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UE26 Formulation Cours 1...

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UE26

Formulation Voie cutanée

Jour et heure : Mardi 17 janvier 2017 9h10-11h20 Professeur : Elias FATTAL

Plan du cours : I.

4. Alcool gras ..................................................8 5. Acides gras..................................................8 6. Cires ...........................................................8 7. Lanoline ......................................................8 8. Polyéthyleneglycols – macrogols .................9 9. Excipients liquides hydrophiles ...................9 RÉSUMÉ - Les excipients pour pommade : ..........9 10. Excipients « Bases prêtes à l’emploi » :....9 B. Formulation des pommades, choix des excipients ............................................................10 C. Formulation des crèmes : stabilisation ........10 1. Tensioactif(s) ............................................10 2. Phase lipophile d’une crème ..................... 10 3. Phase hydrophile d’une crème ..................10 4. HLB et HLB critique ...................................10 D. Autres composés ..........................................11 1. Épaississants .............................................11 2. Antioxydants.............................................11 3. Conservateurs...........................................11 4. Colorants et parfums ................................11 E. Excipients à effets notoires ..........................11

Introduction ................................................ 2 A. 1. 2. B. C.

Notions anatomiques.....................................2 La peau .......................................................2 L’épiderme .................................................2 Notions physiologiques ..................................2 Site d’administration vs. Site d’action............3

II. Mécanisme de pénétration cutanée d’une substance active ................................................ 3 III.

Types d’action vs. Types de formes ......... 4

IV.

Bases physico-chimiques de l’absorption cutanée. 4

A. B. C. D.

Loi de Fick (à connaître +++) .......................... 4 Coefficient de perméabilité P.........................5 Coefficient de partage (P) ..............................5 Libération et absorption cutanée................... 6 1. Libération du PA .........................................6 2. Absorption du PA (tableau à connaître +++) 6

V.

Formes semi-solides ................................ 7

VI.

Formulation des pommades/crèmes ...... 7

A. 1. 2. 3.

Excipients ....................................................... 7 Vaseline/Paraffine ...................................... 7 Huile de Silicone .........................................8 Glycérides ................................................... 8

V.

Annales Classées .................................... 12 A. B. C.

Juin 2010 ...................................................... 12 Mai 2013 et Juillet 2014 ...............................12 Juin 2013 ......................................................13

Remarques : Le professeur ayant pris une année sabbatique l’année dernière, le cours sera différent pour les doublants. Il a précisé qu’il mettrait un QCM d’autoévaluation à la fin de chaque chapitre sur Dokéos qu’il corrigera en cours. Diapos associées : Chapitre_I___voie_cutanee_partie_1

Année : 2016-2017

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I.

Introduction

Les industriels préfèrent se pencher vers d’autres formes d’administration que celle par voie orale pour permettre une meilleure absorption systémique, pour améliorer l’observance et la stabilité du principe actif et enfin pour limiter les effets de premier passage intestinaux/hépatiques.

A.

Notions anatomiques 1.

La peau La peau est constituée du derme, de l’épiderme et des tissus sous cutanées. On observe des follicules pileux qui traversent ces couches ainsi que des glandes sudoripares. Les glandes sébacées produisent le sébum, et sont en contact direct avec les follicules. L’unité follicule pileux + glande sébacée s’appelle alors le follicule pilo-sébacé. Il y a deux réseaux : un réseau lymphatique et un réseau vasculaire important au niveau sous cutanée. Ainsi, les molécules destinées à la voie systémique devront passer ces couches afin de rejoindre le sang.

2. L’épiderme L’épiderme est la couche la plus externe de la peau qui constitue une protection contre les agressions externes. Il ne devrait a priori rien laisser passer. En effet, il se caractérise par différentes couches dont la première est la plus importante et se nomme le stratum corneum. L’épiderme est constitué de cellules plutôt « jeunes » au niveau basal et des cellules plutôt « vieilles » au niveau du stratum corneum. Les cellules du stratum corneum sont des kératinocytes morts ou cornéocytes. Les cellules du stratum lucidum ou granulosum sont des kératinocytes. Au niveau des couches profondes il y a d’autres cellules qui sont importantes : les cellules dendritiques qui permettent d’engendrer une réaction immunitaire, ainsi que des mélanocytes. Le stratum corneum est constitué de cellules qui sont séparées par un espace intercellulaire et qui vont avoir une très forte lipophilie. Les kératinocytes sont des cellules qui sont très riches en kératine et qui se seront assez difficile à traverser. Ce sont donc des molécules qui sont lipophiles et qui pourront traverser le stratum corneum. Plus on descend dans les couches, plus les molécules hydrophiles auront tendance à passer. Il existe aujourd’hui des bases physiques pour comprendre les mécanismes de diffusion, d’absorption et de pénétration cutanée selon la nature et la forme des molécules.

