18. Antagonistas adrenérgicos PDF

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Fármaco 02-05 Resumen clase anterior: Hablamos de los agonistas adrenérgicos, principalmente sus características. ¿Para qué sirven los agonistas adrenérgicos que vimos? En shock hipovolémico, cardiogénico, anafiláctico, séptico. ¿Qué otro uso le damos a estos fármacos? En producción de midriasis, co...

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Fármaco 02-05 Resumen clase anterior: Hablamos de los agonistas adrenérgicos, principalmente sus características. ¿Para qué sirven los agonistas adrenérgicos que vimos? En shock hipovolémico, cardiogénico, anafiláctico, séptico. ¿Qué otro uso le damos a estos fármacos? En producción de midriasis, como descongestionantes, en asma y EPOC, antiespasmódico, en hipertensión arterial, en glaucoma, en hipotensión ortostática. Todos esos usos, mediados por cada uno de los receptores. Entonces hoy tenemos que ver antagonistas adrenérgicos. Les recuerdo que vimos; epinefrina, norepinefrina, nafazolina, xilometazolina, antazolina, fenilpropanolamina, midodrina, metildopa, brimonidina, efedrina, pseudoefedrina, isoprotenerol, dobutamina, dopamina, salbutamol, salmeterol, formoterol, etc (básicamente todos los de la clase anterior). [Alguien preguntó por la guía clínica de Miastenia Gravis, el profe dijo que sólo entraría piridostigmina (ver arsenal) y que con la clase es suficiente]

Antagonistas adrenérgicos Vamos a ver más antagonistas α y β. Al bloquear α1 se genera vasodilatación, en general todos estos fármacos se utilizan para la hipertensión arterial (HTA), todo bloqueador adrenérgico lo primero que hay que pensar es HTA. Hay diferencias entre ellos y las vamos a mencionar. No vamos a ver HTA (no se ve losartán y enalapril), sí podría preguntar en la prueba cuál tratamiento podría ser más adecuado según sintomatología. Receptores α1 generan vasodilatación (luego vamos a ver distintos tipos de vasodilatación; coronaria, arterial, venosa), estos son principalmente de vasodilatación arterial. En la presión arterial hay dos componentes principales; el gasto cardíaco y la resistencia vascular periférica. Por lo tanto, al bloquear α-1 lo que hacemos es modular la resistencia vascular periférica, generando como efecto reflejo un aumento del gasto cardíaco, por ende, estos fármacos podrían generar un cierto grado palpitaciones, eventualmente taquicardia. Por otra parte; asociada a esta vasodilatación podríamos tener como efecto adverso hipotensión ortostática. Los α1 tienen una consideración muy importante, que es el efecto de primera dosis. El sistema no está preparado para la disminución de la resistencia vascular periférica, por ende, si yo administrase la dosis “completa”; ejemplo 4 mg de Doxazosina, lo más probable es que genere hipotensión. El sistema depende demasiado de la resistencia vascular periférica en un comienzo, luego el paciente se adecúa. ¿Qué implica esto en la terapia? Que las primeras dosis, los primeros días, el paciente debe utilizar un tercio o la mitad del medicamento, si usa la dosis completa sí o sí va a tener hipotensión. Ahora, esta adecuación es sumamente rápida, ya más o menos al tercer día se adecúa y puede partir el tratamiento completo.

Independiente del medicamento específico, todos los antagonistas α1 adrenérgicos, tienen este efecto de primera dosis. ¿Qué ventaja poseen los α1? Mejoran el perfil lipídico, disminuyen los triglicéridos, el colesterol LDL y aumentan HDL. Y aquí algo importante; cuando un paciente tiene dislipidemia, estos tratamientos son antihipertensivos, la dislipidemia se trata por otra parte. Obviamente si el tratamiento hipertensivo colabora en mejorar la dislipidemia, va a ser un tratamiento viable, pero no quiere decir que trate dislipidemia. Para eso requiere atorvastatina. Los β bloqueadores son uno de los grupos principales en el tratamiento de la HTA y también de la insuficiencia cardiaca. Este esquema hace referencia a los β adrenérgicos de primera, segunda y tercera generación. Los de

