18.1 Stamp Vitamina A PDF

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VITAMINA A RETINOLO Il Retinolo (vit. A1) è un alcol a 20C. È costituito da: - un anello β-iononico (derivato dal cicloesano) essenziale per l’attività - da una catena laterale polinsatura, di tipo isoprenoide, con doppi legami coniugati (cioè intervallati da un legami singolo) tutti trans. Nei pesci di acqua dolce troviamo la vit. A2 (3-deidroretinolo): ha un doppio legame tra le posizioni 3 e 4 dell’anello.  Vit. A1 (retinolo) e vit. A2 (3-deidroretinolo) sono vitameri, cioè composti distinti che esplicano la stessa azione vitaminica NB: per la presenza di un elevato numero di doppi legami sono particolarmente suscettibili alla perossidazione  soppressione dell’attività vitaminica

 Vitamina A e pro-vitamina A sono tutti composti di natura isoprenoide.

CAROTENOIDI I carotenoidi sono precursori della vitamina A. Il più abbondante è il β-carotene.  Presenti nei vegetali in verdure di colore: o giallo/arancio (carote, zucca, pomodori) o verde scuro (broccoli, spinaci)

Nell’enterocita il β-carotene viene convertito in retinale dalla β-carotene diossigenasi (o 15,15’- monossigenasi)  I carotenoidi possiedono due anelli β-iononici, chimicamente corrispondenti a due molecole di retinolo  La conversione di β-carotene/ retinolo è poco efficiente, si considera un rapporto finale di 12:1 (β-carotene/retinolo) Una molecola di β-carotene subisce, nell’intestino tenue, una scissione ossidativa per azione della β-carotene diossigenasi che produce di 2 molecole di retinale. Negli enterociti il retinale viene: o Ossidato ad acido retinoico o Ridotto a retinolo  Retinolo, come tutte le vitamine liposolubili, può essere ottenuto direttamente con la dieta (da fonti animali) o può essere sintetizzato a partire dal precursore β-carotene, proveniente da fonti vegetali

VITAMINA A  Fonti alimentari - Animali: olio di fegato di pesce, latte, burro, uova - Vegetali: verdure di colore giallo-rosso (carote,pomodori) e verdure scuro (spinaci, insalata)  Depositi - Fegato (cellule stellate o di Kupffer) - Tessuto adiposo (300-900 mg, sotto forma di estere, forma non tossica)  Fabbisogno: o,7 mg di retinolo/die (adulto)

L’assorbimento necessita di acidi biliari: 1. Con la dieta sono introdotti esteri del retinolo (di origine animale) e caroteni (di origine vegetale) 2. Nel lume intestinale gli esteri del retinolo: 2.1sono idrolizzati da un’esterasi (retinolo+ acidi grassi) 2.2sono captati dall’enterocita (intestino tenue) e riesterificati  Il β-carotene è assorbito come tale (con < efficienza del retinolo) 3. Nell’enterocita, il β-carotene, viene scisso in 2 molecole di retinale (β-carotene diossigenasi) che sarà ridotto a retinolo (retinale reduttasi NADP-dipendente).  Nell’enterocita il retinolo è esterificato con acidi grassi a catena lunga ed è trasportato nel fegato (chilomicroni) dove si deposita, in attesa di essere utilizzato altrove.

Nelle cellule, la vit. A è legata ad una proteina: la proteina cellulare di legame per il retinolo (CRBP), particolarmente rappresentata nel fegato.  Il legame alla proteina rende la vitamina A NON tossica

Trasporto del retinolo La vit. A, giunta nel fegato con i chilomicroni, è immagazzinata sottoforma di retinolo e i suoi esteri (retinolo palmitato), legati alla CRBP.  Dal fegato, il retinolo è trasportato ai tessuti extraepatici legato ad una proteina plasmatica, la Retinol Binding Protein (RBP)  Il retinolo sarà captato dai tessuti ed immagazzinato legato alla CRBP. RBP (Proteina plasmatica di legame del retinolo) -

Proteina plasmatica, sintetizzata del fegato Contiene un barile β costituito da 10 catene antiparallele consecutive Trasporta la vitamina A dal fegato (deposito) ai tessuti utilizzatori (dove verrà degradata)  Il complesso RBP-retinolo nel plasma si lega alla prealbumina che ne impedisce la perdita a livello renale.  Quando RBP-retinolo è riconosciuto da recettori di superficie sulle cellule, il retinolo viene rilasciato.

