Wady PDF

Preview

Summary

Download Wady PDF

Description

Wykład 1 Teratologia - nauka o wadach wrodzonych Teratologia - nauka o wadach wrodzonych Teratologia małe wady stwierdza się u około 14% noworodków Duże wady występują częściej we wczesnych zarodkach (10-15%) Teratologia Dziedzina nauki, która bada przyczyny, mechanizmy i przebieg powstania wad rozwojowych. Zgodnie z podstawowym założeniem teratologii podatność na powstawanie określonych wad zależy od konkretnego stadium rozwoju embrionalnego. Teratologia Wady wrodzone mogą być spowodowane c  zynnikami genetycznymi (defekty chromosomalne) oraz czynnikami środowiskowymi (niektóre leki). Wiele wad stanowi wynik działania wielu c  zynników genetycznych (dziedziczenie wielogenowe) i ś  rodowiskowych. Przyczyna 5  0-60% wad pozostaje nieznana.

Krytyczne okresy w prenatalnym rozwoju człowieka Podczas pierwszych dwóch tygodni zarodek jest podany na teratogeny. W tym czasie teratogen uszkadza wszystkie lub większą część komórek, co powoduje śmierć zarodka lub tylko kilka z nich umożliwiając zarodkowi regenerację ubytków i dalszy normalny rozwój. Istotne etapy rozwoju zarodka Podatność zarodka na działanie teratogenu zależy od stadium jego rozwoju, w którym działa taki czynniki. Najbardziej krytyczny jest okres rozwoju, w którym różnicowanie komórek i morfogeneza są najbardziej intensywne. Dla rozwoju mózgu najistotniejszy jest czas o  d 3 do 16 tygodnia, ale zaburzenia mogą wystapić równiez póżniej, poniewaz mózg rozwija się i rośnie aż do porodu.

Nieprawidłowości liczby chromosomów (anomalie liczbowe) Kobieta 22 pary chromosomów somatycznych i 2 chromosomy X Mężczyzna 22 pary chromosomów somatycznych i 1 chromosom X i 1 Y

Nieprawidłowości liczby chromosomów (anomalie liczbowe) Nieprawidłowa liczba chromosomów jest najczęściej spowodowana nondysjunkcją (brak rozdziału chromatyd siostrzanych)

W wyniku tego błędu jedna komórka potomna otrzymuje dodatkowy chromosom, druga jest jego pozbawiona. Nieprawidłowości budowy chromosomów (anomalie strukturalne) Większość nieprawidłowości struktury chromosomów wynika z ich z łamań i wtórnych procesów prowadzących do zaburzenia ich budowy. Złamania chromosomów mogą być spowodowane działaniem różnych czynników środowiskowych. Inwersje i translokacje - aberracje struktury chromosomów, które mogą być przekazywane dziecku przez rodziców. Trisomia zamiast pary są 3 chromosomy określonego rodzaju (homologiczne) Najczęstszą przyczyną jest nondysjunkcja chromosomów w przebiegu mejozy, w wyniku czego powstaje zygota z 47 chromosomami. Trisomia chromosomów autosomalnych z związaną z trzema zespołami: Zespołem Downa (trisomia 21) Zespołem Edwardsa (trisomia 18) Zespołem Pataua (trisomia 13)

Mutacje punktowe mogą powstawać w wyniku substytucji, delecji (pominięcia) lub insercji (addycji) pojedynczego nukleotydu. Mutacja w wyniku substytucji, czyli podstawienia może mieć charakter tranzycji lub transwersji ● Tranzycja to zastąpienie puryny inną puryną, lub pirymidyny inną pirymidyną. ● Transwersja to zastąpienie puryny pirymidyną lub pirymidyny puryną.