B.

Notions physiologiques

La surface totale de la peau est 2m2. L’épiderme est constitué de : - Kératinocytes - Cellules de Langerhans, qui jouent un rôle dans l’immunité - Mélanocytes, qui jouent un rôle dans la pigmentation et dans la protection contre les rayonnements UV Page 2 / 13

Le derme est composé d’une : - Composante macromoléculaire plus importante que la composante cellulaire - Matrice extracellulaire composée de collagène, de glycosaminoglycanes (acide hyaluronique), de glycoprotéines… - De fibroblastes Il existe une activité enzymatique qui peut conduire à la destruction des substances actives en contact avec la peau. Sur la plan qualitatif, la nature des enzymes qui sont présentes au niveau cutané, est à peu près équivalente à celle du métabolisme hépatique. Sur la plan quantitatif, cette activité enzymatique est assez faible de l’ordre de 2 à 6% de l’activité hépatique. Cette activité enzymatique est principalement localisée au niveau du derme. Au niveau du stratum corneum, il y a une fonction barrière importante. Il s’agit d’une couche épaisse, constituée de nombreuses cellules de la peau. Il constitue un environnement très lipophile. En effet, entre les cellules, il y a des substances lipidiques comme les céramides ou le cholestérol, qui vont avoir tendance à former des couches. Entre ces couches il y a de l’eau. Les espaces qui sont entre les cellules ont un diamètre qui va varier entre 5 et 10 nm. Cette barrière peut être affectée dans certaines pathologiques comme par exemple dans le psoriasis, où le stratum corneum est totalement absent ou modifié.

C.

Site d’administration vs. Site d’action

Le plus souvent les préparations qui sont vendues sont destinées à une application et une action locale. L’absorption cutanée est le terme qui décrit la pénétration d’une molécule déposée à la surface de la peau, au travers du stratum corneum et des couches sous-jacentes pour atteindre le sang. (à connaître +++) Souvent, à cause de la barrière cutanée, les molécules vont être arrêtées au niveau cutané. Il existe aussi des dispositifs qui permettent de passer cette barrière cutanée, comme par exemple les patchs transdermiques. Ce sont des dispositifs transdermiques qui sont conçus pour obtenir une réponse systémique.

Les annexes représentent une cible mineure mais ont néanmoins une importance en thérapeutique et notamment le follicule pilo-sébacé dans le traitement de l’acné.

II.

Mécanisme de pénétration cutanée d’une substance active

Il s’agit d’un mécanisme en plusieurs étapes : 1) La molécule est contenue dans un véhicule qui va libérer cette molécule, pour passer dans le stratum corneum et agir localement. 2) On peut ensuite apercevoir un phénomène de diffusion à travers l’épiderme et le derme, où la molécule peut aussi agir. 3) Enfin, si les molécules sont capables de continuer leur diffusion à travers le tissu cutanée, alors on aperçoit le phénomène de résorption. La molécule atteint le système vasculaire et va se distribuer c’est-à-dire qu’elle va atteindre ces cibles thérapeutiques.

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Il y a trois voies : la voie 1 et 2 sont des voies folliculaires ou des voies de passages par les annexes cutanées, tandis que la voie 3 est la voie épidermique, qui est largement plus importante. Voie transcellulaire = voie de passage à travers les kératinocytes qui sont extrêmement peu perméables (car riche en kératine) Voie intercellulaire = voie de passage entre les kératinocytes, dans les espaces intercellulaires où l’on trouve du cholestérol, des céramides qui sont capables de former des bicouches, des lipides.

III.

Types d’action vs. Types de formes

En fonction de la forme pharmaceutique que l’on va utiliser on peut obtenir soit un effet local au niveau du derme et de l’épiderme, soit avoir un effet systémique.

Les pommades, les crèmes et les gels sont les 3 grandes familles les plus importantes pour une action locale.

Le professeur précise qu’on parle bien de dispositif transdermique et non pas de système transdermique.

IV.

Bases physico-chimiques de l’absorption cutanée A.

