12. Pancreas - Patologia Estructural Y Funcional PDF

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PÁNCREAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS PANCREATITIS  Pancreatitis aguda  Pancreatitis crónica QUISTES NO NEOPLÁSICOS  Quistes congénitos  Seudoquistes NEOPLASIAS  Neoplasias quísticas  Carcinoma de páncreas o Lesiones precursoras de cáncer de páncreas o Patogenia  Carcinoma de células acinares  Pancreatoblastoma

PÁNCREAS 

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Órgano retroperitoneal, orientado transversalmente, que se extiende desde la segunda porción del duodeno hacia el hilio esplénico (fig. 19-1 A) Es un órgano complejo lobulado con dos componentes diferentes: o Exocrino o Endocrino Páncreas exocrino o Representa el 80-85% del órgano Figura 19-1. Anatomía de los conductos o Compuesto por células acinares, que secretan las pancreáticos. A. Anatomía ductal normal. enzimas necesarias para la digestión (transportadas al duodeno por conductillos) o Las células acinares son células epiteliales piramidales de orientación radial alrededor de una luz central o Contienen gránulos rodeados por membrana ricos en proenzimas (cimógenos), entre los que están el tripsinógeno, quimiotripsinógeno, procarboxipeptidasa, proelastasa, calicreinógeno, profosfolipasa A y B o Tras ser secretadas, estas proenzimas y enzimas son transportadas a través de una serie de conductillos y conductos hacia el duodeno, donde se activan mediante la degradación proteolítica en el tubo digestivo Páncreas endocrino o Constituido por ~1 millón de conglomerados de células, los islotes de Langerhans, dispersos por toda la glándula o Las células de los islotes secretan insulina, glucagón y Somatostatina y representan solo el 12% del órgano

MALFORMACIONES CONGÉNITAS Páncreas dividido  Es la formación congénita pancreática más frecuente  En la mayoría, el conducto pancreático principal (conducto de Wirsung) se une al colédoco justamente proximal a la papila de Vater, y el conducto pancreático accesorio (conducto de Santorini) drena en el duodeno a traces de una papila menor separada  La mayor parte del páncreas drena en el duodeno a través de la papila menor de pequeño calibre (fig. 19-1 B) Figura 19-1. Anatomía de los conductos pancreáticos. B. Anatomía ductal en el páncreas dividido.

Páncreas anular  Es un anillo a modo de banda de tejido pancreático normal que rodea por completo la segunda porción del duodeno  Puede ser causa de una obstrucción duodenal

PANCREATITIS  Se divide en dos formas: o Aguda o Crónica  Ambos cuadros se inician por lesiones que provocan la autodigestión del páncreas por sus propias enzimas  Normalmente, los siguientes mecanismos protegen al páncreas de la autodigestión por sus propias enzimas: o La mayoría de las enzimas digestivas se sintetizan en una forma de proenzimas inactivas (cimógenos), que son almacenadas en gránulos de secreción o La mayoría de las proenzimas se activan por la tripsina, que a su vez se activa por la enteropeptidasa duodenal en el intestino delgado o Las células acinares y ductales secretan inhibidores de la tripsina, incluido el inhibidor de la serina proteasa Kazal de tipo 1 (SPINK1), que limita la actividad intrapancreática de la tripsina  La pancreatitis se produce cuando los mecanismos protectores se alteran o son superados PANCREATITIS AGUDA  Lesión reversible del parénquima pancreático asociada a inflamación  Las etiologías son diversas como: o Exposición a tóxicos (alcohol) o Obstrucción del conducto pancreático (cálculos biliares) o Defectos genéticos hereditarios o Lesiones vasculares o Infecciones  La incidencia anual es de 10-20 casos por 100.000 habitantes  Las enfermedades de la vía biliar y el alcoholismo ocasionan ~80% de los casos de pancreatitis aguda (tabla 19-1)  Se encuentran cálculos en el 35-60% de los casos  ~5% de pct. con litiasis biliar desarrollan pancreatitis Tabla 19-1. Factores etiológicos en la pancreatitis aguda Metabólicos Alcoholismo 80% Hiperlipoproteinemia Hipercalcemia Fármacos (e. ej., azatioprina) Genéticos Mutaciones en los genes que codifican la tripsina, los reguladores de la tripsina o las proteínas reguladoras del metabolismo del calcio Mecánicos Cálculos biliares Traumatismos Lesiones yatrógenas Lesiones quirúrgicas Técnicas endoscópicas con inyección de contraste Vasculares Shock Ateroembolia Vasculitis Infecciosos Parotiditis