Wady wrodzone spowodowane czynnikami środowiskowymi Teratogen - każdy czynnik, który może wywoływać wady wrodzone lub wpływać na wzrost występowania takich wad w populacji. Czynniki środowiskowe mogą stymulować pewne defekty genetyczne. Rozważając możliwe właściwości teratogenne danego czynnika należy wziąć pod uwagę trzy aspekty. - etap rozwoju zarodka - dawkę leku lub innej substancji - genotyp (budowę genetyczną) zarodka

Wykład 2 Teratogenne czynniki infekcyjne Ospa wietrzna - infekcja tym wirusem w czasie pierwszych 4 miesiąca ciąży powoduje wady wrodzone (zanik mięśni, upośledzenie umysłowe) Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) - retrowirus powodujący zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) - zakażenie HIV ciężarnej kobiety powoduje u płodu: przedw

Teratogenne czynniki infekcyjne Ospa wietrzna Infekcja tym wirusem w czasie pierwszych 4 miesiąca ciąży powoduje wady wrodzone (zanik mięśni, upośledzenia umysłowe) Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) retrowirus powodujący zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) zakażenia HIV ciężarnej kobiety powoduje u płodu: p  rzedwczesny poród, niska urodzeniowa masa ciała, wewnątrzmaciczna zahamowanie wzrostu płodu, małogłowie i wady twarzoczaszki. Różyczka wirus przenika przez łożysko i zakaża zarodek lub płód; kliniczne objawy wrodzonego zespołu wad badaczy z zakażeniemem różyczki (zespół Gregga) to zaćma, jaskra wrodzona, nie serca i głuchota Cytomegalowirus (CMV) najczęstsze zakażenie stwierdzane u płodów ludzkich; infekcja na poziomie rozwoju embrionalnego jest ostateczna śmiertelna i zakażeń kończy się poronieniem (I trymestr ciąży) Toksoplazmoza Zakażenie matki wewnątrzkomórkowym pasożytem Toxoplasma gondii zachodzi: ● przez spożycie surowego lub niedogotowanego mięsa ● poprzez kontakt z zakażonymi zwierzętami ● upośledzenie umysłowe i inne wady. Kiła wrodzona -wywołują ją krętki blade, które przechodzą przez łożysko w 9-10 tygodniu ciąży Teratogeny człowieka Leki stosowane w leczeniu chorób tarczycy Jony jodkowe - łatwo przechodzą przez łożysko i mogą wpływać na wytwarzanie tyroksyny, powiększenie tarczycy i zahamowanie rozwoju fizycznego i umysłowego. Środki uspokajające Talidomid (czynnik teratogenny) Cechą zespołu talidomidowego jest f okomelia (niedorozwój lub brak kości długich przy zachowaniu dłoni i stóp) 20-36 dzień od zapłodnienia- okres, w którym talidomid wywołuje wady wrodzone Teratogenne środowiskowe czynniki chemiczne Ołów -przenika przez łożysko i odkłada się w tkankach płodu

-ekspozycja na ten metal w okresie ciąży powoduje w  zrost częstości poronień, wady płodu, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu oraz niedobory czynnościowe. Polichlorek bifenylu -wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu i odbarwienie skóry dziecka Teratogeny człowieka Palenie tytoniu -wpływa na wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu (hipotrofia wewnątrzmaciczna); >25% kobiet w czasie ciąży kontynuuje palenie -u kobiet palących >  20 papierosów dziennie 2-krotnie  częściej występuje przedwczesny poród; masa urodzeniowa dzieci kobiet palących jest poniżej normy; -nikotyna zwęża naczynia krwionośne macicy, obniżając przepływ krwi i ograniczając zaopatrzenie zarodka lub płodu w tlen i składniki odżywcze. Leki przeciwnowotworowe Leki hamujące rozwój nowotworów są silnie teratogenne. Kwas retinowy (witamina A) Izotretinoina (kwas 13-cis-retinowy)-skuteczny środek w leczeniu ciężkich postaci trądziku ma działanie teratogenne nawet przy bardzo niskich dawkach. Salicylany Kwas acetylosalicylowy- szkodliwe wysokie dawki. Leki przeciwdrgawkowe Epilepsja występuje u około 1/200 ciężarnych kobiet, która wymaga stosowania terapii przeciwdrgawkowej. Fenytoina ma działanie teratogenne- 5-10% dzieci ma płodowy zespół hydantoinowywewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, małogłowie, dysmorfia twarzy. Kwas walproinowy -zaburzenie funkcji poznawczych, wady twarzoczaszki, serca i kończyn; zwiększa ryzyko wystąpienia wad cewy nerwowej Androgeny i progestageny -mogą zaburzyć rozwój płodów żeńskich, powodując maskulinizację zewnętrznych narządów płciowych; -środki których należy unikać to: progestin, ethisteron i norethisteron Antybiotyki -Tetracykliny przechodzą przez barierę łożyskową i odkładają się w kościach zarodka oraz zębach 1g/dobę tetracykliny w czasie I trymestru może spowodować żółte zabarwienie mlecznych i stałych zębów. Rozszczep wargi i podniebienia Jednostronne i obustronne rozszczepy podniebienia klasyfikuje się do trzech grup: Rozszczep przedniego podniebienia wynikający z niezdolności bocznych wyrostków podniebiennych do zejścia się i zlania z podniebieniem pierwotnym Rozszczep tylnego podniebienia wynikający z niezdolność bocznych wyrostków podniebiennych do zejścia się i zlania ze sobą oraz z przegrodą nosową Rozszczep przedniej i tylnej części podniebienia wynikający z niezdolności bocznych wyrostków podniebiennych do zejścia się i zlania z podniebieniem pierwotnym ze sobą wzajemnie z przegrodą nosową.

