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MEDICINA NUCLEAR Clase 10 03.05 Control de Calidad de Radiofarmacia Serie de Test, observaciones y necesarios para asegurar la identidad, calidad y cantidad de todos los componentes del forma de asegurarse que bueno el De esta manera nos aseguramos de producir un eficiente, inocuo y de alta pureza T...

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MEDICINA NUCLEAR Clase 10

03.05.2018

Control de Calidad de Radiofarmacia Serie de Test, observaciones y análisis necesarios para asegurar la identidad, calidad y cantidad de todos los componentes del Radiofármaco. *Una forma de asegurarse que está bueno el radiofármaco. De esta manera nos aseguramos de producir un radiofármaco eficiente, inocuo y de alta pureza Tipos de controles de calidad: -

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Industriales, los hace el proveedor. · Se preparan los viales con el ligando. Ellos aseguran: · Análisis de Materias primas · Control del Proceso de Producción · Control de cada Lote Producido · Control del embalaje y Despacho · Investigación Hospitalarios, los hacemos nosotros y se hacen o manejan de tal forma que se puedan usar en el hospital (radiofármaco) Nos hacemos responsables desde que llega el radiofármaco: · Control de Condiciones de Almacenamiento (t° humedad, luz etc.). (Se guardan en el refrigerador) · Control del Proceso de Marcación. · Control del proceso de Administración del RF.

Kit: Usualmente trae 5 radiofármacos adentro, una vez que ya están marcados se guardan en sus capachos y posteriormente en el refrigerador. * No puede haber comida, ni alimento ni nada en un laboratorio de marcación.

Con Controles troles Ra Radio dio dionuc nuc nucleídic leídic leídicos os Corresponde a los controles que se les realizaran a los radionúclidos. Mide solo pureza del Radionúclido. Las impurezas que puede tener producto del proceso pueden tener: -

Alúmina Molibdeno Tecnecio estable, puede ser debido a una fractura de la columna, en este caso entra el suero y arrastra al isotopo hijo (pueden ser impurezas)

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Al sacar el eludido se pueden hacer los siguientes test: 1. Determinación de la Actividad: Se hace con un activimetro, genera haces de luz en el generador y mide la actividad del eludido. Frascos de elusión traen un vacío determinado (5ml), entonces se sabe que la actividad está en 5ml. 2. Concentración de la Actividad: Está dada de acuerdo con el vacío que tenga el frasco. 3. Pureza Radionucleídica: Se determina la presencia de Alúmina (Al+3) con un test colorimétrico. Compara diferentes concentraciones de aluminon y comparar con lo que se tenga en el eludido. → Máx.: 10 μ μgr gr p por or m mll de elud eludido ido  Habla de concentración 4. Pureza Radionucleídica: Determinación del Molibdeno (99Mo): Se hace con un capacho de 6mm. Se saca eludido que solo debiera tener Tecnecio-99m (140KeV) y se coloca en el capacho (en el calibrador de dosis) que con el espesor que tiene debiese atenuar la energía del Tecnecio, no así la del Molibdeno (740KeV). →Máx.: 0.15 μ μCi Ci po porr mCi de TTcc 99m  Con Controles troles Qu Químicos ímicos Corresponde a los controles que se le realizaran a él radiofármaco, por el proveedor. Pureza del Fármaco. 1. Pureza Química del “fármaco” o ligando: Espectroscopia, Colorimetría, Análisis por Activación, etc. Ellos aseguran que si dice que hay MDP es porque hay MDP Con Controles troles Bio Biológico lógico lógicoss Corresponde a los controles que se le realizaran a él radiofármaco, por el proveedor. Fármaco llega liofilizado (le sacaron toda el agua) 1. Esterilidad: Calor Húmedo y Calor Seco - Filtración - Irradiación γ Usualmente preparan el radiofármaco, luego lo liofilizan y por último lo esterilizan. Control de Calidad mediante cultivos en medios apropiados. (Agar Sangre, lo siembran en placa y ven si se producen cultivos de microorganismos) 2. Toxicidad: Evitar que los RF resulten tóxicos para los pacientes. Se determina DL50 (Dosis necesaria para que muera el 50% de los individuos) Etapa de Investigación y desarrollo (siempre va cambiando el proveedor) 3. Isotonicidad: Osmótica u osmolaridad del RF especialmente importante en estudios de Volumen Sanguíneo. No tener problemas de concentración.