primera generación por definición son inespecíficos y, por ende, bloquean tanto a β1 como β2, eso implica que están contraindicados en pacientes con asma y EPOC, porque generarían broncoconstricción. Entonces, por ejemplo, no se puede usar propanolol  en estos pacientes. Por otra parte, los de segunda generación se caracterizan por ser selectivos por β1. Acá clásico ejemplo es el atenolol, un fármaco selectivo, aun cuando no es específico. Por ende, entre sus efectos adversos podríamos ver broncoespasmos. Según estos autores (no entiendo los nombres) se hace la salvedad de incorporar la tercera generación, que está compuesta principalmente por carvedilol y en menor cantidad por nebivolol . ¿Cuáles son las características de estos dos fármacos? Son antagonistas competitivos, pero en el caso del nebivolol no sólo es antagonista competitivo, sino que además, induce la producción de óxido nítrico (NO), generando vasodilatación que beneficiaría al paciente, para disminuir su presión arterial. Mientras que el carvedilol

es un antioxidante, por lo tanto, entendiendo que la mayoría de las patologías cardiovasculares están relacionadas con un estrés oxidativo; la disminución de las especies reactivas del oxígeno (ROS), sería interesante para disminuir la progresión de la enfermedad. De acuerdo a estas propiedades anexas al simple bloqueo del receptor β1 u otros, es que se clasifican como de tercera generación. [Alguien pregunta si se podrían mezclar antagonistas adrenérgicos de 2da y 3ra generación] No se podrían mezclar, porque la bradicardia podría ser muy intensa. Sería muy perjudicial, porque generarías un latido muy largo del corazón y la probabilidad de bradicardia o bradiarritmia sería muy intensa. Los de primera generación son perfectamente útiles en pacientes sin asma ni EPOC, disminuyen la presión y si bloquea β2 en estos pacientes; “da lo mismo”. Existen salvedades. Respecto a los α1, todos los β bloqueadores empeoran el perfil lipídico. Generan hipertrigliceridemia, aumentan el colesterol, disminuyen el HDL. Eso está dado sólo por receptores β adrenérgicos, entonces entre bloquear α o bloquear β, prefiero bloquear α. La efectividad mayor viene dada por bloqueo de β. Ojo con eso. La segunda salvedad es que en general los no selectivos de primera generación tienen mayor liposolubilidad y atraviesan BHE. Noradrenalina es excitatorio para el SNC, si bloqueo la acción noradrenérgica en SNC, llevo a sedación-somnolencia. Serviría para ansiedad, aunque no es una indicación terapéutica. El propanolol tiene propiedades ansiolíticas, pero claramente no se usa para eso, no está aprobado. Los de segunda y tercera generación no tienen esa propiedad de ser liposolubles y tienden a ser periféricos, sin efectos en SNC. Activación de receptor β1 es inótropo y cronótropo (aumenta la fuerza y frecuencia cardíaca) positivo. β bloqueadores tienen efecto contrario. Me interesa generar efecto cronótropo negativo en pacientes que tengan taquiarritmias. Los α1 bloqueadores son antihipertensivos, los β bloqueadores son antihipertensivos y antiarrítmicos. Angina de pecho; principalmente porque hay un desbalance entre el consumo y la entrega de O2, si no logro aumentar la entrega de O2 al menos reduzco el consumo bajando el gasto cardiaco, justamente el efecto que generan estos fármacos, cronótropo e inótropo negativo. Todos los β bloqueadores funcionan en angina de pecho, HTA y arritmias de cualquier tipo. En arritmias hay diferencias, las veremos después. [¿Si baja el gasto cardiaco el efecto compensador aumentaría?]No, no hay vasoconstricción refleja. ¿Se debería usar β bloqueador en paciente con insuficiencia cardíaca? Si. Se utilizan 4; carvedilol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol. Los pacientes estadío 2 comienzan a usar betabloqueadores, porque repercute en su sobrevida. Si nosotros consideramos la HTA en la insuficiencia cardiaca, existe una sobrecarga cardiaca que es lo que lleva a esta descompensación. Cuando baja el GC se activa el simpático, para generar vasoconstricción y eventualmente aumentar la liberación de adrenalina, de manera de generar una estimulación cardiaca y recuperar la presión arterial. El problema es que el paciente tiene un

