Pancreas - Riassunto Patologia PDF

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anatomia patologica: pancreas...

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PANCREAS Il pancreas è un organo retroperitoneale orientato in senso trasversale, che si estende dalla C duodenale fino all’ilo della milza. I vasi adiacenti possono essere utilizzati come riferimento per suddividerlo in quattro parti: testa, collo, corpo e coda. Il dotto pancreatico principale o maggiore (dotto di Wirsung) drena il più delle volte nel duodeno, a livello della papilla di Vater; il dotto pancreatico accessorio (dotto di Santorini) si apre generalmente nel duodeno a livello di una papilla più piccola, separata, posta circa 2 cm più in alto (prossimalmente) rispetto alla papilla di Vater. Generalmente, il dotto pancreatico principale si anastomizza con il coledoco in prossimità della papilla di Vater, formando l’ampolla di Vater, un canale comune per il drenaggio biliare e pancreatico. Il pancreas deriva dalla fusione degli abbozzi dorsale e ventrale dell’intestino primitivo: corpo, coda e parte anterosuperiore della testa derivano dall’abbozzo dorsale; la parte posteroinferiore della testa deriva dall’abbozzo ventrale. È un complesso organo lobulato con due componenti distinte, esocrina ed endocrina. La componente esocrina produce gli enzimi digestivi e costituisce l’80-85% del pancreas; la componente endocrina è composta dalle isole di Langerhans, le cui cellule secernono insulina, glucagone e somatostatina e costituiscono l’1-2% dell’organo. Il pancreas esocrino è composto da cellule acinari (elementi epiteliali di forma piramidale, orientati in modo radiale intorno ad un lume centrale e che contengono granuli di zimogeno rivestiti da membrana e ricchi di enzimi digestivi), che producono gli enzimi necessari per la digestione, e da una serie di duttuli e dotti che convogliano le secrezioni al duodeno. L’autodigestione del tessuto pancreatico è prevenuta da diversi meccanismi: - la maggior parte degli enzimi viene sintetizzata come proenzimi inattivi (con l’eccezione di amilasi e lipasi) - nelle cellule acinari gli enzimi sono sequestrati all’interno di granuli di zimogeno rivestiti da membrana - l’attivazione dei proenzimi necessita della conversione del tripsinogeno, inattivo, in tripsina, attiva, per azione di una enteropeptidasi duodenale (enterochinasi). La tripsina trasforma i proenzimi per ottenere gli altri enzimi digestivi - nelle secrezioni degli acini e dei dotti sono presenti inibitori della tripsina, tra cui SPINK1 - le cellule acinari sono molto resistenti all’azione della tripsina, della chimotripsina e della fosfolipasi A

ANOMALIE CONGENITE AGENESIA Molto raramente, il pancreas può essere completamente assente, una condizione associata ad altre gravi malformazioni, in genere incompatibili con la vita. Le mutazioni omozigoti di PDX1, che codifica per un fattore di trascrizione determinante per lo sviluppo del pancreas, pare che siano alla base di questa condizione.

PANCREAS DIVISUM Rappresenta l’anomalia congenita più comune del pancreas ed è dovuta ad un difetto di fusione del sistema fetale di dotti degli abbozzi pancreatici dorsale e ventrale. Nei soggetti con questa condizione, il dotto di Wirsung è molto corto (1-2 cm) e drena soltanto una ridotta porzione della testa del pancreas attraverso la papilla di Vater. È stato ipotizzato che la stenosi relativa causata dalle abbondanti secrezioni pancreatiche, che passano attraverso la papilla minore, predisponga i pazienti allo sviluppo di pancreatite cronica. 1

PANCREAS ANULARE Si tratta di un collare di tessuto pancreatico normale che circonda completamente la seconda porzione del duodeno. Spesso si associa ad altre anomalie congenite e può manifestarsi nelle prime settimane di vita o nell’adulto con segni e sintomi di ostruzione duodenale (distensione gastrica e vomito).