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4. Pirógenos: Productos de Metabolismo Bacteriano, se controla en animales (Conejos, control t°) Test de Limunus: Examen como la radiocisternografía (estudio del liquido cefalorraquídeo) se inyecta el fármaco en la Cisterna Magna (neurólogo) para ver el flujo del liquido cefalorraquídeo. Radiofármaco se compra directamente con el test de Limunus. (cangrejo herradura, limunus polifemus) 5. Estabilidad del fármaco: Control de varios parámetros a diferentes intervalos de tiempo para garantizar la efectividad del RF. Control por Fabricante 6. Distribución Biológica en Animales (en algunas partes ya no se está haciendo) Inyección en animales, estudio de biodistribución y dosis de radiación a diferentes órganos Una forma de saber como se distribuye el radiofármaco, se le inyectaba a ratas, se les sacrificaba (que en paz descansen… ratas sacrificadas por la ciencia [R.I.P.]) y se determinaba que cantidad del radiofármaco se iba a cada órgano. Con Controles troles Físic Físicos os Corresponde a los controles que se le realizaran a él radiofármaco, por el tecnólogo. 1. pH del radiofármaco va de pH 5.5 a 7. En la ficha se indica el pH que debe tener (papel pH) Suele hacerse más cuando hay un problema que de rutina, debiese hacerse por frasco. 2. Características Organolépticas: Son las características que se pueden observar con los órganos de los sentidos. Principalmente hay que mirarlos, algunos tienen un olor característico, no probar. 3. Tamaño y número de partículas: Coloides partículas (0,3 - 1 µm) MAA partículas 20-80 µm (macro agregados, nunca llegar a los 100 µm, produce micro embolismo pulmonar) Estudios Linfáticos < 0,1 µm Fabricante te indica el tamaño que tendrán, pero en caso de dudas se verifica en una cámara de cuenta glóbulos. Filtración por membranas (pueden ponerse en la jeringa para evitar poner partículas más grandes) - Microscopio - Recuento Cámara Cuenta Glóbulos Con Controles troles Ra Radio dio dioquím quím químicos icos Corresponde a los controles que se le realizaran a él radiofármaco, por el tecnólogo. Se mide la pureza del radiofármaco. -

Se controla el % de la forma radioquímica deseada, en el total del volumen El test más usado en MN corresponde a Cromatografía en papel o capa fina Nos permite separar las Impurezas de la forma radioquímica deseada

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Corresponde al parámetro más estudiado, debido a que durante todo el proceso de marcación se producen impurezas · No se produce reacción de oxido reducción completa, que Tecnecio libre. Cloruro estanoso no haya alcanzado la suficiente cantidad para poder hacer la unión al fármaco. · Tecnecio coloide (se va directo al sistema retículo endotelial, hígado) · Burbujear Oxigeno dentro, por ende, el cloruro estanoso se ocupa en el oxígeno. · Radiolisis: Ruptura de la molécula producto del exceso de radiación.

Se puede hacer el HPLC o Cromatografía liquida de alta precisión Método físico de separación en el cual los componentes a separar se distribuyen en 2 fases: Estacionaria y Móvil - Soporte: Papel: Whatman* ITLC-SC* ITLC* (fabricante te indica el papel) Se siembra el radiofármaco - Solventes: Acuoso: Suero Fisiológico Orgánico: Acetona, MEK A cada RF se Asigna solvente y soporte según especificaciones del fabricante Se cortan tiras de papel (soporte), en un vaso se pone el solvente. En el papel se pone la línea de siembra y de tope, marcando la mitad. En la línea de sembrado se pone una gota del radiofármaco y se introduce en el solvente sin tocar fondo, de manera que el solvente suba por porosidad hasta la marca que tú dejaste (o según las indicaciones del fabricante) y luego se mide la Relación de Frente -

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Relación de Frente (Rf): Relación entre camino recorrido por la muestra y el solvente. Definido por el fabricante para cada fármaco. La parte inferior de la cinta es el Rf0 y la parte superior el Rf1, normalmente en la ficha se indica que cosa va en cada Rf. (Coloide suele quedar en Rf0) Normalmente se utiliza cromatografía doble para separar los tipos de impurezas (generalmente el MDP queda el fármaco unido a colide o a tecnecio libre) Valores de pureza Radioquímica aceptables: PRQ PRQ=90 =90 =90-95% -95% Radiofármaco de primera generación se acepta una pureza 95% de y los de segunda generación se acepta de 90% (esto porque hay productos intermedios, forman más impurezas)

Erro Errores res aall rea realiza liza lizarr la Cro Cromatog matog matograf raf rafía ía -

Soporte y Solvente Vencidos Soporte y Solvente Invertido (no por el lado poroso) Siembra bajo nivel de solvente Elución de la tira más allá del frente Contaminación de los componentes Error en la medición de la actividad de las tiras.