Ilustracje embriologicznych podstaw całkowitego jednostronnego rozszczepu wargi ½

A. 5-tygodniowy zarodek B. Przekrój poziomy głowy, ukazujący bruzdy pomiędzy wyniosłościami szczękowymi a zlewającymi się wyniosłościami nosowymi przyśrodkowymi C. 6-tygodniowy zarodek, widoczna przetrwala bruzda wargowa po lewej stronie D. przekrój poziomy głowy ukazujący bruzdę po prawej stronie, stopniowo Rozszczep wargi i podniebienia Jednostronny rozszczep wargi i podnebienia: rozszczepy wargi z rozszczepem podniebienia lub bez występują w ok. 1 na 1000 porodów i częściej dotyczą chłopców.

Wrodzone wady wargi i podniebienia Niemowlę z lewostronnym rozszczepem wargi i rozszczepem podniebienia Niemowlę z dwustronnym rozszczepem wargi i rozszczepem podniebienia.

ROZSZCZEP WARGI I PODNIEBIENIA Wady rozwojowe powstające we wczesnym okresie nieprawidłowym rozwojem twarzoczaszki Rozszczep wargi tzw. zajęcza warga - cleft lip rozszczep podniebienia tzw. wilcza paszcza c  left palate

embriogenezy

związane

z

Pod koniec c zwartego tygodnia życia płodowego z czterech uwypukleń na zewnętrznej powierzchni zarodka powstają c ztery łuki gardłowe. Uczestniczą one w tworzeniu elementów mięśniowych i chrzęstnych twarzy, ust, jam nosowych, gardła i krtani. Łuki zbudowane są ze skupień komórek mezodermy wewnątrzzarodkowej, do których wnikają migrujące komórki grzebieni nerwowych. Na zewnątrz łuki pokrywa ektoderma, a od wewnątrz endoderma. Z ektodermy powstają bruzdy gardłowe, które oddzielają poszczególne łuki, natomiast z endodermy kształtuja się kieszonki gardłowe. ZESPÓŁ PIERWSZEGO ŁUKU Nieprawidłowy rozwój pierwszego łuku gardłowego skutkuje różnymi wrodzonymi anomaliami oczu, uszu, żuchwy i podniebienia, które łącznie tworzą z espół pierwszego łuku gardłowego. Zespół ten jest wynikiem niedostatecznej migracji komórek grzebienie nerwowych do pierwszego łuku w 4  tygodniu. Zespół Treachera Collinsa Zespół Franceschettiego Dyzostoza żuchwowo-twarzowa Występuje u populacji ogólnej z częstotliwością ok. 1/50000 urodzeń U 60% przypadków choroba jest wynikiem mutacji de novo , natomiast u 40% stwierdzono rodzinne występowanie choroby

Fenotyp chorej z zespołem TCS w wieku 4 lat.