PANCREAS ECTOPICO Tessuto pancreatico a localizzazione aberrante che si riscontra soprattutto a livello di stomaco, duodeno, digiuno, diverticolo di Meckel e ileo. Questi residui embrionali misurano da pochi millimetri ad alcuni centimetri di diametro e sono localizzati nella sottomucosa. Risultano composti da acini e ghiandole pancreatiche di aspetto normale con presenza occasionale di cellule di Langerhans. Il pancreas ectopico può infiammarsi e diventare dolente o sanguinare (raro).

PANCREATITE Infiammazione pancreatica associata a lesione del parenchima esocrino. Le manifestazioni cliniche possono variare da forme di lieve entità a processi infiammatori acuti potenzialmente fatali, mentre la durata della malattia può variare da una crisi transitoria ad un danno funzionale irreversibile. Nella forma acuta, la ghiandola può tornare alla normalità dopo la rimozione della causa scatenante; nella forma cronica, invece, si ha perdita irreversibile di parenchima pancreatico esocrino.

PANCREATITE ACUTA Si tratta di una lesione pancreatica parenchimale reversibile associata a flogosi; è abbastanza comune e presenta un rapporto maschi/femmine di 1:3 in pazienti con patologie delle vie biliari e di 6:1 in pazienti con etilismo. Quindi, malattie del tratto biliare ed etilismo rappresentano le cause più comuni di pancreatite acuta. Altre cause meno comuni sono: - ostruzione del sistema duttale pancreatico, causata da colelitiasi, tumori periampollari, pancreas divisum, coledococele (dilatazione cistica congenita del dotto biliare comune), la “sabbia” biliare e la parassitosi - farmaci - infezioni, tra cui la parotite - disordini metabolici (ipertrigliceridemia, ipercalcemia, iperparatiroidismo) - danno ischemico causato da shock, trombosi vascolare, embolia e vasculite - traumi - alterazioni ereditarie nei geni che codificano per gli enzimi pancreatici e i loro inibitori Pancreatite ereditaria È contraddistinta da attacchi ricorrenti di pancreatite grave che generalmente compaiono sin dall’infanzia. La maggior parte dei casi è causata da una mutazione autosomico dominante del gene per il tripsinogeno cationico (PRSS1). Queste mutazioni comportano l’esclusione di un meccanismo critico di sicurezza, alterando sulla molecola del tripsinogeno cationico un sito essenziale per il clivaggio della tripsina da parte della tripsina stessa (autoinattivazione). Quando questo sito è mutato, la tripsina diventa resistente al clivaggio da parte di un’altra molecola di tripsina, e se una piccola porzione di tale tripsina viene inappropriatamente attivata nel pancreas, può attivare altri proenzimi digestivi, portando allo sviluppo della pancreatite. Il gene SPINK1, invece, codifica per un inibitore pancreatico della tripsina che ne inibisce l’attività, prevenendo l’autodigestione del 2