desbalance, una destrucción de los cardiomiocitos, no es que haya un desbalance agudo, sino que es crónico. Cuando se genera la secreción de adrenalina y noradrenalina, activando el receptor β1 en el riñón, se genera liberación de renina; el sistema adrenérgico se conecta con el sistema renina angiotensina aldosterona en el riñón. Entonces cuando activamos el receptor β1; se secreta renina que se va a transformar en angiotensina II y eventualmente a aldosterona, que es el principal factor de crecimiento del cardiomiocito, puede haber hipertrofia. Esta hipertrofia es descompensada, por ende, eventualmente el cardiomiocito muere y eso obviamente va disminuyendo la capacidad contráctil del corazón. El problema es que todo mecanismo compensatorio, lo único que genera en un paciente con insuficiencia cardíaca es empeorar la situación; el corazón sigue creciendo para compensar el bajo volumen eyectado y la baja presión arterial. pero ese intento de compensación sólo empeora la situación. Entonces bloquear la acción adrenérgica y de forma indirecta el eje renina angiotensina aldosterona es importante. Es fundamental para detener la progresión de la enfermedad, por lo tanto los β bloqueadores sí son incorporados. Los β bloqueadores están contraindicados en pacientes descompensados, porque van a tener bradicardia y si le doy β bloqueador aumenta la bradicardia, “lo mato”. Los β bloqueadores son de primera línea en pacientes con cardiopatías (como lo son losartán y enalapril en pacientes con HTA), para intentar disminuir el GC. Paciente con post infarto por ejemplo. Se puede complementar con losartán, enalapril, pero los β bloqueadores son lo fundamental. El empeoramiento del perfil lipídico que provocan los β bloqueadores pasa a segundo plano, lo puedes tratar con atorvastatina, hipoglicemiantes, se puede regular. Lo que nos importa es la parte cardiovascular. ¿Es un defecto de los β bloqueadores? totalmente de acuerdo, pero el beneficio que otorgan es mucho mayor. Entonces vamos a utilizar β bloqueadores en: angina de pecho, hipertensión, arritmias e insuficiencia cardiaca. Efectos adversos por β bloqueadores (además de la parte lipídica y posible broncoconstricción): Bradicardia ● Hipotensión ● Asociado al déficit en el flujo sanguíneo también se ven extremidades frías; el paciente experimenta mucho frío, eso está dado principalmente por el β1, así que se podría dar en cualquiera. ● Sedación, somnolencia, eventualmente un efecto hipnótico o ansiolítico, esto principalmente en los inespecíficos por su liposolubilidad. * Efecto adverso salbutamol (además de los efectos respiratorios y el efecto cardiaco): infecciones respiratorias e hiperglicemia. ● Hipoglicemia; no la generan pero el β bloqueador inhibe el ajuste fisiológico del hígado, prolongan la hipoglicemia de origen fisiológico. ¿En qué situación fisiológica de un paciente no diabético podría ser perjudicial esa hipoglicemia? En ejercicio. Si hay un paciente hipertenso y diabético, la primera línea del tratamiento son losartán y enalapril, porque además de mejorar la presión arterial, aumentan la sensibilidad a insulina. Pero eso lo vamos a ver a profundidad cuando veamos HTA.