Loi de Fick (à connaître +++)

Elle définit le flux de substance active traversant la peau comme étant proportionnelle à la différence de concentration de part et d’autre de cette dernière. La différence de concentration est la différence entre la concentration au sein de la forme pharmaceutique et celle que l’on a dans l’organisme. La concentration la plus élevée se trouve dans la forme pharmaceutique parce que le corps et le compartiment sanguin vont énormément diluer cette molécule. Donc, selon la loi de Fick, le flux sera d’autant plus important que la concentration sera élevée dans la forme pharmaceutique. On parle de gradient thermodynamique qui est favorable au transport de la molécule. Donc le moteur de l’absorption cutanée est la concentration dans la forme pharmaceutique. Page 4 / 13

Le coefficient de diffusion est une valeur qui est intrinsèque à chaque molécule. Ce flux est important car il conditionne l’absorption cutanée. à Plus il sera élevé plus on aura un effet systémique à Plus il sera faible plus l’effet sera local Expression graphique de la Loi de Fick Si on exprime Q, la quantité de substance active, en fonction du temps, on observe différentes phases. 1) Temps de latence : phase qui correspond au régime transitoire. Elle représente la durée nécessaire pour que toutes les molécules aient traversé toutes les couches cutanées. 2) Régime stationnaire : représente la vitesse de libération de la quantité de molécules qui sont absorbées. Ici la quantité en fonction du temps est constante, à l’équilibre. La pente de cette courbe correspond au flux percutané. 3) Ensuite, le véhicule commence à se vider et on retourne au régime transitoire.

Un bon dispositif transdermique fonctionne de cette façon : la vitesse est constante et permet une quantité constante de substance active dans l’organisme.

B.

Coefficient de perméabilité P

L’aptitude d’une membrane à laisser passer une substance active est définie par le coefficient de perméabilité P. En fonction de cette valeur on pourra dire si la membrane est perméable ou moins perméable vis-à-vis de différentes substances actives.

Ce coefficient est très utilisé pour : - Comparer l’absorption de différentes substances par une même membrane - Comparer la résistance de différentes membranes au passage d’une même substance Exemple : formulation de systèmes transdermiques pour une application sur une peau saine ou une peau lésée - Aider à la formulation des systèmes transdermiques K est une valeur qui est intrinsèque à chaque substance active et s’appelle aussi le coefficient de partage.

C.

Coefficient de partage (P)

On le note K ou (P). Il permet de définir l’hydrophilie ou la lipophilie d’une molécule dans un mélange octanol/eau. K ici, définit l’affinité d’une substance active vis-à-vis de la peau, du véhicule ou de l’excipient. 𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏*𝒆𝒏*𝑺𝑨*(𝒑𝒆𝒂𝒖)

K = 𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏*𝒆𝒏*𝑺𝑨*(𝒗é𝒉𝒊𝒄𝒖𝒍𝒆) Page 5 / 13

à Si K élevée = la substance active aura une affinité préférentielle pour la peau à Si K faible = la substance active reste dans le véhicule Si la substance active est plus affine pour le véhicule, du fait de ses propriétés physico-chimiques, alors elle aura tendance à y rester. La diapo 15 est moins importante à connaitre Le log de K doit être compris entre 2 et 3 afin de permettre un passage optimal des substances actives au travers la peau.

D.

Libération et absorption cutanée

Après l’application de la forme cutanée, on a libération du principe actif, suivie de l’absorption de ce dernier. 1. Libération du PA La libération du principe actif se fait en fonction : - Des constituants du véhicule, - De la composition du site d’application (degré d’hydratation, présence de sébum, etc.) Cette libération va dépendre d’un paramètre important : le coefficient de partage. 2.

Absorption du PA (tableau à connaître +++)

è Explications : § Facteur : les produits utilisés : - Pour une absorption élevée : o Poids moléculaire faible inférieur à 1000 Dalton o Coefficient de partage (log P) de 2-3. o Dose du produit doit être importante. C’est le gradient, si la dose est importante dans la forme pharmaceutique alors le flux sera plus élevé (loi de Fick), c’est le moteur de la diffusion. o Substances actives (SA) doivent être à l’état moléculaire, et non pas à l’état ionisé ni à l’état particulaire. En effet, à l’état moléculaire, la substance acquise est soluble, mais à l’état ionisé, les substances ne traversent pas les membranes. o Si la concentration dans la forme pharmaceutique n’est pas suffisante pour favoriser le gradient thermodynamique, on va l’augmenter grâce à des agents solubilisants (famille des agents solubilisant : tensioactifs). o Temps de contact prolongé o Promoteurs d’absorption, ce sont des molécules qui sont capables de perméabiliser les cellules de manière réversibles. Ce sont souvent des tensio-actifs non-ioniques, car ils sont moins toxiques. - Pour une absorption faible, c’est l’inverse : o Poids moléculaire élevé o Molécules chargées (pKa) o Molécules trop hydrophiles o Molécules trop lipophiles o Fixation aux protéines de la peau Page 6 / 13