pancreas da parte della tripsina stessa; quindi, una mutazione inattivante di questo gene può portare allo sviluppo di una pancreatite. La morfologia della pancreatite acuta varia da forme con una banale infiammazione ed edema a forme con necrosi grave ed estesa emorragia. Le alterazioni alla base sono: 1) danno microvascolare che causa l’edema 2) steatonecrosi prodotta dagli enzimi lipolitici 3) infiammazione acuta 4) distruzione proteolitica del parenchima pancreatico 5) distruzione dei vasi sanguigni con conseguente emorragia interstiziale Nella forma più lieve, la pancreatite acuta interstiziale, le alterazioni istologiche si limitano ad una lieve infiammazione, all’edema interstiziale e ad aree focali di steatonecrosi a carico del parenchima ghiandolare e del tessuto adiposo peripancreatico. Gli acidi grassi liberati dalla steatonecrosi si complessano con il calcio per formare sali insolubili che conferiscono alle cellule adipose il loro aspetto microscopico granuloso di colore blu. Una forma più grave, la pancreatite acuta necrotizzante, mostra necrosi del tessto pancreatico che interessa la componente acinare e duttale come anche le isole di Langerhans. Il danno vascolare può provocare anche un’emorragia del parenchima pancreatico; il pancreas presenta zone emorragiche rosso-nerastre frammiste ad aree di steatonecrosi giallo-biancastre e calcifiche. Nella maggior parte dei casi, la cavità peritoneale contiene un liquido sieroso scuro, leggermente torbido, in cui possono essere identificati globuli di grasso. Nella sua forma più grave, la pancreatite emorragica, un’estesa necrosi parenchimale si accompagna ad un’emorragia intraparenchimale diffusa. Le modificazioni anatomiche causate dalla pancreatite acuta suggeriscono la presenza di un’autodigestione del parenchima pancreatico scatenata da un’inappropriata attivazione degli enzimi pancreatici. Se attivata inappropriatamente, la tripsina può a sua volta attivare altri proenzimi come la profosfolipasi e la proelastasi, che successivamente degradano le cellule adipose e danneggiano le fibre elastiche dei vasi sanguigni. Inoltre, la tripsina converte la precallicreina in callicreina, chiamando in causa il sistema delle chinine e, attraverso l’attivazione del fattore di Hageman (fattore XII), la cascata coagulativa e il sistema del complemento. Così, l’infiammazione e la trombosi dei piccoli vasi vengono amplificate. Per questi motivi, l’attivazione inappropriata del tripsinogeno è un evento fondamentale nell’insorgenza della pancreatite acuta. Sono forse tre i meccanismi più importanti coinvolti nello sviluppo della pancreatite: 1) ostruzione del dotto pancreatico a causa di calcoli biliari o di “sabbia” biliare, incuneati nella regione dell’ampolla di Vater, che possono innalzare la pressione duttale intrapancreatica e portare all’accumulo di liquido ricco di enzimi nell’interstizio. Si sviluppa steatonecrosi locale e una reazione infiammatoria locale (data da varie citochine proinfiammatorie come IL-1β, IL-6, TNF, PAF e sostanza P prodotte dai tessuti danneggiati, dai miofibroblasti periacinari e dai leucociti) che determina edema interstiziale per alterazioni della permeabilità del microcircolo. 2) danno primario delle cellule acinari a causa di virus (come quello della parotite), farmaci e traumi pancreatici diretti 3) trasporto intracellulare difettoso di proenzimi all’interno delle cellule acinari, caratterizzato da un’inappropriata liberazione di proenzimi pancreatici all’interno di un compartimento intracellulare contenente idrolasi lisosomiali (con conseguente attivazione degli enzimi, distruzione dei lisosomi e rilascio degli enzimi attivati). L’etilismo cronico determina la secrezione di un succo pancreatico ricco di proteine, che porta alla formazione di precipitati proteici e all’ostruzione dei piccoli dotti pancreatici, causando pancreatite. Inoltre, l’alcool aumenta in via transitoria la secrezione pancreatica esocrina e la contrazione dello 3

sfintere di Oddi (la componente muscolare dell’ampolla di Vater) e ha effetti tossici diretti sulle cellule acinari. Il dolore addominale è il sintomo cardine della pancreatite acuta: si tratta di un dolore costante e intenso riferito alla parte superiore del dorso e occasionalmente associato a dolore riferito alla spalla sinistra. Il dolore è frequentemente accompagnato da anoressia, nausea e vomito. Il sospetto di pancreatite acuta viene in genere confermato dalla presenza di alti livelli plasmatici di amilasi e lipasi e dall’esclusione di altre cause di dolore addominale. La pancreatite acuta conclamata è un’emergenza medica: i pazienti presentano “addome acuto”, leucocitosi, emolisi, coagulazione intravascolare disseminata (CID), sequestro di liquidi, sindrome da distress respiratorio acuto e steatonecrosi diffusa; si possono verificare anche quadri di collasso vascolare periferico e shock con necrosi acuta dei tubuli renali. La terapia consiste nella “messa a riposo” del pancreas attraverso la totale sospensione dell’alimentazione e un’adeguata terapia di supporto con somministrazione di liquidi endovena e analgesia.