¿Qué otro problema presentan los β bloqueadores? en la mayor parte de los casos su efecto se da tanto en forma basal como en casos circunstanciales. ¿A qué voy con esto? cuando el paciente utiliza propanolol, bisoprolol, atenolol; baja el GC cuando el paciente está en “viendo tele” y también cuando el paciente hace ejercicio. Obviamente esto es beneficioso en ambos casos, pero viendo tele el paciente experimenta extremidades frías, fatiga, cansancio, asociado a la disminución del GC. En algún momento se utilizaron fármacos como el pindolol , que tienen actividad intrínseca (k3), por ende se comportan como agonistas parciales. Si recordamos, los agonistas parciales actúan como antagonistas para agonistas completos, interfieren en la acción y reducen la eficacia. Entonces la gracia del pindolol era que en situaciones normales, basales, no se generaban tantos malestares. Pero en las situaciones inducidas, como el ejercicio sí se lograba regular el aumento del gasto cardiaco. El problema es que claramente pindolol no baja la presión arterial tanto como un antagonista competitivo. Porque igual se genera algún grado de activación. Por eso hoy no son siquiera considerados en el tratamiento de estos pacientes. Entonces, lo que queremos contrarrestar principalmente es la vasoconstricción por α1 y el efecto cronótropo e inótropo positivo por receptor β. Consideraciones - Interacción con AINEs Liberación de renina: está mediada por dos factores muy importantes, primero el receptor β1, pero además tenemos que las prostaglandinas favorecen la liberación de renina. Entonces cuando un paciente está usando propanolol o bisoprolol, cualquier antagonista β1 adrenérgico o losartán (bloquea acción de angiotensina II) o enalapril ( IECA: bloquea la formación de angiotensina II, genera tos, no se usa en asmáticos), en el riñón se bloquea ese receptor, no se secreta renina y eso contribuye a la disminución de la presión arterial. Cuando un paciente usa un AINEs disminuye la producción de prostaglandinas y por ende, de la renina. Entonces si antes el 100% de la disminución de renina era gracias al β bloqueador, ahora es sólo el 70%, el otro 30% es por los AINEs. El efecto total probablemente se mantenga, pero el β bloqueador o antihipertensivo “comparte” la reducción de renina. No es ni perjudicial ni beneficiosa, se mantiene el efecto hipertensivo pero se atribuye a ambos. Losartán (bloquea acción de angiotensina II) y enalapril (bloquea formación de angiotensina II) “nefroprotectores”. - Antihipertensivos y diuréticos: potencian el efecto, puede ser beneficioso o no, dependiendo del paciente. - Hipoglicemiantes: los β bloqueadores potencian su efecto porque bloquean la regulación de glicemia en hígado. - Simpatomiméticos.

Antagonistas α

● Prazosina: Selectivo por α1. Si yo bloqueo α 2 tengo vasoconstricción, genera liberación excesiva de noradrenalina, porque se pierde feedback negativo y la noradrenalina genera vasoconstricción. Prazosina genera vasodilatación, es la que menos se usa porque tiene corta vida media. Alto metabolismo hepático; son bastante liposolubles, aun cuando no atraviesan bien la BHE, por lo tanto tienen alto metabolismo hepático, principalmente liberación biliar. Todos tienen efecto de primera dosis, o sea, la necesidad de reducir a ⅓ o la ½ al menos las dos primeras dosis, para evitar hipotensión marcada. ●

Doxazosina: el Cardura de Pfizer. Genera vasodilatación. Disminuye colesterol, LDL, los triglicéridos. En general tiene mayor vida media, por eso se usan este y terazosina que en teoría son iguales. Efectos adversos: hipotensión asociada a la vasodilatación periférica, edema periférico, palpitaciones y eventualmente taquicardia de forma refleja. Insuficiencia hepática.

Terazosina: básicamente lo mismo que doxazosina . Insisto en que pese a los efectos que tienen sobre el colesterol, no son tratamiento para dislipidemia. Son antihipertensivos, pero pese a todo son de última línea, junto con la metildopa se meten todos al mismo saco y son de última línea porque tenemos opciones más seguras y efectivas. Entonces; generamos vasodilatación periférica ¿Qué otra patología es importante? La hiperplasia prostática benigna. La única que no tiene que ver nada con la parte cardiovascular. La próstata crece en forma benigna y no todos los pacientes son candidatos a cirugía, pero el problema es que la contracción lleva a una obstrucción y el paciente no puede orinar. ¿Quién media esta contracción? el receptor α1A. Por lo tanto tenemos un antagonista selectivo por este receptor, en la próstata, que es la tamsulosina . ●

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Tamsulosina: antagonista específico para α1A que está en próstata. Este no se usa en hipertensión (pero como bloquea alfa1 tiene el riesgo de generar hipotensión). Solo mejora sintomatología, no afecta progresión. Se pueden usar los dos anteriores, pero es mejor tamsulosina . Próstata crece por dihidrotestosterona.