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Patogenia: o Se debe a una liberación y activación inadecuadas de las enzimas pancreáticas, que destruyen el tejido pancreático e inducen una reacción inflamatoria aguda o Una activación intrapancreática inadecuada de la tripsina provoca la activación de otras proenzimas como la profosfolipasa y la proelastasa, que a su vez degradan las células adiposas y lesionan las fibras elásticas de los vasos sanguíneos, respectivamente o La tripsina convierte a la precalicreína en su forma activada, activando el sistema de las cininas y, mediante la activación del factor XII de la coagulación, también los sistemas de la coagulación y el complemento o No se comprende del todo como se produce la activación inadecuada de las enzimas pancreáticas en las formas esporádicas de pancreatitis aguda, aunque hay evidencias de al menos tres acontecimientos iniciadores fundamentales (fig. 19-2):  Obstrucción del conducto pancreático  La obstrucción se suele deber a cálculos biliares, neoplasias periampulares, coledococeles, parásitos, páncreas dividido  Lesión primaria de las células acinares  Con la consiguiente liberación de enzimas digestivas, inflamación y autodigestión de los tejidos pancreáticos  Las células acinares pueden lesionarse por diversos factores exógenos, endógenos y yatrógenos  Defectos del transporte intracelular de proenzimas en las células acinares  Las proenzimas pancreáticas son trasportadas de forma inadecuada al compartimento intracelular que alberga las hidrolasas lisosómicas

Figura 19-2. Tres vías propuestas en la patogenia de la pancreatitis aguda.

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Morfología: o La morfología de la pancreatitis aguda va desde una inflamación y edema triviales hasta una necrosis extensa grave con hemorragia o Las alteraciones básicas son:  Fuga microvascular y edema  Necrosis aguda  Inflamación aguda  Destrucción del parénquima pancreático  Destrucción de los vasos sanguíneo y hemorragia intersticial

o Pancreatitis aguda intersticial  Inflamación leve  Alteraciones histológicas:  Edema intersticial y áreas focales de necrosis grasa en el páncreas y la grasa peripancreática (fig. 19-3)  La necrosis grasa se debe a la actividad enzimática de la lipasa  Los ácidos grasos liberados se combinan con el calcio y forman sales insolubles, que justifican el aspecto granular azulado de las células grasas al microscopio

Figura 19-3. Este campo microscópico muestra una región de necrosis grasa a la derecha y necrosis focal del parénquima pancreático (centro).

o Pancreatitis aguda necrosante  Forma más grave  Se produce necrosis de los tejidos acinares, ductales y de islotes de Langerhans  Las lesiones vasculares pueden provocar una hemorragia  Macroscópicamente:  La sustancia pancreática muestra un color rojo negruzco por la hemorragia y contiene focos entremezclados de necrosis grasa parecido a la tiza y de color amarillento-blanquecino (fig. 19-4)

Figura 19-4. El páncreas se ha cortado longitudinalmente para mostrar áreas oscuras de hemorragia en la cabeza del páncreas y una zona focal de necrosis grasa pálida en la grasa peripancreática (arriba a la izq.).

o Pancreatitis hemorrágica  Forma más grave  Se produce una extensa necrosis parenquimatosa con hemorragia en el seno de la sustancia de la glándula