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03.05.2018 Extra Extracción cción por solve solventes: ntes: Es más rápido, es especifica de MIBI y ECD, el problema que tiene es que arroja el porcentaje de pureza, pero no la composición de el porcentaje de impureza (coloide o tecnecio). Ejm MIBI: Se coloca la misma cantidad de cloroformo y de suero y luego se agrega MIBI con tecnecio (una gota) se deja reposar y se saca con una jeringa un volumen de la fase de abajo y uno de la fase superior. Luego se comparan.

Con Control trol Rad Radiobioló iobioló iobiológico gico La idea es nunca llegara este punto, es en el examen. Se verifica que el radiofármaco cumpla con las condiciones deseadas.

CON CONTRO TRO TROLL DE CA CALIDAD LIDAD DE PPOSIT OSIT OSITRONES RONES Corresponde a los radiofármacos que se utilizan para PET (tomografía por emisión de positrones) El radiofármaco está formado por una molécula que es análoga a la existente en nuestro organismo y por un radionúclido emisor de positrones. Tienen una vida media muy corta. Al ser Beta positivo se aniquilan al final con un electrón. La más usada es la FDG (Flúor-desoxi-glucosa): A la molécula de origen se le añade Flúor-18 y en la reacción se generan impurezas. Una forma de medirla es la cromatografía. La síntesis debe ser: rápida – eficiente – automática. Se producen gran cantidad de variaciones. Se producen en ciclotrón. El proceso debe ser automático por la protección radiológica, debe ser reproducible y la seguridad de los trabajadores. Esto repercute en la eficiencia. Existen fraccionadores de dosis (pero en chile no porque hay pabreza) El control de calidad igual se hace con cromatografía, y una las principales impurezas es la Kryptofix 222. -

Si se ve toroide o estomago (tecnecio) hígado o medula (Coloide) Si es cintigrama cardiaco y no se ve el corazón: poco MIBI

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Ad Adicio icio icional nal a la clas clase: e: Impurezas en la marcación: TcO4 – o tecnecio libre: Aparece por reducción incompleta o por reoxidación posterior. En kits con baja concentración del reductor puede aparecer si: -

Se marca con actividad demasiado alta Ingresó oxígeno al vial de reacción por defectos del cierre o de la manipulación al marcar Se utilizan eludidos que no son frescos (excesivo tiempo inter elución o post- elución).

Efectos del Oxígeno: El oxígeno es un agente oxidante, o sea produce pérdida de electrones. Reacciona con agentes reductores, oxidándolos En el caso de las marcaciones con tecnecio produce un doble efecto: 1) Oxidación del ion estanoso con pérdida de su capacidad reductora Sn+2 = Sn+4 + 2e- Oxidación 2) Reoxidación del Tc produciendo pertecneciato Tc-ligando + 2O2 = TcO4- + ligando Principios de la Cromatografía: Es importante comprender el principio en que se basa esta técnica antes de llevarla a la práctica. La separación cromatografica se produce cuando una fase móvil (solvente) pasa por una fase estacionaria (portador) transportando especies solubles con él. Las sustancias con diferentes solubilidades se separan en la dirección del flujo. La distancia de migración (Rf) de la especie radioquímica es afectada por su solubilidad en el solvente y la interacción electrostática con el medio de ITLC. -

Rf = Distancia del centro de la mancha desde el origen Distancia del frente de la corrida desde el origen Donde Rf = 1, el componente migra con el frente de la corrida, y Rf = 0, el componente permanece en el origen.

Los radiofármacos solubles (por ejemplo 99mTc-MDP) contienen impurezas tanto solubles (99mTcO4-) como insolubles (99mTcO2-). La insoluble (99mTcO2-) no puede migrar por la tira de ITLC, facilitando así una estimación simple de esta impureza. La cuantificación de 99mTcO4(impureza soluble) se logra por medio de la utilización de un solvente donde sólo son solubles el 99mTc-MDP o el 99mTcO4-. -

Un solvente de fase móvil podría ser orgánico (acetona) o acuoso (solución salina). Las especies solubles son el radiofármaco puro o las impurezas -La especie orgánica es la soluble en acetona -La especie acuosa es la soluble en solución salina El portador es la ITLC-SG...