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Dutasterida: La tamsulosina solo mejora la sintomatología, por ningún motivo previene la progresión de la enfermedad. Próstata crece por hormona dihidrotestosterona (razón por la cual también hombres quedan calvos), la testosterona pasa a dihidrotestosterona por la acción de la 5 alfa reductasa. Dutasterida bloquea esta enzima, se reduce la DHT y próstata deja de crecer. La tamsulosina siempre va combinada con Dutasterida o Finasterida. Duodart (Dutasterida + Tamsulosina).

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Finasterida: Es lo mismo que la Dutasterida, pero tiene 2 dosis: 1 mg (para calvicie) y 5 mg (hiperplasia prostática benigna). También se usa en cáncer prostático.

Antagonistas B Vamos a ver las distintas generaciones, pero todos son cronótropos e inótropos positivos. La capacidad de generar este bloqueo ¿un fármaco selectivo por beta 1 puede ser utilizado en un paciente asmático? Depende de la complejidad del paciente, aunque no está recomendado. Propanolol: inespecíficos, de primera generación. Liposoluble, atraviesa BHE por lo que genera sedación, somnolencia y depresión. Todos los Betabloqueadores disminuyen renina, todos son tratados como hipertensivos, antiarrítmicos o angina de pecho. Efecto prolongado. RAM: Los alfa y beta presentan disfunción sexual (impotencia, disminución de líbido). También hipotensión, bradicardia, depresión, broncoespasmo, bloqueo atrioventricular, entre otros. Estos fármacos en general potencian el sistema colinérgico, aumentando el metabolismo gástrico. Se combina con Sertralina porque tiene efecto rápido como ansiolítico, entonces al cabo de 3 semanas hace efecto la sertralina y se suspende el propanolol. ●

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Timolol: Al igual que Carbacol, Pilocarpina y Brimonidina son todos tratamientos para glaucoma. Igual que el propanolol es inespecífico, por lo tanto es más liposoluble (a pesar de aplicarse local, podría generar efecto sistémico sobre todo en los viejitos). Vida media mayor y también su acumulación. Regula sequedad, visión borrosa.

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Sotalol: Beta bloqueador bastante potente. El único que se utiliza como antiarrítmico ventriculares o supraventriculares (de la misma familia que la amiodarona).

Atenolol: Beta 1 selectivo para hipertensión, angina de pecho. Contraindicado en insuficiencia cardiaca. Cuando utilizo un antagonista puedo generar supersensibilización, tengo que retirar paulatinamente porque agonista tendría mayor acción en los receptores y puede generar efecto rebote. RAM: Bradicardia, extremidades frías, cansancio, fatiga, depresión, entre otros. (si con agonistas genero tolerancia, con antagonistas genero supersensibilización) ●

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Bisoprolol: Muy selectivo, larga vida media. Está probado para insuficiencia cardiaca pero contraindicado en insuficiencia cardiaca en descompensados (bradicardia). Muy selectivo, larga vida media. RAM: los mismos. Siempre vamos a encontrar broncoespasmos sea selectivo o no.

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Metoprolol : Antihipertensivo, antiarrítmico (vía IV), pero es uno de los más potentes en casos de fibrilación auriculares. Su ventaja es que es de corta vida media y eso permite recuperar rápidamente al paciente, o sea se lo doy para estabilizar y después tengo 4-6 horas para hacer diagnóstico y ver el tratamiento crónico (lo mismo pasa con Captopril en caso de hipertensión).

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Nebivolol: 3ra generación. Agonista beta 3 capaz de inducir por óxido nítrico sintasa que lleva al aumento del óxido nítrico. Además es uno de los más selectivos por beta 1, por lo que la incidencia de broncoespasmos es mucho menor. Se usa en tratamientos de hipertensión, insuficiencia, antiarrítmico, también es vasodilatador que ayuda a contribuir de mayor forma la presión arterial o angina de pecho.

En resúmen: 1º generación = Fármacos totalmente inespecíficos: bloquean tanto beta 1 como beta 2 (Timolol) 2º generación = Fármacos selectivos solo por beta 1 ( Metoprolol, atenolol) 3º generación = Pueden ser selectivos o no selectivos, pero la ventaja que tienen es que incorporan propiedades adicionales. No solo se comportan como antagonistas, en un punto se comportan como agonistas. Ej: El Nebivolol por acción de beta 3 genera vasodilatación (por producc...