huile de ricin polyoxyl : hypersensibilité sévère

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7.

FABRICATION (BPF)

Généralité

-

Mode de préprat° d’une pommade

Préparat° d’une crème

Mélange

Homogénisat°

Répratit° remplissage

Qualité de l’evt (atmosphère filtrée et renouvelée ∆ si stérile) pour éviter contamination not microbienne Personnel formé Matériel : système de fabrication et de transfert fermés recommandés Qualification obligatoire et régulière Validation du procédé, mise en place des documents (procédures, dossiers de lot stabilités…) /!\ nettoyage Opérations Contrôles Température 1. Chauffage excipients + SA Solubilisation homogénéité 2. Dissolution – Dispersion Vitesse, durée agitation, T° 3. Mélange refroidissement Lissage Homogénéité, consistance, Aspect 4. Mûrissement 5. Transfert – Réparation Propreté - Conformité 6. Étiquetage - Conditionnement

Opérations Contrôles Homogénéité - Solubilité 1. Phase aqueuse / phase huileuse Température 2. Chauffage Homogénéité- Sens 3. Incorporation d’une phase dans l’autre Vitesse, durée agitation, T° 4. Mélange refroidissement Homogénisat° Taille des globules, durée, T°, consistance, aspect 5. Mûrissement 6. Transfert – Répartition 7. Étiquetage – Conditionnement Propreté - Conformité - Fondoirs : cuves à double enveloppe en acier inoxydable (réglage précis de la température) - Mélangeurs planétaires (fouet et racloir) : bonne homogénéisation, absence de bulles d’air - Mélangeurs à hélices : diverses formes, choix selon les quantités, les différents constituants (SA, excipients), la viscosité… - Nécessaire pour améliorer l’homogénéité et la stabilité - Broyeur ou moulin colloïdal = homogénéisateur rotatif avec stator et rotor, écartement réglé au préalable. Utilisé aussi pour lisser les pommades - Homogénéisateur à filières ou haute pression : Système de laminage qui réduit et homogénéise la taille des globules d’une émulsion - Broyeur trois cylindres : ne permet de traiter qu’une faible quantité de masse Machine de remplissage : cuve + 1 réservoir contient des tubes vides. Les tubes remplis unitairement par des pistons - Matériau choisi pour le conditionnement :  Étude de stabilité  Étude des interactions contenant/contenu - Pots en matières plastiques : mauvaises conditions conservation car grande surf à l’air + lumière, contamination de la préparation à chaque utilisation - Tubes en aluminium vernissé : très utilisés car imperméable aux gaz, à la lumière, bonne étanchéité et bonne inertie chimique avec le contenu  orifice operculé - Tubes en matières plastiques : + modernes et moins couteux, meilleure maîtrise chimie des matières plastiques, le + souvent, polyéthylène haute et basse densité - Inconvénients : entrée d’air à chaque utilisation, pb de conservation, difficile récupérer tte préparation (impossible à plier), /!\ compatibilités physico-chimiques.

8.

GELS

P.E

-

Constitués de liquides gélifiés à l’aide d’agents gélifiants appropriés  Gels lipophiles : (oléogels) excipient = paraffine liquide additionnée de polyéthylène, ou des huiles grasses gélifiées par de la silice colloïdale ou des savons d’Al ou de Zn

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Gels hydrophiles : (hydrogels) excipients = eau, du glycérol ou du propylèneglycol gélifiés à l’aide d’agents gélifiants appropriés (poloxamères, amidon, dérivés de la cellulose, carbomères ou silicates de Mg-Al) Considéré comme un système formant un réseau tridimensionnel poreux au sein duquel un liquide de dispersion en forte proportion est retenu par les macromolécules formant ce réseau

Agents gélifiants

Naturelle

-

Extrait de graines : caroube, guar Exsudat de plantes : gommes arabiques, adragante, karaya Extrait de fruit : pectines Extrait d’algues : agar-agar (gelose), alginates, carraghénanes

Microbienne

-

Dérivés exocellulaires : xanthane, dextrane, gellane, acide hyaluronique

Minérale

-

Argiles : silicates d’Al, silicates de Mg Dioxydes de silicium amorphes : silices hydratées

Animale

-

Protéine du lait : caséine Peau-os : gélatine, collagène Crête de coq : acide hyaluronique Carapace : chitosane

Semisynthétique

-

carbomethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose, hydroxyéthylpropylcellulose, hydroxypropyméthycellulose

Synthétiques

-

Polymères acryliques, polyacrylamides, poloxamères, acide polyvinylique

Intérêts des dérivés de cellulose

-

Très bien tolérés, gamme étendue de produits, gamme de viscosités Peu d’i...