PANCREATITE CRONICA Patologia caratterizzata da flogosi del pancreas con distruzione del parenchima esocrino, fibrosi e, negli stadi finali, distruzione della componente endocrina della ghiandola. La principale differenza con la pancreatite acuta sta nel deterioramento irreversibile della funzione pancreatica, elemento caratteristico della pancreatite cronica. La causa di gran lunga più frequente di pancreatite cronica è l’etilismo cronico e i pazienti sono di solito maschi di mezza età. Altre cause meno comuni comprendono: - ostruzione cronica del dotto pancreatico da pseudocisti, calcoli, traumi, neoplasie, pancreas divisum; si osserva spesso la dilatazione del dotto pancreatico - pancreatite tropicale - pancreatite ereditaria - mutazioni del gene CFTR, che causano la fibrosi cistica. Queste mutazioni riducono la secrezione di bicarbonato da parte delle cellule del dotto pancreatico, promuovendo la formazione di tappi proteici e lo sviluppo della pancreatite cronica Quasi tutti i soggetti con ripetuti episodi di pancreatite acuta sviluppano in seguito pancreatite cronica. Forse la pancreatite acuta può innescare una sequenza caratterizzata da fibrosi perilobulare, distorsione duttale e alterazione della secrezione pancreatica; col passare del tempo e dopo molteplici episodi, ciò può portare alla perdita del parenchima pancreatico e a fibrosi. Tra gli eventi che concorrono allo sviluppo della pancreatite cronica abbiamo: 1) ostruzione duttale da concrezioni, data da formazione di tappi proteici per aumento della componente proteica nelle secrezioni pancreatiche; questi tappi possono calcificare, dando origine a calcoli di carbonato di calcio che possono ostruire ulteriormente i dotti pancreatici e contribuire allo sviluppo della pancreatite cronica 2) effetti tossici sulle cellule acinari (ad esempio dati dall’alcool) 3) stress ossidativo, come quello alcool-indotto, che può generare radicali liberi nelle cellule acinari, favorendo la fusione dei lisosomi con i granuli di zimogeno, la necrosi delle cellule acinari, l’infiammazione e la fibrosi. Nella pancreatite cronica si nota una prevalenza delle chemochine profibrogeniche, come il TGFβ e il PDGF, i quali inducono l’attivazione e la proliferazione di miofibroblasti periacinari (cellule stellate del pancreas), che determinano la deposizione di collagene e infine fibrosi. Morfologicamente, la pancreatite cronica è caratterizzata da fibrosi parenchimale, riduzione del numero e delle dimensioni degli acini con relativo risparmio delle isole di Langerhans e dilatazione di grado variabile dei dotti pancreatici. Queste alterazioni, in genere, sono accompagnate da infiltrato infiammatorio cronico che circonda lobuli e dotti. I dotti intralobulari e 4

interlobulari appaiono frequentemente dilatati, con tappi proteici al loro interno. L’epitelio duttale può essere atrofico o iperplastico, oppure presentare una metaplasia squamosa e possono essere evidenti concrezioni duttali. La perdita delle strutture acinari è una caratteristica costante, mentre le isole di Langerhans risparmiate restano intrappolate nel tessuto sclerotico e possono fondersi e apparire ingrandite (alla fine scompaiono anche esse). Il pancreas appare di consistenza dura, talvolta con dotti estremamente dilatati ed evidenti concrezioni calcifiche. La pancreatite sclerosante linfoplasmacitica (pancreatite autoimmune) è una forma distinta di pancreatite cronica, caratterizzata da un infiltrato cellulare infiammatorio misto dotto-centrico, venulite ed un maggior numero di plasmacellule produttrici di IgG4; può clinicamente mimare il cancro pancreatico e risponde alla terapia steroidea. La pancreatite cronica può essere associata a episodi ripetuti di dolore addominale di intensità moderata, con attacchi ricorrenti di dolore lieve o con dolore persistente a localizzazione addominale e dorsale; la malattia può essere completamente silente fino allo sviluppo di insufficienza pancreatica e del diabete mellito, causato dalla distruzione concomitante delle isole di Langerhans. Si possono avere anche attacchi ricorrenti di ittero o una sintomatologia dispeptica; le crisi possono essere scatenate dall’abuso di alcool, da pasti molto abbondanti o dall’uso di oppiacei e di altri farmaci che aumentano il tono dello sfintere di Oddi. Si possono sviluppare quadri di grave insufficienza pancreatica esocrina e di malassorbimento cronico, così come di diabete mellito. Da un punto di vista sierologico, si riscontra anche l’aumento della fosfatasi alcalina (oltre che di amilasi e lipasi).