PANCREATITIS CRÓNICA  Inflamación prolongada del páncreas asociada a destrucción irreversible del parénquima exocrino, fibrosis y en estadios avanzados, destrucción del parénquima endocrino  Principal causa es el alcoholismo en hombres de mediana edad  Prevalencia de 0.04-5%  Además de asociarse con el alcohol, la pancreatitis crónica se ha vinculado con los siguientes procesos: o Obstrucción prolongada del conducto pancreático por cálculos o neoplasias o Lesiones autoinmunitarias de la glándula o Alteraciones hereditarias, hasta el 25% de las pancreatitis crónicas tienen una base genética  Patogenia: o Suele producirse después de episodios repetidos de pancreatitis aguda o Las lesiones pancreáticas crónicas, determinan la producción local de mediadores inflamatorios, que inducen la fibrosis y la pérdida de células acinares o Aunque las citocinas que se producen durante la pancreatitis aguda y crónica son similares, en la pancreatitis crónica suelen dominar los factores fibrogénicos o Entre estas citocinas fibrogénicas están el factor de crecimiento transformante b (TGF-b) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, que inducen la activación y la proliferación

de los miofibroblastos periacinares (células estrelladas pancreáticas), con el depósito de colágeno y fibrosis (fig. 19-5) o La pancreatitis autoinmunitaria es una variante distinta, se asocia a la presencia de células plasmáticas secretoras de IgG4 en el páncreas

Figura 19-5. Comparación de los mediadores en la pancreatitis aguda y crónica. En la pancreatitis aguda, la lesión acinar determina la liberación de enzimas proteolíticas, culminando en una cascada de acontecimientos entre los que están la activación de la cascada de la coagulación, la inflamación aguda y crónica, lesiones vasculares y edema, en la mayoría de los pct. se produce la resolución completa de la lesión aguda con recuperación de la masa de células acinares, en la pancreatitis crónica, los episodios repetidos de lesiones de las células acinares conducen a la producción de citocinas profibrogénicas, como el TGF- y el PDGF, que provoca la proliferación de los miofibroblastos, la secreción de colágeno y la remodelación de la matríz (MEC). Las lesiones repetidas conducen a la pérdida irreversible de la masa de células acinares, con fibrosis e insuficiencia pancreática.

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Morfología: o Se caracteriza por fibrosis, atrofia y pérdida de los ácinos y una dilatación variable de los conductos pancreáticos (fig. 19-6A) o Macroscopía:  La glándula está dura con presencia ocasional de conductos dilatados visibles que contienen concreciones calcificadas  Estos cambios se asocian típicamente a un infiltrado inflamatorio crónico que rodea los lobulillos y los conductos  El epitelio ductal puede aparecer atrófico o hiperplásico o mostrar metaplasia escamosa  La pérdida de ácinos es un dato constante

Figura 19-6. Pancreatitis crónica. A. La fibrosis y la atrofia extensa solo han dejado islotes (izq.) y conductos residuales (der.), con células inflamatorias crónicas salpicadas y unos pocos islotes de tejido acinar.

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En general, los islotes de Langerhans aparecen respetados y quedan inmersos en un tejido esclerótico, y pueden fusionarse y aparecer aumentados de tamaño La pancreatitis crónica causada por el abuso del alcohol se caracteriza por dilatación de los conductos y presencia de tapones de proteínas intraluminales y calcificaciones (fig. 19-6 B) La pancreatitis autoinmunitaria se caracteriza por un infiltrado mixto ductal y céntrico, con Figura 19-6. Pancreatitis crónica. B. venulitis y aumento del número de células Imagen a mayor aumento que muestra plasmáticas secretoras de IgG4

conductos dilatados con concreciones ductales eosinófilas densas en un pct. con una pancreatitis crónica alcohólica.

QUISTES NO NEOPLÁSICOS  Clasificación: o Congénitos o Seudoquistes o Neoplásicos:  Benignos  Malignos o potencialmente malignos o Otros:  Pancreatoblastoma  Carcinoma de células acinares Quistes congénitos  Son uniloculares y tienen una pared delgada  Se piensa que se producen por un desarrollo anómalo de los conductos pancreáticos  Su tamaño oscila desde lesiones microscópicas hasta los 5cm de diámetro  Se revisten por un epitelio cúbico brillante y uniforme o, cuando la presión intraquística está elevada, por una capa de células aplanadas y atenuadas  Los quistes congénitos están rodeados por una cápsula fibrosa delgada y están llenos de líquido seroso claro