Zespół Pierre'a Robina 1:8500 - niedorozwój żuchwy - wady oka, ucha - rozszczep podniebienia - mała żuchwa powoduje tylne przesunięcie języka i zatkanie do pełnego zamknięcia wyrostków podniebiennych skutkujące obustronnym rozszczepem podniebienia

Zespół Digeorge’a (zespół podniebienno - sercowo- twarzowy) Zespół ten pojawia się gdy trzecia i czwarta kieszonka gardłowa nie różnicują się w grasice i przytarczyce. Mikrodelecja rejonu 2  2q11.2 mutacje genów HIRA i UFDIL 1 na 2000-4000 narodzin. Niemowlęta z tym zespołem rodzą się bez grasicy i gruczołów przytarczycznych choroba charakteryzuje się wrodzoną niedoczynnością przytarczycy (hipokalcemia ), zwiększona pododnością na infekcje (z powodu niedoboru odporności), nieprawidłowościami podniebienia, małożuchwiem, rozszczepami nosa i wadami serca.

Wykład 3 Trisomia chromosomów autosomalnych Trisomia 21 pary (zespół Downa); 1/800 Cechy morfologiczne: niedorozwój umysłowy, brachycefalia, spłaszczona nasada nosa i cała twarz, mongoidalne szpary powiek, wystający język, pojedyncza bruzda dłoni (małpia bruzda), dziedziczne wady serca. Występowanie zespołu Downa u noworodków:

Zaburzenia

Częstotliwość występowania

Upośledzenie umysłowe

100

Małogłowie

91

Zaburzenia wzrastania okres płodowy okres postnatalny

86 76

Hiperteloryzm

74

Niedorozwój żuchwy

69

ZESPOŁY ABERRACJI LICZBOWYCH CHROMOSOMÓW AUTOSOMALNYCH ZESPÓŁ DOWNA, Trisomia 21 - Występuje z częstością 1:700 urodzeń - 47XX+21: 47 XY+21 - Prawdopodobienstwo urodzenia wzrasta wraz z wiekiem matki: 35 lat 1:360, 40 lat 1:100, 45 lat 1.30

-

Cechy fenotypowe skoáne ustawienie szpar powiekowych, obnižone napięcie mięśniowe, opuszczone kąciki ust, otwarte usta, zapadnięty grzbiet nosa, krótkogłowie, krátka szyja, bruzda poprzeczna na dioni, wystający język, plamki

Trisomia chromosomów autosomalnych Trisomia 13 pary zespół Pataua • 1/25000 Cechy morfologiczne: -niedorozwój umysłowy, ciężkie wady CUN, pochyłe czoło, zniekształcone uszy, małoocze, obustronny rozszczep wargi i podniebienia, polidaktylia, zniekształcenia pięty. Trisomia 18 pary zespół Edwardsa • 1/8000 Cechy morfologiczne: -niedorozwój umysłowy, opóźnienie wzrostu, wydatna część potyliczna czaszki, skrócony mostek, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, hipoplazja żuchwy, skrócone małżowiny uszne, szponiasta ręka, anomalie stopy. ZESPÓŁ PATAUA, Trisomia 13 Częstość występowania wynosi od 1-8000 do 1-12000 urodzeń >Występują liczne cechy dysmorficzne: -małogłowie z pochylonym czołem, -ubytki skóry na głowie, -małoocze, ubytek siatkówki i naczyniówki oka, -płaski grzbiet nosa, -niedorozwój żuchwy i krótka szyja, -rozszczep wargi i podniebienia palce nadliczbowe - polidaktylia zrosty palców-syndaktylia -pojedyncza bruzda poprzeczna na dłoni -deformacje stóp. oraz wady wrodzone rozwojowe: -serca, nerek, nieprawidłowa budowa moszny, wady macicy TYLKO 5-10% DZIECI Z ZESPOŁEM PATAUA PRZEŻYWA DO 1R.Z. WIĘKSZOŚC UMIERA W OKRESIE NOWORODKOWYM. ZESPÓŁ EDWARDSA, Trisomia 18 Występuje z częstością 1:8000 urodzeń Niska masa urodzeniowa Wrodzone wady rozwojowe i cechy dysmorficzne: -wystająca potylica -mała żuchwa -małe usta -wąskie szpary powiekowe -krótka szyja -polidaktylia i syndaktylia palców stóp -wady serca, układu moczowego TYLKO 5-10% DZIECI Z ZESPOŁEM EDWARDSA PRZEŻYWA DO 1R.Z., WIĘKSZOŚCIĄ UMIERA W PIERWSZYCH TYGODNIACH LUB MIESIĄCACH ŻYCIA.