CISTI NON NEOPLASTICHE CISTI CONGENITE Si ritiene che siano il risultato di uno sviluppo anomalo dei dotti pancreatici. Sono generalmente uniloculari, a parete sottile e variano da lesioni microscopiche a lesioni di 5 cm di diametro. Sono rivestite da epitelio cuboidale, uniforme e lucente oppure, se la pressione intracistica è elevata, da uno strato cellulare di epitelio completamente atrofico; sono racchiuse in una sottile capsula fibrosa e sono piene di liquido sieroso chiaro. Le cisti congenite possono essere sporadiche, oppure parte della malattia renale policistica autosomica dominante e della malattia di Von Hippel-Lindau.

PSEUDOCISTI Rappresentano il 75% circa delle lesioni cistiche pancreatiche. Si tratta di raccolte localizzate di materiale necrotico-emorragico ricco di enzimi pancreatici. Queste cisti mancano di un epitelio di rivestimento e generalmente originano dopo un episodio di pancreatite acuta, spesso nel quadro di una pancreatite alcolica, ma anche i traumi addominali possono causarle. Di solito, le pseudocisti sono solitarie e possono essere situate all’interno del parenchima pancreatico oppure, più comunemente, interessare la borsa omentale o trovarsi nel peritoneo tra stomaco e colon trasverso oppure tra stomaco e fegato (possono essere anche sottodiaframmatiche). Esse derivano dal drenaggio di aree di steatonecrosi emorragica peripancreatica, rivestite da tessuto fibroso. Si compongono di norma di un’area centrale di materiale necrotico-emorragico ricco di enzimi pancreatici, circondato da pareti fibrose di tessuto di granulazione prive di epitelio; le dimensioni del loro diametro possono variare da 2 a 30 cm. Molte pseudocisti si risolvono spontaneamente, mentre altre possono infettarsi per via secondaria e, quelle più grosse, possono comprimere o persino perforare le strutture adiacenti.

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NEOPLASIE NEOPLASIE CISTICHE Costituiscono meno del 5% di tutti i tumori pancreatici. Il cistoadenoma sieroso è una neoplasia cistica benigna costituita da cellule cuboidali ricche di glicogeno, che circondano piccole cisti (1-3 mm) contenenti un liquido chiaro, acquoso, color paglia. Sono due volte più frequenti nelle donne e si manifestano in genere nella settima decade di vita con sintomi aspecifici come il dolore addominale; possono presentarsi anche come masse addominali palpabili. La resezione chirurgica è risolutiva nella stragrande maggioranza dei casi. Il tumore cistico mucinoso può essere benigno o maligno e colpisce quasi esclusivamente le donne; può anche essere associato a carcinoma invasivo. Origina abitualmente nel corpo o nella coda del pancreas e si presenta come una massa non dolente, a lento accrescimento. Le cisti sono più voluminose di quelle che si formano nel cistoadenoma sieroso, sono piene di materiale mucinoso spesso e compatto, sono rivestite di un epitelio colonnare mucinoso e si associano a stroma denso simile a quello ovarico. Il modo migliore per distinguere la forma completamente benigna (cistoadenoma mucinoso) dalla sua controparte maligna (adenocarcinoma invasivo associato a tumore cistico mucinoso) è l’esame istopatologico dopo completa resezione chirurgica. Le neoplasie mucinose papillari intraduttali (IPMN) sono tumori intraduttali mucosecernenti. Le IPMN insorgono più frequentemente negli uomini e interessano più spesso la testa del pancreas rispetto alla coda. Due caratteristiche sono utili per distinguere le IPMN dal tumore cistico mucinoso: - le IPMN sono prive del denso stroma “ovarico” che si osserva nel tumore cistico mucinoso - le IPMN interessano i dotti pancreatici più grandi, mentre il tumore cistico mucinoso non ha alcun rapporto con il sistema pancreatico duttale. Come per il tumore cistico mucinoso, le forme benigne di IPMN si distinguono da quelle maligne per la mancanza di invasione tissutale. Il tumore solido-pseudopapillare è raro e si presenta soprattutto nelle giovani donne. Si tratta di masse ampie, ben circoscritte, che presentano un’alternanza di aree solide e cistiche. Le aree cistiche sono piene di detriti emorragici e, all’...