Seudoquistes pancreáticos  Son colecciones localizadas de material necrótico y hemorrágico, ricas en enzimas pancreáticas y que no tienen un revestimiento epitelial  Representan a~75% de todos los quistes pancreáticos  En general, aparecen tras un brote de pancreatitis aguda, sobretodo en los casos en que se presentan superpuestos en un pancreatitis alcohólica crónicas y traumatismos  Morfología: o Suelen ser solitarios y pueden aparecer dentro del parénquima del páncreas o, con mayor frecuencia, en el epiplón menor o el retroperitoneo, entre en estómago y el colon transverso o el estómago y el hígado. Incluso pueden ser subdiafragmáticos (fig. 19-7 A) o Se forman cuando las zonas de necrosis grasa hemorrágica intra o peripancreáticas se rodean de tejido fibroso y tejido de granulación (fig. 19-7 B) o Su tamaño oscila entre 2-30 cm de diámetro

Figura 19-7. Seudoquiste pancreático. A. Corte transversal que muestra un quiste poco definido con una pared necrótica pardo-negruzca. B. El quiste no tiene un revestimiento epitelial auténtico, sino que está revestido por fibrina y tejido de granulación.

NEOPLASIAS  El páncreas es origen de una amplia gama de neoplasias exocrinas, pueden ser quísticas o sólidas; algunas son benignas, mientras que otras se encuentran entre lesiones malignas más mortales Neoplasias quísticas  Son diversos tumores que oscilan desde inocentes quistes benignos hasta lesiones que pueden ser precursoras de cánceres infiltrantes que impliquen riesgo vital  Neoplasia quística serosa (cistoadenoma seroso) o Son lesiones multiquísticas que suelen localizarse en la cola del páncreas o Los quistes son pequeños (1-3mm), están revestidos por células cubicas ricas en glucógeno y contienen un líquido claro poco denso de color pajizo (fig. 19-8) o Representan aproximadamente el 25% de las neoplasias quísticas del páncreas o Afecta dos veces más a las mujeres que a los hombres, siendo más frecuentes entre la 6ta7ma década de vida o La resección quirúrgica consigue la curación en la inmensa mayoría de los casos

Figura 19-8. Neoplasia quística serosa (cistoadenoma seroso). A. Corte transversal de una neoplasia serosa quística. Solo persiste un pequeño ribete de parénquima pancreático normal. Los quistes son pequeños y contienen un líquido claro, de color pajizo B. Los quistes están revestidos por epitelio cubico sin atipia.

Neoplasias mucinosas quísticas  Pueden ser precursoras de carcinomas infiltrantes  Suelen aparecer en la cola del páncreas y cursan como masas indoloras de lento crecimiento  Las cavidades quísticas son más grandes que las encontradas en las neoplasias quísticas de tipo seroso y aparecen llenas de mucina espesa, densa, y revestida por un epitelio cilíndrico productor de mucina, asociado a un denso estroma parecido al ovárico (fig. 19-9)  Hasta un tercio de estas neoplasias extirpadas quirúrgicamente albergan un adenocarcinoma infiltrante asociado  Es frecuente encontrar mutaciones del oncogén KRAS y de los genes supresores de tumores TP53 y RNF43

Figura 19-9. Neoplasia quística mucinosa pancreática con displasia de bajo grado. A. Corte transversal de un quiste mucinoso multiloculado en la cola del páncreas. Los quistes son grandes y están llenos de mucina densa. B. Los quistes están revestidos por epitelio mucinoso cilíndrico, y destaca un estroma denso de tipo “ovárico”.

Neoplasias mucinosas papilares intraquísticas (NMPI)  Neoplasias productoras de mucina que afectan a los conductos pancreáticos de mayor calibre  Afectan más a los hombres  Se localizan sobre todo en la cabeza del páncreas  Entre el 10-20% son multifocales  Dos rasgos son útiles para diferenciar la NMPI de las neoplasias quísticas de tipo mucinoso: 1. Ausencia del estroma ovárico denso presente en las neoplasias quísticas mucinosas 2. Afectación de un conducto pancreático (fig. 19-10)  Pueden evolucionar a un carcinoma infiltrante

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Es frecuente encontrar mutaciones de los oncogenes GNAS y KRAS, y también se han descrito mutaciones de los genes supresores de tumores TP53, SMAD4 y RNF43

Figura 19-10. Neoplasia mucinosa papilar intraductal. A. Corte transversal de la cabeza del páncreas en el que se observa una llamativa neoplasia papilar, que distiende el conducto pancreático principal. B. La neoplasia afecta al conducto pancreático principal (izq.) y se extiende por los conductos y conductillos de menor calibre (der.)