§ Facteurs : physiologiques : - Pour une absorption élevée : o Âge du patient : chez le bébé par exemple, la peau est plus perméable. o Faible épaisseur de la peau : toutes les parties de l’organisme n’ont pas la même perméabilité, par exemple la plante des pieds possède un stratum corneum très épais donc est très peu perméable. o Peau lésée : présente une perméabilité plus élevée car la couche cornée est éliminée par la lésion. o Hydratation élevée : l’eau se trouve en majorité dans les couches profondes de la peau, mais on a la possibilité de modifier l’hydratation. En effet, si on « ferme » par occlusion, avec une forme pharmaceutique très hydrophobe, alors l’eau va avoir tendance à remonter et donc cela va permettre aux molécules du produit pharmaceutique d’être absorbées beaucoup plus facilement, notamment lorsqu’elles sont hydrosolubles. o Flux sanguin élevé - Pour une absorption faible, inversement : o Peau épaisse o Sècheresse cutanée o Vasoconstriction

V.

Formes semi-solides

D’après la pharmacopée européenne 8.0 : - Les préparations semi-solides pour application cutanée sont formulées en vue d’une libération locale ou transdermique de principes actifs, ou pour leur action émolliente ou protectrice. - Elles présentent un aspect homogène. - Elles sont constituées d’un excipient, simple ou composé, dans lequel sont dissous ou dispersés une ou plusieurs substances actives. On décrit plusieurs types de formes : - Pommades - Crèmes - Gels - Autres : pâtes, cataplasmes, emplâtres médicamenteux dispositifs cutanés

VI.

Formulation des pommades/crèmes

-Les pommades : se composent d’un excipient monophasique (=une seule phase). On distingue 3 types de pommades : • Les pommades hydrophobes : ce sont celles qui ont un effet occlusif, elles ne peuvent absorber que de petite quantité d’eau. On ne peut pas introduire d’eau dans ces pommades. • Les pommades qui absorbent l’eau : ce sont des pommades dans lesquelles on va introduire un excipient capable d’absorber de grandes quantités d’eau. • Les pommades hydrophiles : ce sont des pommades dont l’excipient est miscible à l’eau. - Les crèmes : sont des préparations multiphasiques, composées d’une phase lipophile et d’une phase aqueuse. Elles sont soit lipophiles, soit hydrophiles : ce sont des émulsions qu’on va épaissir pour favoriser l’application. Les émulsions peuvent avoir deux sens : lipophile dans hydrophile ou hydrophile dans lipophile.

A.

Excipients

Il existe énormément d’excipients dans les formes à application cutanée. Cette liste non exhaustive, va des excipients les plus hydrophobes aux plus hydrophiles : 1. Vaseline/Paraffine Les plus anciens des excipients, utilisés dans les pommades plutôt hydrophobes, sont la vaseline et la paraffine. Ce sont des produits issus des hydrocarbures. On les retrouve sous forme pâteux ou mobile. Ce sont des produits saturés qui sont totalement hydrophobes, sans aucun pouvoir de pénétration dans la peau. Ils sont chimiquement inertes et ils ne rancissent pas car ils sont saturés. Le rancissement est le fruit de l’oxydation des liaisons insaturées au sein des chaines hydrocarbonées qui peut générer des odeurs nauséabondes. Page 7 / 13

Peu couteux (car provient des hydrocarbures) et bien tolérés, on les retrouve dans environ 80% des formes cutanées. 2. Huile de Silicone Leur nom chimique est : Polysiloxanes methyliques ou diméticones. Ils ont une hydrophobie très importante ainsi qu’une grande inertie chimique. Ils sont résistants à la chaleur (jusqu’à 300°C), et bien tolérés et très occlusifs comme les hydrocarbures. 3. Glycérides Certains rentrent dans la composition des suppositoires donc on les reverra plus tard dans le cours. -

-

Les huiles végétales : o Ce sont des triglycérides riches en acides gras à longues chaines insaturées ou à chaines moyennes saturées. o Ces sont des produits qui ont bonne texture, huileuse. o Ils ont la propriété de rancir à cause de leurs chaines insaturées. Exemples : huiles d’amandes douces, olive, arachide, maïs, germe de céréale, soja, avocat, karité… (pas à savoir) Glycérides solides naturels ou (hémi) synthétiques : o Ils sont composés de triglycérides riches en acides gras à longues chaines saturées. o Texture plutôt solide. o Bonne conservation : c’est pour cela qu’on les utilise dans d’autres formes pharmaceutiques. o Mélanges plus ou moins complexes. o Températures de fusions généralement comprises entre 35 et 70°C (assez faible température).

è Structures chimiques : les glycérides sont des esters d’acides gras sur du glycérol. 4. Alcool gras Ce sont des molécules qui ont une fonction hydroxylique à une extrémité de leur chaine alcane. On a des chaines qui vont de C8 à C20. Les plus ...