[nel plasma]: 30-50 ug

FUNZIONI DELLA VITAMINA A     

Visione (11-cis-retinale) Differenziazione e proliferazione cellulare (acido retinoico) Crescita del tessuto osseo Funzione immunitaria Attivazione dei geni soppressori dei tumori Visione

Nelle piante, i caroteni hanno una funzione fotorecettrice: assorbono la luce visibile per favorire la fotosintesi clorofilliana Negli animali, la Vit. A è un componente dei fotorecettori presenti nei coni e bastoncelli:  Bastoncelli sono deputati alla percezione della luce crepuscolare  Coni sono deputati alla percezione della luce piena e dei colori I fotorecettori sono costituiti dal complesso OPSINE+ retinale.  Nei bastoncelli c’è una sola opsina che, legandosi al retinale, forma la rodopsina

 Nei coni sono presenti 3 proteine (opsine) che, legate al retinale, costituiscono i recettori del blu, rosso, verde NB: il retinale si lega alle opsine SOLO nella forma 11-cis.retinale

Tale legame si realizza tra il gruppo aldeidico del retinale 11-cis ed il gruppo ε-amminico di un residuo di lisina dell’opsina (base di Schiff, gruppo funzionale =C=N).  Isomerizzazione del retinale da alltrans ad 11-cis-retinale avviene ad opera della retinale isomerasi

Nei bastoncelli, quando la rodopsina (opsina+ 11-cis-retinale) è esposta alla luce:

Durante questi eventi si generano potenziali elettrici che il nervo ottico trasmette all’encefalo. Nei coni avvengono reazioni simili, responsabili della visione a colori. La rigenerazione dell’11-cis retinale avviene al buio.

ACIDO RETINOICO (AR) È la forma ossidata della vitamina A: deriva dall’ossidazione del retinale ad acido (retinale deidrogenasi) [reazione irreversibile]. Ha funzione: - Vitaminica solo parziale perché non può essere riconvertito in retinale/retinolo - Ha funzione ormonale (agisce tramite recettori nucleari) - AR regola espressione di geni coinvolti nella crescita e nel differenziamento cellulare  Regola proliferazione e differenziamento cellulare e lo sviluppo embrionale  Nell’adulto sostiene accrescimento e differenziamento dei tessuti epiteliali (cute, epitelio della cornea, epiteli di polmoni e trachea) e del sistema immunitario - È usato nel trattamento dell’acne e della psoriasi (acido 13-cis-retinoico)

È trasportato alle cellule legato all’albumina o ad una specifica proteina (Retinoic Acid Binding Protein, RABP). Esistono 2 forme di acido retinoico, entrambe attive biologicamente:  9-all-trans  9-cis Recettori per l’acido retinoico Tutte le cellule hanno un recettore nucleare per acido retinoico, e questi recettori appartengono a due famiglie: o RAR, il cui ligando è l’acido retinoico ‘tutto-trans’ o RXR il cui ligando è l’acido 9-cis-retinoico  Le proteine con funzione di recettori dell’acido retinoico appartengono alla superfamiglia dei regolatori della trascrizione comprendenti anche i recettori degli ormoni steroidei, degli ormoni tiroidei e dell’1,25-diidrossicolecalciferolo. Si formano: - Soprattutto eterodimeri RAR/RXR, che si legano al DNA - Recettori RXR formano eterodimeri anche con altri recettori nucleari (Vit. D3) e si legano ai “Response Elements” di tali recettori. Il complesso attivo (ac.retinoico/recettore): 1. Interagisce con la cromatina 2. Lega specifiche sequenze di DNA (Retinoic Acid Response Element, RARE) 3. Stimola la trascrizione di specifici RNA che codificano per proteine con svariate funzioni fisiologiche: o regolazione del differenziamento o regolazione della proliferazione o regolazione dello sviluppo embrionale

CARENZA O ECCESSO DI VITAMINA A E ACIDO RETINOICO Nell’adulto gli organi bersaglio sono: cute, epitelio della cornea, epiteli di polmoni e trachea e sistema immunitario. Carenza di vitamina A Distinta in: - Primaria: malnutrizione - Secondaria: malassorbimento lipidico, malattie epatiche, alcoolismo Sintomi:

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Depressione del sistema immunitario: aumentata suscettibilità alle infezioni (carenza di acido retinoico, importante anche per il differenziamento delle cellule del sistema immunitario) Disfunzioni oculari:  Precoci (carenza di 11-cis-retinale)  emeralopia (cecità alla luce crepuscolare e infine cecità notturna)  Tardivi (carenza di acido retinoico)  xeroftalmia, secchezza oculare, cheratinizzazione della cornea e cecità Tutti gli epiteli risultano alterati: cheratinizzazione degli epiteli respiratorio ed urogenitale, erosioni dello smalto, sterilità nel maschio per atrofia dell’epitelio germinale Ritardato accrescimento per difettosa sintesi della matrice ossea  Nella carenza alimentare vengono somministrati retinolo o acido retinoico  Nei casi di acne e psoriasi vengono somministrati acido retinoico o i suoi derivati

Eccesso di vitamina A Se assunta in eccesso è tossica.  Dose massima tollerabile è di 3mg/die (adulto) Se eccede la capacità di legame delle sue proteine (CRBP), le cellule rimangono esposte alla vitamina non legata e ciò provoca danno ai tessuti (cervello, fegato, cute). L’effetto tossico è attribuito ad un’azione simil-detergente e ad una disregolazione dei processi di trascrizione. Eccesso di vitamina A è anche teratogeno  va evitato in gravidanza....