WYBRANE ZESPOŁY DELECJI CHROMOSOMOWYCH ZESPÓŁ WOLFA-HIRSCHHORNA (WHS) Przyczyną zespołu jest częściowa delecja lub mikrodelecja w obrębie krótkiego ramienia chromosomu 4 Częstość występowania WHS wynosi 1:50000 urodzonych dzieci Ponad 30% dzieci z WHS nie dożywa 2 r. ż. Wrodzona hipotonia średniego stopnia Wrodzone wady serca, anomalie rozwojowe płuc, wady nerek Deformacje stóp i palców u stóp Cechy dysmorficzne: małogłowie, szerokie szpary powiekowe, płytkie osadzone gałki oczne, niedorozwój żuchwy. Wysokie i wąskie podniebienie Rozwój psychoruchowy jest opóźniony ZESPÓŁ TURNERA 45 chromosomów i 1 X (45, X) Występuje u 1 na 2000 – 2500 urodzonych dziewczynek zespół Turnera odpowiada za około 7-10% spontanicznych poronień Osobniki z zespołem Turnera mają płeć żeńską U 90% dziewczynek nie rozwijają się drugorzędowe cechy płciowe ZESPÓŁ TURNERA poduszeczkowate obrzęki limfatyczne dłoni i stóp w okresie noworodkowym i niemowlęcym płetwiasta szyja uszy dysplastyczne, odstające opadanie powiek ptoza antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych hiperteloryzm oczny, zez wysokie, "gotyckie" podniebienie krótka szyja hiperteloryzm ZESPÓŁ TURNERA-LECZENIE - wykrycie i leczenie wad wrodzonych, zwłaszcza wad serca i układu moczowego - leczenie niskorosłości hormonem wzrostu - hormonalna terapia zastępcza indukująca dojrzewanie ZESPÓŁ CRI DU CHAT ZESPÓŁ „KOCIEGO KRZYKU", MONOSOMIA 5P Przyczyną jest delecja terminalna części ramienia krótkiego chromosomu 5 z krytycznym miejscem pęknięcia najczęściej w regionie 5p15 Krytyczny obszar odpowiedzialny za płacz przypominający miauczenie kota został zmapowany w regionie 5p15.31 Częstość występowania zespołu wynosi od 1:37 000-1:50 000 Płacz o wysokich tonach Krótka szyja, cofnięta bródka, bruzda poprzeczna na dłoni Brak prawidłowego wykształcenia mowy

ZESPÓŁ PRADEGO WILLIEGO ORAZ ZESPÓŁ ANGELMANA Zespół Pradego-Willego

Zespół Angelmana

Mikrodelecja w regionie 15q11-13 Pochodzenia ojcowskiego Matczyna jednorodzicielska disomia

Mikrodelecja w regionie 15q11-13 pochodzenia matczynego Ojcowska jednorodzinna disomia

ZESPÓŁ PRADEGO WILLIEGO Hipotonia mięśniowa Nadmierne łaknienie Wąskie czoło Szeroka nasada nosa Głęboko osadzone gałki oczne ZESPÓŁ ANGELMANA Małogłowie, krótkogłowie Duza żuchwa Głęboko osadzone gałki oczne Dziecko siada ok. 2.r.ż. Zaburzenia mowy