Neoplasia sólida seudopapilar  Afecta principalmente a mujeres jóvenes  Estas neoplasias grandes y bien delimitadas, de comportamiento maligno, tienen componentes sólidos y quísticos llenos de restos hemorrágicos  Es frecuente que esta neoplasia curse con molestias abdominales por su gran tamaño  Se asocian a una hiperactivación de las vías de transmisión de las señales Wnt en relación con mutaciones activadoras adquiridas del oncogén CTNNB1 (-catenina)  El tratamiento de elección es quirúrgico RESUMEN Neoplasia quística serosa (25%) Benignas Cola de páncreas 1-3mm Están revestidos por células cubicas ricas en glucógeno y contienen un líquido claro poco denso de color pajizo Más frecuente hombres:mujeres 2:1, 6-7ma década de vida Tto resección quirúrgica: curación Neo mucinosas papilares intraquística Productoras de mucina que afectan a los conductos pancreáticos de mayor calibre Más en hombres Cabeza, multifocales Ausencia del estroma “ovárico” denso presente en las neoplasias quísticas mucinosas. Afectación de un conducto pancreático Mutaciones de los oncogenes GNAS y KRAS, genes supresores de tumores TP53, SMAD4 y RNF4 Pueden evolucionar a un carcinoma infiltrante

Neoplasias mucinosas quísticas Pueden ser precursoras de carcinomas infiltrantes Cola del páncreas Aparecen llenas de mucina espesa, densa, y revestidas por un epitelio cilíndrico productor de mucina, asociado a un denso estroma parecido al ovárico Mutaciones del oncogén KRAS y de los genes supresores de tumores TP53 y RNF43 Tto resección quirúrgica: albergan adenocarcinoma infiltrante Neo sólida pseudopapilar Grandes y bien delimitados, de comportamiento maligno Mujeres jóvenes Molestias abdominales por su gran tamaño Tienen componentes sólidos y quísticos llenos de restos hemorrágicos Hiperactivación de la vía de transmisión de señales Wnt en relación con mutaciones activadoras adquiridas del oncogén CTBNNB1 (-catenina) Tto resección quirúrgica

Carcinoma de páncreas  Es la cuarta causa de muerte en EE.UU.  Más del 80% se diagnostican en estadios avanzados  Raro encontrarlo en las primeras tres décadas de vida  Máximo 60-70 años Lesiones precursoras del cáncer de páncreas  Se cree que los carcinomas invasivos de páncreas se originan a partir de lesiones precursoras no invasivas bien definidas que afectan a los conductos de pequeño calibre y se denominan neoplasias intraepitelial pancreática (PanIN) (fig. 19-11)  Se originan a través de lesiones precursoras no invasivas  Bien definidas  Que afectan a los conductos de pequeño calibre  Neoplasias intraepiteliales pancreáticas (NIPan) hasta el carcinoma infiltrante Figura 19-11. Neoplasia intraepitelial pancreática de grado 3 (PanIN-3) que afecta a un conducto pancreático pequeño.

Figura 19-12. Modelo para la progresión desde unos conductos normales (extremo izq.) a través de PanIN (centro) hasta culminar en un carcinoma infiltrante (extremo der.). Se postula que el acortamiento de los telómeros y las mutaciones del oncogén KRAS se producen de forma precoz, que la inactivación del gen supresor de tumores CDKN2A que codifica el regulador del ciclo celular p16 se produce en las lesiones de grado intermedio y que la inactivación de los genes supresores de tumores TP53, SMAD4 y BRCA2 aparece en las lesiones de mayor grado (PanIN-3). Es importante recordar que, aunque existe una secuencia temporal general de los cambios, la acumulación de múltiples mutaciones es más importante que la aparición en un orden espe...