Wykład 4 KRANIOSYNOSTOZA - przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych MUTACJE FGFR2 - mutacje 2 receptora wzrostu fibroblastów Zespół : Aperta, Crouzona, Pfeiffera Jacksona-Weissa Poza kraniostenozą występują również wady kończyn Zespół Aperta - akrocefalosyndaktylia zaburzenie zarastania szwów czaszkowych nieprawidłowości rozwojowe środkowej części twarzy symetryczna syndaktylia dłoni i stóp czaszka jest wysoka, środkowa część twarzy płaska oczodoły płytkie opóźnienie rozwoju psychoruchowego choroba dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca najczęstsze mutacje wykrywa się w regionie łączącym domeny pozakomórkowe Igll i Iglll (mutacje missense) Zespół Crouzona Przedwczesne zarośnięcie szwów wieńcowych i hipoplazja środkowej części twarzy z uwypukleniem czoła; czasami zarośnięty jest szew strzałkowy i węgłowy Kraniosynostoza zaczyna się w 1 roku życia, a zarastanie kończy się na początku 3 roku życia  roptosis, zapalenia spojówek i rogówki Gałki oczne są uwypuklone - p Niedosłuch przewodzeniowy Nie stwierdza się wad kończyn Mutacje dotyczą domeny pozakomórkowej lg Il-lg III Zespół Pfeiffera Kraniostenoza szwu wieńcowego z brachycefalia Zaburzenia rozwojowe dłoni i stóp Czoło wysokie, hiperteloryzm, mały nos z pogłębioną nasada Syndaktylia palców dłoni oraz stóp Mutacje typu missense, zlokalizowane głównie w obrębie Il i III pozakomórkowej domeny immunoglobulinopodobnej Zespół Jacksona-Weissa kraniostenoza, często ze stożkogłowiem hipoplazja środkowej części twarzy Mutacje dotyczą domeny IglII

Zespół Pierre'a Robina Niedorozwój żuchwy cofnięcie brody ku tyłowi retrogenia mały lub olbrzymi język, zapadanie się języka ku tyłowi częściowy rozszczep podniebienia niedorozwój ucha zewnętrznego Jednym z zabiegów poprawiających drożność dróg oddechowych jest glossopeksja, czyli przemieszczenie języka i takie jego ustawień które zapobiega zapadaniu się. 1:8.500 urodzeń

MUTACJE GENÓW PAX Geny PAX-geny czynników transkrypcyjnych Zespół Waardenburga Typ l -zmniejszenie liczby melanocytów we włosach, oku; biały kosmyk włosów, jasne tęczówki, niedosłuch czuciowo-nerwowy Heterozygotyczne mutacje genu PAX3 Typ II -defekt melanocytów (biały pukiel włosów, Niedobór barwnika w oku i niedosłuch; mutacje genu MITF -czynnik transkrypcyjny MITF transaktywuje gen tyrozynazy w melanocytach. Dysplazja ektodermalna Nieprawidłowo wykształcone struktury pochodzenia ektodermalnego: zęby, włosy, paznokcie i gruczoły skórne Zmniejszona lub brak regulacji temperatury ciała poprzez pocenie się może prowadzić do zagrażającej życiu hipertermii, zwłaszcza u małych dzieci z nierozpoznaną chorobą.

Wykład 5 Dziedziczenie jednogenowe u człowieka Choroby uwarunkowane genetycznie dzielimy na: Choroby dziedziczące się jednogenowo (monogenopatie) - występują u ok. 3% żywo urodzonych dzieci Choroby spowodowane zaburzeniami w strukturze lub liczbie chromosomów (chromosomopatie)- u ok. 0.6-1.0 % żywo urodzonych Choroby dziedziczące się wieloczynnikowo: wrodzone wady rozwojowe -udział wieloczynnikowy-ok. 50% Choroby dziedziczone jednogenowo - autosomalne: dominujące i recesywne - sprzężone z chromosomem X: dominujące i recesywne Wybrane choroby spowodowane zaburzeniami trójnukleotydowych powtórzeń Mutacje dynamiczne - polegają na zwielokrotnieniu liczby sekwencji trójnukleotydowych Choroba Huntingtona (HD) (CAG)n

-

dziedziczy się autosomalnie dominująco Gen IT-15 -chromosom 4. 67 eksonów białko o masie 348k1) -huntingtyna

U osób zdrowych obserwuje się 10-29 powtórzeń CAG. Liczba powiórzen 30-35-stan przedmutacyjuy >36 CAG stan mutayjny Istnieje korelacja między >50 liczba powtórzeń sekwencji CAG a rozwojem choroby we wcześniejszym okresie życia. -trudności w uczeniu się. pisaniu -zaburzenia ruchu gałek ocznych -niekontrolowane ruchy pląsawicze Dystrofia miotoniczna MD - dziedziczy się autosomalnie dominująco - typ I (DMI)-postać klasyczna, spowodowana ekspansją trójnukleotydowych powtórzeń (CTG)...